清肺湯對急性放射性肺損傷的干預作用觀察

李建平+冠梁+李謙+趙莉康+孫利菊

摘要：目的觀察清肺湯對胸部腫瘤放療所致的放射性肺損傷的干預作用及對TNFα和IL-1表達水平的影響。方法將140例經(jīng)病理確診的需行放療的胸部腫瘤患者隨機分為對照組和治療組。對照組完成常規(guī)放療；治療組于放療同時應用清肺湯內(nèi)服，1劑/d，常規(guī)水煎煮2次服用，直至放療結束。比較2組放射性肺損傷發(fā)生情況，2組均于治療前后評價肺損傷情況并測定血漿TNFα、IL-1水平。 結果2組急性放射性肺炎總發(fā)生率、發(fā)生放射性肺損傷時間、KPS評分，均有顯著性差異（P<0.01），放射治療后2組血漿TNFα、IL-1水平比較有顯著性差異（P<0.01）。結論清肺湯能抑制胸部放射治療后血漿TNFα、IL-1的過度表達有效降低放射性肺損傷的發(fā)生率，值得在胸部腫瘤放射治療中推廣應用。

關鍵詞：放射性肺損傷；胸部腫瘤；清肺湯；TNFα；IL-1

中圖分類號：R256.1文獻標志碼：B文章編號：1007-2349（2017）04-0058-03

胸部常見腫瘤包括肺癌、乳腺癌、食管癌及縱隔腫瘤。放射治療是胸部腫瘤的最主要治療手段之一。據(jù)相關文獻報道，美國大約有70%-90%胸部腫瘤患者會選擇放射治療[1]。然而，肺臟是對放射線最為敏感的組織器官，由此造成的放射性肺損傷（radiation-induced lung injury，RILI）就成了胸部腫瘤放療后的嚴重并發(fā)癥之一。RILI的發(fā)病率為8.25%-37.2%[2]。RILI可導致腫瘤局部控制率降低，放療中斷甚至直接影響患者的生存質量，嚴重者可致相關性死亡[3]。

目前，能有效的治療RILI的措施還很匱乏，西醫(yī)臨床上對RILI的治療僅僅是應用糖皮質激素和抗炎藥對癥處理。中醫(yī)中藥干預治療本病有一定的優(yōu)勢，越來越受到研究者的關注。清肺湯是本院自制方劑，原自《重樓玉鑰》。綜合全方，滋養(yǎng)肺腎，消腫利咽，并有清熱、疏風、解毒功能，有文獻報道相關中藥對肺損傷有修復作用[4-8]，然而，清肺湯對治療RILI的臨床報道較少，本院腫瘤科2013年8月—2015年8月采用清肺湯防治RILI取得一定的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選擇解放軍第60中心醫(yī)院上述時期收治需行胸部放療的患者140例，均經(jīng)病理、臨床癥狀、胸片或CT 等明確診斷，其中小細胞腫瘤6例，鱗癌22例，腺癌32例，乳腺癌42例，食道癌30例，其他腫瘤8例所有受試者均簽署知情同意書。排除標準：KPS評分<60分；心功能分級大于Ⅱ級；超聲提示中等量以上的胸水；肝腎功能明顯異常；全血細胞分析中血紅蛋白<90 g /L，白細胞計數(shù)<3.5×109L-1，血小板計數(shù)<90×109L-1。按患者入院順序隨機分（計算機隨機號法）為2組：治療組70例，男42例，女28例；年齡（60.10±8.40）歲。對照組70例，男41例，女29例；年齡（61.70±9.30）歲。2組性別、年齡、病理分型、臨床分期與KPS評分比較無顯著性差異（P>0.05）。本試驗經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2治療方法2組均采用 6MV-X線照射，予以三維適形放療，脊髓劑量不超過45 gy，5次/周，腫瘤累積劑量60～68 gy。肺的照射體積均滿足V20 20%～26%。治療組于放療同時應用清肺湯1劑/d，常規(guī)水煎煮2次服用，直至放療結束。2組病例對癥治療、支持治療條件相同。方藥組成：養(yǎng)陰清肺湯（生地12 g，麥冬、玄參各9 g，生甘草、薄荷3 g，貝母、丹皮、炒白芍各5 g）加青蒿、梔子、金銀花各15 g組成。

1.3觀察指標

1.3.1放射性肺損傷評價急性RILI根據(jù)RTOG標準分0～5級。0級：無變化；1級：輕微的干咳或用力時呼吸困難；2級：持續(xù)性咳嗽，需要麻醉性鎮(zhèn)咳藥，輕微用力時呼吸困難，X 線片無變化或有輕微棉絮狀或片狀影；3級：嚴重咳嗽；4級：呼吸功能不全，持續(xù)性吸氧或輔助通氣。5 級與進行性纖維化和（或）放射引起的呼吸機能不全有關的死亡。臨床癥狀2級者為觀察指標，從放療第15天開始密切觀察患者的臨床癥狀如咳嗽、活動后胸悶、氣短等。注意感染發(fā)熱情況。觀察2組RILI發(fā)生例數(shù)、發(fā)生時肺所受放射劑量、發(fā)生肺損傷的時間。

1.3.2KPS 評分于放療前，放療2周，放療結束后進行KPS評分。

1.3.3血漿TNFα、IL-1檢測于放療開始前及放療結束時抽取空腹靜脈血3 mL，凝固后立即離心（3000 r/min，共10 min），用于檢測血漿中TNFα、IL-1的水平。采用美國PeproTech公司生產(chǎn)的試劑盒經(jīng) ELISA法進行測定；嚴格按照試劑盒說明書進行測定，定標結果及質量控制均在要求范圍內(nèi)。

1.4統(tǒng)計學處理數(shù)據(jù)采用 SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件處理。均數(shù)間比較用配對t檢驗，組間百分率的比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=20.05。

2結果

2.1治療情況治療組1例因腫瘤多發(fā)轉移終止治療，1例過敏、皮疹退出研究，其余68例完成試驗納入統(tǒng)計，對照組1例隨診期間因咯血死亡，其余69例完成試驗納入統(tǒng)計。2組脫藥率比較無顯著性差異（P>0.05）。

2.2放射性肺損傷評價治療組RILI發(fā)生率低，出現(xiàn)損傷時肺受照放射劑量高，發(fā)生RILI的時間晚，與對照組比較均有顯著性差異（P<0.05）。見表1。

2.3放療前后血漿IL-1、TNFα水平比較放療后對照組血漿IL-1水平明顯升高，與治療組比較有顯著性差異（P<0.05）。見表2～3。

2.4KPS 評分治療組與對照組在放療后KPS評分均有所降低，且與放療前均有統(tǒng)計學差異（P<0.05）。但治療組在放療后的KPS評分明顯優(yōu)于對照組，且有統(tǒng)計學差異（P<0.05）。見表4。

3討論

胸部腫瘤治療中造成RILI的因素較多，主要有兩類，一是放射物理學因素，主要是正常肺組織受照的劑量和體積，除V20、V30、MLD等經(jīng)典的劑量體積直方圖（dose volume histograms，DVH）參數(shù)以外，有研究顯示[9]，肺V5、V10、V13也與RILI發(fā)生相關。本研究的肺照射體積均滿足V20 20%～26%。在正常人體條件下，這一劑量率水平造成RILI的幾率較低。但是腫瘤患者的生理病理結構與成長人體存在明顯差異，因此出現(xiàn)RILI的可能性明顯增高。其次，RILI 還與劑量分割模式、放療技術等因素相關[10]。本研究在實驗設計上盡量控制以上因素，劑量分割上采取常規(guī)分割，通過Unicorn-3DTPS系統(tǒng)將射野V90控制在90%，肺臟V20 控制在26%以下，做到盡可能的統(tǒng)一。二是臨床因素，RILI相關的常見臨床因素包括：年齡、性別、個人史、腫瘤部位、臨床分期、一般狀況、基礎肺功能、是否接受化療等。Claude 等[11]報道老年患者、女性患者、一般狀況差的患者發(fā)生RILI的機率較年輕患者，男性患者，一般狀況好的患者高。Robnea等[12]研究放療前肺功能與RILI發(fā)生相關，若放療前第一秒呼氣量>2L，則放療后發(fā)生RILI的概率明顯降低。Song等[13]還認為腫瘤部位與RILI 發(fā)生相關，肺中下葉腫瘤放療后RILI發(fā)生率較高。對于以上因素我們利用分層分組的方法盡量減少組間差異。

RILI發(fā)生機制尚未完全闡明。RILI發(fā)病機理研究始于上世紀50年代，當時多為病理形態(tài)學觀察，上世紀80年代集中于“關鍵靶細胞”研究。有研究表明，RILI不僅僅是單一靶細胞損傷的結果，而是多種細胞參與、多種細胞因子調(diào)控的復雜過程。傳統(tǒng)觀點認為，放射性肺炎和放射性肺纖維化是同一病理過程的兩個不同階段，兩者可同時發(fā)生[14]。目前，普遍認為，RILI的發(fā)生是一個極其復雜的網(wǎng)狀交織過程，并相互影響、相互調(diào)節(jié)。細胞因子學說較為成熟，其中多種細胞因子共同參與RILI的發(fā)生，其中腫瘤壞死因子-α（TNF-α），白細胞介素（IL-1、IL-2、IL-4、IL-6），血小板源性生長因子（PDGF），堿性成纖維細胞生長因子-2（FGF2），轉化生長因子 β（TGF-β），纖維連接素，巨噬細胞生長因子（MFCF）及基質金屬蛋白酶 MMP-TIMP[15]可能與促纖維化發(fā)生相關。

分子生物學的研究進展進一步闡述了RILI的發(fā)生機制，主要參與RILI的4種靶細胞：肺泡巨噬細胞，成纖維細胞，內(nèi)皮細胞，肺泡Ⅱ型細胞。其經(jīng)過照射后會釋放TNF-α和IL-1等促炎性細胞因子，從而引起RILI反應。

中醫(yī)學認為放射線為火熱邪毒，灼傷肺陰，表現(xiàn)出發(fā)熱、胸痛、咳嗽、憋喘等癥狀。治療以養(yǎng)陰清肺、清熱解毒、活血化瘀為主。清肺湯是由養(yǎng)陰清肺湯加青蒿、金銀花、梔子等中草藥而成，養(yǎng)陰清肺湯是治療陰虛白喉的常用方，具有養(yǎng)肺腎之陰，更加青蒿、金銀花、梔子具有涼血解毒的功效。近期的研究發(fā)現(xiàn)，青蒿含半萜內(nèi)酯、黃酮類、青蒿酮，具有抗菌、抗病毒、解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛作用，青蒿還具有免疫抑制和細胞免疫促進作用[16]；金銀花內(nèi)含綠原酸、環(huán)烯醚萜等，具有抗病原微生物作用，對金黃色葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌、大腸埃希菌、志賀菌屬等多種致病菌有一定的抑制作用，對肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌亦有效[17]；梔子含有熊果酸、梔子苷、去羥梔子苷等，具有鎮(zhèn)靜、降溫作用；同時梔子還具有抗感染、抗微生物作用，對金黃色葡萄球菌、腦膜炎奈瑟菌等具有抑制作用[18]。上述諸藥具有解熱、抗病毒、抗細菌、增加免疫等藥理作用。劉紅菊等[8]發(fā)現(xiàn)青蒿、金銀花、梔子中藥成分對家兔肺損傷有一定的治療作用，作用機制不僅與抑制致炎因子的活性有關，還可能與增加肺損傷家兔肺表面活性物質PC的含量有關。隋曉梅等[19]發(fā)現(xiàn)青蒿、金銀花、梔子可通過抑制致炎細胞因子TNFα和IL-1的表達，起到治療放射性肺炎的作用。根據(jù)以上研究，筆者設計這一臨床研究，進一步證實清肺湯在治療RILI可行性。

本研究初步顯示在一定范圍內(nèi)（V20在20%～26%）清肺湯能有效降低放射性肺炎的發(fā)生率并延遲發(fā)生放射性肺炎的發(fā)生時間；放射治療后兩組血漿TNFα、IL-1含量比較均有顯著性差異，表明清肺湯干預腫瘤病理過程中可以顯著降低炎性因子TNFα和 IL-1表達，對RILI進展的不同環(huán)節(jié)有干預阻抑或減輕作用。清肺湯能夠通過抑制RILI過程中的多種因子達到抗炎和抗纖維化作用從而最終抑制其發(fā)生和發(fā)展。其可以保護胸部放療患者的正常組織，提高胸部放射劑量，從而可能提高了腫瘤的局部控制率，有益于患者放療后肺功能的保護及損傷后的恢復，進而為延長了患者的生存期，改善了其生活質量提供基礎。

綜上所述，使用清肺湯可保護胸部放療患者的正常組織，有可能對提高胸部放射劑量及腫瘤的局部控制率，延長了患者的生存期，改善了患者的生活質量，提供良好的應用前景。

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