運(yùn)動誘導(dǎo)骨骼肌PGC-1α亞型的表達(dá)及其生物學(xué)功能差異研究進(jìn)展

陳俊飛嚴(yán)翊林家仕許杰孫景權(quán)謝敏豪

1北京體育大學(xué)運(yùn)動人體科學(xué)學(xué)院（北京 100084）

2江蘇省體育科學(xué)研究所（南京 210033）3集美大學(xué)體育學(xué)院（廈門 361021）

4成都大學(xué)體育學(xué)院（成都 610106）5國家體育總局運(yùn)動醫(yī)學(xué)研究所（北京 100061）

運(yùn)動誘導(dǎo)骨骼肌PGC-1α亞型的表達(dá)及其生物學(xué)功能差異研究進(jìn)展

陳俊飛1，2嚴(yán)翊1林家仕3許杰4孫景權(quán)1謝敏豪5

1北京體育大學(xué)運(yùn)動人體科學(xué)學(xué)院（北京 100084）

2江蘇省體育科學(xué)研究所（南京 210033）3集美大學(xué)體育學(xué)院（廈門 361021）

4成都大學(xué)體育學(xué)院（成都 610106）5國家體育總局運(yùn)動醫(yī)學(xué)研究所（北京 100061）

過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α（PGC-1α）具有多種生物學(xué)功能，它是當(dāng)前研究運(yùn)動促進(jìn)健康機(jī)制的熱點(diǎn)之一。近年來發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動可以誘導(dǎo)骨骼肌表達(dá)不同PGC-1α亞型（包括：FLPGC-1α-a、FL-PGC-1α-b、FL-PGC-1α-c、NT-PGC-1α-a、NT-PGC-1α-b、NT-PGC-1α-c、PGC-1α2和PGC-1α3），并且不同PGC-1α亞型的生物學(xué)功能存在一定的差異。探討不同PGC-1α亞型的生物學(xué)功能差異及不同強(qiáng)度、不同方式運(yùn)動誘導(dǎo)骨骼肌PGC-1α亞型的表達(dá)，將有利于明確不同運(yùn)動產(chǎn)生的不同健康效益的生物學(xué)機(jī)制，對于個性化運(yùn)動處方的制定，“運(yùn)動藥丸”治療靶點(diǎn)的選擇具有重要的指導(dǎo)意義。本文綜述了PGC-1α亞型的類型、生物學(xué)功能，以及不同強(qiáng)度、不同方式運(yùn)動對骨骼肌PGC-1α亞型表達(dá)影響的研究現(xiàn)狀。

PGC-1α；FL-PGC-1α；NT-PGC-1α；生物學(xué)功能；差異；運(yùn)動；骨骼肌

過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α（peroxisome proliferators-activated receptor γ coactiva?tor-1α，PGC-1α）最初是在棕色脂肪組織中被發(fā)現(xiàn)[1]，隨后發(fā)現(xiàn)在骨骼肌、心肌、肝臟、神經(jīng)、腎臟等代謝旺盛的組織中均能表達(dá)PGC-1α。運(yùn)動誘導(dǎo)骨骼肌產(chǎn)生的PGC-1α是當(dāng)前研究運(yùn)動促進(jìn)健康機(jī)制的熱點(diǎn)之一[2-4]。

PGC-1α可與多種核受體結(jié)合，共同激活下游基因轉(zhuǎn)錄[5]，促進(jìn)線粒體生物合成[6，7]，脂肪酸氧化[8，9]、氧化磷酸化（OXPHOS）、血管生成[10]，肌纖維類型轉(zhuǎn)換[11]，肝臟的糖異生[12]等。最新的研究顯示，運(yùn)動可以誘導(dǎo)骨骼肌表達(dá)不同的PGC-1α亞型。不同PGC-1α亞型的生物學(xué)功能又有哪些差異？不同強(qiáng)度、不同方式運(yùn)動究竟對骨骼肌PGC-1α亞型表達(dá)有何影響？又如何進(jìn)一步影響骨骼肌的生物學(xué)適應(yīng)？本文將重點(diǎn)對這些問題進(jìn)行論述。

1 PGC-1α基因、蛋白的亞型和結(jié)構(gòu)

1.1 PGC- 1 α基因和蛋白亞型

PGC-1α屬于PGC-1家族，這個家族成員還包括PGC-1β、PRC（PGC-1-related coactivator）。人的PGC-1α基因位于4p15.1，其DNA全長約67 kb，包括12個內(nèi)含子和13個外顯子[13]。小鼠的PGC-1α基因位于5號染色體，蛋白質(zhì)序列與人類的同源程度為94.7%[14]。

骨骼肌中PGC-1α基因存在兩個啟動子：PP（proxi?mal promoter/canonical promoter）和AP（alternative pro?moter）。PP位于起始密碼子（ATG）上游約90～119 bp，其上有肌增強(qiáng)因子2（myocyte enhancer factor 2，MEF2）和cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response el?ement binding protein，CREB）的結(jié)合位點(diǎn)。安靜狀態(tài)下，基因轉(zhuǎn)錄從PP啟動。AP位于PP上游13.7 kb。和人類大部分的多外顯子基因一樣[15]，由于啟動子的差異和轉(zhuǎn)錄后mRNA的選擇性剪切，組織中會表達(dá)多種PGC-1α亞型[16]。PGC-1α基因和不同蛋白亞型結(jié)構(gòu)如圖1所示。

1.1.1 全長PGC-1α（FL-PGC- 1α）

全長PGC-1α（Full length PGC-1α，F(xiàn)L-PGC-1α），包括FL-PGC-1α-a、FL-PGC-1α-b、FL-PGC-1α-c（或PGC-1α1[9]、PGC-1α2[17]、PGC-1α3[17]）3種亞型。各亞型間的不同取決于第一外顯子，基因轉(zhuǎn)錄從PP啟動，表達(dá)FL-PGC-1α-a，其蛋白由797AA構(gòu)成，預(yù)測分子量是91 kDa，實(shí)際大約是115 kDa[9]?；蜣D(zhuǎn)錄從AP啟動，表達(dá)FL-PGC-1α-b或FL-PGC-1α-c，其蛋白分別由793AA、785AA構(gòu)成。

圖1 PGC-1α基因和各亞型蛋白模式圖[14]

1.1.2 N端縮短PGC-1α（NT-PGC-1α）

2009年，Zhang等[18]發(fā)現(xiàn)PGC-1α基因的第6和第7外顯子間存在終止密碼子（TAA），最終可以表達(dá)一種約270個氨基酸的PGC-1α亞型，分子量預(yù)測是30 kDa，實(shí)際大約是37 kDa[9，18]。該亞型缺失268-797AA，并將其命名為NT-PGC-1α（N-truncated PGC-1α）。同樣，由于第一外顯子的不同，共有NT-PGC-1α-a、NT-PGC-1α-b[19，20]（PGC-1α4[9]）、NT-PGC-1α-c 3種亞型。

除了大鼠由于基因缺失1c（或1b’）段的序列，不表達(dá)FL-PGC-1α-c[21]和NT-PGC-1α-c，上述各PGC-1α亞型在小鼠[18，19]、大鼠[21]、人[6，22-24]骨骼肌中均可表達(dá)。

1.1.3 a、b、c亞型PGC-1α

由于PGC-1α亞型生物學(xué)功能存在差異，本文對a、b、c亞型PGC-1α進(jìn)行討論。其中a亞型PGC-1α包括FL-PGC-1α-a和NT-PGC-1α-a，b亞型PGC-1α包括FL-PGC-1α-b和NT-PGC-1α-b，c亞型PGC-1α包括FL-PGC-1α-c和NT-PGC-1α-c。

1.1.4 PGC-1α2和PGC-1α3

另外，Ruas等[9]還從小鼠骨骼肌中克隆出PGC-1α2和PGC-1α3，其蛋白含第1b/1c、2、3、7、8外顯子，長度分別為379AA和370AA，預(yù)測分子量分別為41.9 kDa和40 kDa。此外，在肝細(xì)胞中，還可以表達(dá)L-PGC-1α[12]；在神經(jīng)組織中，可以表達(dá)B4、B5、B4-8a、B5-NT-7a、B4-3ext、Ex1-8a等PGC-1α亞型[25]。

1.2 PGC-1α亞型蛋白結(jié)構(gòu)

FL-PGC-1α的N端含有轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域具有保守性氨基酸序列，即LXXLL或者LLXXL基序（L為亮氨酸，X為其他氨基酸），可與核受體結(jié)合。中間為轉(zhuǎn)錄抑制結(jié)構(gòu)域，通過對該區(qū)域的共價修飾對PGC-1α的活性發(fā)揮調(diào)控作用。PGC-1α的C端有一個富含精氨酸/絲氨酸區(qū)域（arginine-serine-rich domain，RS）和 RNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RNA recognition motif，RRM）。C端主要參與轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)和修飾（其上含GSK3β、AMPK、Akt、p38MAPK、PKA的磷酸化位點(diǎn)，以及精氨酸甲基化和賴氨酸乙?；稽c(diǎn)）[18，26，27]。NTPGC-1α C端缺失PPARγ、SR、RRM、FOXO1、MEF2C、TRAP220結(jié)構(gòu)域，對其功能和穩(wěn)定性產(chǎn)生一定的影響。鼠FL-PGC-1α蛋白的基本結(jié)構(gòu)如圖2所示：

圖2 小鼠FL-PGC-1α蛋白結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)域示意圖[18]

2 PGC-1α各亞型的生物學(xué)功能差異

不同PGC-1α亞型的生物學(xué)功能有所差異。Ruas等[9]利用基因芯片技術(shù)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)FL-PGC-1α-a（PGC-1α1）可以活化2002個基因，而NT-PGC-1α-b（PGC-1α4）只活化519個基因，且交叉的基因僅有98個。此外，PGC-1α亞型的磷酸化、甲基化、乙酰化、小泛素樣修飾等[13]，及其在細(xì)胞中的位置和穩(wěn)定性均可能對骨骼肌的生物適應(yīng)進(jìn)一步產(chǎn)生影響。不同PGC-1α亞型轉(zhuǎn)基因鼠在跑步時間和距離上也存在差異[8，9]。通過不同水平、不同層次的研究進(jìn)一步明確了各亞型間生物學(xué)功能的差異。

2.1 FL和NT-PGC-1α的生物學(xué)功能差異

2.1.1 FL和NT-PGC-1α在促進(jìn)線粒體生物合成上的差異

FL-PGC-1α在促進(jìn)線粒體生物合成、脂肪酸氧化、碳水化合物氧化、血管生成等方面具有重要作用。FLPGC-1α被上游蛋白修飾后，可與核受體結(jié)合，調(diào)控下游基因轉(zhuǎn)錄。它與NRF1、NRF2共同作用，可以誘導(dǎo)線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM），B1（TFB1M），B2（TFB2M）基因轉(zhuǎn)錄。TFAM和TFB2M進(jìn)入到線粒體后，促進(jìn)線粒體DNA的復(fù)制。另外，NRF1、NRF2可以調(diào)控編碼線粒體蛋白的核基因（nuclear genes encoding mitochondri?al proteins，NUGEMP）和線粒體DNA基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)線粒體的生物合成[6]。

PGC-1α可與PPARα和PPARγ共同作用，調(diào)控脂肪酸有氧氧化相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。Ruas等[9]用腺病毒將FL-PGC-1α-a基因轉(zhuǎn)染到肌管中，發(fā)現(xiàn)肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（CPT1）、中鏈?；o酶A脫氫酶（MACD）基因轉(zhuǎn)錄水平升高。Tadaishi等[8]通過轉(zhuǎn)FL-PGC-1α-b基因鼠研究發(fā)現(xiàn)，脂肪酸代謝相關(guān)蛋白基因上調(diào)，包括：脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase，LPL）、脂肪酸受體（CD36）、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（fatty acid transport pro?tein-1，F(xiàn)ATP1）、脂肪酸結(jié)合蛋白（fatty acid binding protein，F(xiàn)ABP）、脂肪酸結(jié)合蛋白3（fatty acid binding protein-3，F(xiàn)ABP3）、CPT1和MCAD。另外，PGC-1α與雌激素相關(guān)受體α（ERRα）結(jié)合可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子B（vascular endothelial growth factor B，VEGF-B）的合成，VEGF-B可促進(jìn)脂肪酸的攝取和利用[28，29]。

PGC-1α與ERRα結(jié)合啟動糖代謝相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，Ruas等[9]用腺病毒轉(zhuǎn)染FL-PGC-1α-a基因到肌管中，發(fā)現(xiàn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體4（GLUT-4）基因轉(zhuǎn)錄上調(diào)。而Miura等[30]在轉(zhuǎn)FL-PGC-1α-a基因鼠上發(fā)現(xiàn)骨骼肌GLUT-4表達(dá)下調(diào)。上述研究結(jié)果提示a亞型PGC-1α與b、c亞型在糖代謝方面可能存在差異，詳見4.2.1。

PGC-1α可以促進(jìn)呼吸鏈相關(guān)蛋白基因轉(zhuǎn)錄。Ruas等[9]用腺病毒轉(zhuǎn)染FL-PGC-1α-a基因到肌管中，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞色素C（CytC）、細(xì)胞色素氧化酶Vb（CoxVb）基因上調(diào)。Tadaishi等[8]通過對轉(zhuǎn)FL-PGC-1α-b基因鼠研究，發(fā)現(xiàn)COX2、COX4基因轉(zhuǎn)錄增加。呼吸鏈蛋白的表達(dá)增加有助于提高氧化磷酸化水平。

NT-PGC-1α由于缺失了NRF1、NRF2的結(jié)合域，因而其促進(jìn)線粒體生物合成的功能弱[10]。Wen等[19]的研究中，采用pcDNA3.1為載體，將C2C12細(xì)胞轉(zhuǎn)染NT-PGC-1α-a基因，發(fā)現(xiàn)NT-PGC-1α-a可以上調(diào)ATP合成酶5B（ATP synthase subunit beta，ATP5B）、細(xì)胞色素C氧化酶亞基5B（cytochrome c oxidase sub?unit 5B，COX5B）、細(xì)胞色素C1（cytochrome C iso?form 1，Cyc1），并且檸檬酸合成酶（citrate synthase，CS）活性提高，表明其具有促進(jìn)線粒體生物合成的作用。而Thom等[10]從基因敲除鼠原代培養(yǎng)肌管細(xì)胞，并轉(zhuǎn)染NT-PGC-1α-a基因，發(fā)現(xiàn)編碼線粒體蛋白基因（cycs，cox5b，ATP5a，CS）、線粒體基因（TFAM）轉(zhuǎn)錄和復(fù)制僅有升高的趨勢，但沒有顯著差異；且ATP合成酶5a（ATP synthase subunit alpha，ATP5a）和細(xì)胞色素C氧化酶亞基III（cytochrome c oxidase subunit III，COXIII）蛋白表達(dá)情況與mRNA相似。另外，Ruas等[9]在肌管細(xì)胞中轉(zhuǎn)染NT-PGC-1α-b（或PGC-1α4），發(fā)現(xiàn)CytC、Cox5b、GLUT-4、CPT1b、MACD等基因的表達(dá)沒有顯著性變化，僅PDK4有所升高。因而，NT-PGC-1α在促進(jìn)線粒體生物合成上的功能較弱。

綜上所述，運(yùn)動促進(jìn)骨骼肌線粒體生物合成主要依賴FL-PGC-1α發(fā)揮作用。小強(qiáng)度運(yùn)動即可促進(jìn)骨骼肌線粒體生物合成增加。不同強(qiáng)度運(yùn)動促進(jìn)骨骼肌線粒體生物合成時效不同，小強(qiáng)度需要更長的運(yùn)動時間，大強(qiáng)度運(yùn)動需要的時間短一些。這些對于指導(dǎo)運(yùn)動訓(xùn)練和健身鍛煉負(fù)荷量的推薦具有重要的指導(dǎo)意義。

2.1.2 FL和NT-PGC-1α在促血管生成上的差異

PGC-1α具有促血管生成的作用[17]。它可以直接促進(jìn)ERRα基因轉(zhuǎn)錄，也可與ERRα結(jié)合，促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）基因轉(zhuǎn)錄，VEGFA與血管生成密切相關(guān)[8，9，31]。Ruas等[9]用腺病毒將FL-PGC-1α-a基因轉(zhuǎn)染到肌管中，發(fā)現(xiàn)VEGF、血小板衍生生長因子B亞基（PDGFB）基因轉(zhuǎn)錄水平升高。Thom等[10]從基因敲除鼠原代培養(yǎng)肌管細(xì)胞，分別轉(zhuǎn)染FL-PGC-1α-a和NT-PGC-1α-a基因，發(fā)現(xiàn)均可以使VEGF-A轉(zhuǎn)錄增加。另外，該研究中還發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)NT-PGC-1α-b基因小鼠VEGF-A、血管生成素（Angpt2）、血小板-內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子（Platelet endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1/CD31）基因轉(zhuǎn)錄也上調(diào)，且毛細(xì)血管密度是野生鼠的2倍[10]。Tadaishi等[8]的研究同樣觀察到轉(zhuǎn)FL-PGC-1α-b基因小鼠毛細(xì)血管密度增加。

NT-PGC-1α N端的ERRα結(jié)合域仍存在，因此也具有促進(jìn)血管生成的作用，并且有研究證實(shí)，NT-PGC-1α比FL-PGC-1α具有更強(qiáng)的促血管生成作用[10]。Thom等[10]從基因敲除鼠原代培養(yǎng)肌管細(xì)胞，分別轉(zhuǎn)染FL-PGC-1α-a和NT-PGC-1α-a基因，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染FLPGC-1α-a基因的肌管細(xì)胞VEGF-A轉(zhuǎn)錄增加3～4倍，而轉(zhuǎn)染NT-PGC-1α-a組約是前者的2倍。另外，該研究中還對內(nèi)皮遷移情況進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染FLPGC-1α-a基因的肌管細(xì)胞，內(nèi)皮遷移約增加3倍，而轉(zhuǎn)染NT-PGC-1α-a組內(nèi)皮遷移約增加了15倍。

由上述可知，F(xiàn)L和NT-PGC-1α均具有促進(jìn)血管生成的生物學(xué)作用，其中，NT-PGC-1α具有更強(qiáng)的促血管生成作用，這可能是大強(qiáng)度運(yùn)動骨骼肌血管適應(yīng)的重要機(jī)制。這些解釋了運(yùn)動強(qiáng)度在運(yùn)動訓(xùn)練、特定人群（如高血壓患者）運(yùn)動鍛煉中的重要作用。

2.1.3 FL和NT-PGC-1α在促肌肉肥大上的差異

FL-PGC-1α通過抑制叉頭框蛋白O3（forkhead box O3，F(xiàn)oxO3），減少肌肉分解[32]，發(fā)揮抗肌肉萎縮的功能。而NT-PGC-1α-b具有肌肉肥大的效應(yīng)。研究表明其作用機(jī)制與誘導(dǎo)胰島素樣生長因子1（insulinlikegrowthfactor1，IGF-1）及其受體（IGFBP2、IBFBP3）基因轉(zhuǎn)錄上升，肌肉抑制素（Myostatin，MSTN）及其相關(guān)受體（ACVR2A、ACVR2B）基因轉(zhuǎn)錄下降，以及卵泡抑素（Follistatin，F(xiàn)STN）基因轉(zhuǎn)錄下調(diào)有關(guān)[9]。也有研究發(fā)現(xiàn)，肌肉肥大主要是通過NT-PGC-1α-b上調(diào)GPR56受體（G protein-coupled receptor 56）發(fā)揮作用的[33]。當(dāng)然，也有個別研究對NT-PGC-1α-b的肌肉肥大作用提出了質(zhì)疑[34]。

此外，Wen等[19]在C2C12細(xì)胞上轉(zhuǎn)染了NT-PGC-1α-a基因，同樣觀察到IGF-1的mRNA表達(dá)升高1.5倍，而Myostatin的mRNA表達(dá)下降，約為對照組的70%。但NT-PGC-1α-a是否具有肌肉肥大的效應(yīng)，尚未見研究報道。

綜上，F(xiàn)L-PGC-1α具有抵抗肌肉萎縮的功能，而NT-PGC-1α-b具有肌肉肥大的作用，NT-PGC-1α-a是否具有尚不明確。鑒于NT-PGC-1α-b的骨骼肌肥大作用，其對于抗肌萎縮藥物開發(fā)具有重要的參考意義。

2.1.4 FL和NT--PGC-1α在細(xì)胞中位置和穩(wěn)定性的差異

研究人員對FL和NT-PGC-1α在細(xì)胞中位置和蛋白穩(wěn)定性進(jìn)行了分析，Shen等[27]采用熒光標(biāo)記法發(fā)現(xiàn)，C2C12肌管中90%的NT-PGC-1α位于肌漿，而FLPGC-1α主要在細(xì)胞核中。NT-PGC-1α的分布受PKA調(diào)控，激活PKA可以使NT-PGC-1α入核。由于NTPGC-1α的分子量小，它可以直接通過核膜，少部分需要經(jīng)過核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白CRM1進(jìn)入細(xì)胞核。而FL-PGC-1α則必須通過CRM1進(jìn)出核膜。另外，Chang等[26]對PGC-1α不同亞型的穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)NT-PGC-1α具有更長的半衰期，其中FL-PGC-1α降解半衰期時間為0.5小時，而NT-PGC-1α半衰期為7小時。其原因是NT-PGC-1α只有前半段的保守序列，缺失C端泛素連接酶結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，不易被降解[35，36]。

由上述可知，F(xiàn)L-PGC-1α與NT-PGC-1α在細(xì)胞中的位置和蛋白穩(wěn)定性有所不同，因而可能進(jìn)一步影響其生物學(xué)作用。其中，NT-PGC-1α在急性運(yùn)動時，通過短時快速募集NT-PGC-1α入核，發(fā)揮生物學(xué)功能，并且通過更長的作用時間，發(fā)揮更為持久的生物學(xué)功能。FL-PGC-1α發(fā)揮生物學(xué)作用的時間較短。

2.2 a和b亞型PGC-1α的生物學(xué)功能差異

2.2.1 a和b亞型PGC-1α在糖代謝上的差異

a和b亞型PGC-1α的生物學(xué)功能較為一致，但它們在糖代謝上可能存在差異。肌管中轉(zhuǎn)染FL-PGC-1α-a[9]或NT-PGC-1α-a[19]基因均可使GLUT-4 mRNA表達(dá)上調(diào)。GLUT-4的增加，有助于葡萄糖從胞外轉(zhuǎn)運(yùn)至胞內(nèi)。在轉(zhuǎn)FL-PGC-1α-a基因鼠上，也發(fā)現(xiàn)糖代謝相關(guān)酶的表達(dá)上調(diào)，如磷酸甘油酸變位酶（PGAM1）[32]。

而在轉(zhuǎn)染NT-PGC-1α-b的肌管細(xì)胞中未見GLUT-4表達(dá)上調(diào)[9]。另外，轉(zhuǎn)FL-PGC-1α-b基因鼠GLUT-4 mRNA表達(dá)下調(diào)，并且糖原至丙酮酸代謝的相關(guān)酶，特別是關(guān)鍵調(diào)節(jié)酶基因轉(zhuǎn)錄均下調(diào)，包括糖原分解的糖原磷酸化酶（PYGM）和糖酵解的磷酸果糖激酶（PFKM）、丙酮酸激酶（PKM），且轉(zhuǎn)基因鼠出現(xiàn)在運(yùn)動中糖原節(jié)省，運(yùn)動后乳酸值低的現(xiàn)象[8]。

丙酮酸脫氫酶激酶4（pyruvate dehydrogenase ki?nase isozyme 4，PDK4）是調(diào)控糖和脂肪酸代謝的關(guān)鍵酶。當(dāng)PDK4上升時，可以抑制丙酮酸脫羧酶（pyru?vate decarboxylase，PDC）的活性，從而抑制丙酮酸轉(zhuǎn)化成乙酰輔酶A。Attia等[37]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)L-PGC-1α-a會上調(diào)PDK4。而在轉(zhuǎn)FL-PGC-1α-b基因小鼠上，PDK4表達(dá)基本不增加[6]。Ruas等[9]的研究中，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染FLPGC-1α-a和NT-PGC-1α-b的肌管細(xì)胞均可以使PDK4基因轉(zhuǎn)錄上調(diào)，但幅度有差異。

此外，ERRα是調(diào)節(jié)糖代謝基因轉(zhuǎn)錄的核受體，PGC-1α亞型可能通過ERRα的基因轉(zhuǎn)錄影響糖代謝酶的表達(dá)。因而，a和b亞型PGC-1α在糖代謝方面可能存在差異，a亞型PGC-1α是否參與大強(qiáng)度運(yùn)動時糖代謝供能調(diào)節(jié)？當(dāng)前的研究均未明確。

2.2.2 a和b亞型PGC-1α在肌纖維類型轉(zhuǎn)換上的差異

a和b亞型PGC-1α在肌纖維類型的轉(zhuǎn)換上存在差異。在轉(zhuǎn)FL-PGC-1α-a基因鼠中，發(fā)現(xiàn)肌纖維類型向I型轉(zhuǎn)換[11]，其轉(zhuǎn)換的機(jī)制與鈣調(diào)磷酸酶（calcineurin，CaN）去磷酸化活化T細(xì)胞核因子（nuclear factor of ac?tivated T cells，NFAT）有關(guān)，NFAT可促進(jìn)肌纖維向氧化型轉(zhuǎn)換。轉(zhuǎn)染NT-PGC-1α-a的肌管中，肌球蛋白重鏈（myosin heavy chain，MHC）I、MHC IIa基因轉(zhuǎn)錄增加[19]。而在轉(zhuǎn)FL-PGC-1α-b[8]和NT-PGC-1α-b[9]鼠上，MHC IIa、MHC IIx增加，MHC IIb減少。因而，在探討PGC-1α對肌纖維類型轉(zhuǎn)換的影響時，需從亞型的角度進(jìn)行考慮。a亞型PGC-1α是否參與大強(qiáng)度運(yùn)動時肌纖維類型的轉(zhuǎn)換？以及其它PGC-1α亞型與肌纖維類型轉(zhuǎn)換的機(jī)制都有待于后續(xù)的研究。

2.3 其它生物學(xué)功能差異

另外，Agudelo等[38]發(fā)現(xiàn)FL-PGC-1α-a在抗抑郁方面具有一定的作用。其機(jī)制是FL-PGC-1α-a使骨骼肌中犬尿氨酸轉(zhuǎn)氨酶（kynurenine aminotransferase，KAT）表達(dá)增加，KATs將壓力過程中形成的犬尿氨酸（kynurenine）轉(zhuǎn)化為一種無法從血液運(yùn)輸至大腦的犬尿酸（kynurenic acid）。其它亞型是否具有相似的生物學(xué)功能，仍有待于研究。

此外，Ruas等[9]發(fā)現(xiàn)的PGC-1α2和PGC-1α3，分別可以激活110和69個基因。但未見相關(guān)生物學(xué)功能研究報道，目前對它們的生物學(xué)功能尚不清楚。c亞型PGC-1α從AP啟動轉(zhuǎn)錄，但其表達(dá)量較少，相關(guān)的研究罕見，故其生物學(xué)功能是否存在差異尚不明確。

3 運(yùn)動誘導(dǎo)骨骼肌PGC-1α亞型mRNA和蛋白表達(dá)

不同強(qiáng)度、不同形式運(yùn)動均可以誘導(dǎo)骨骼肌表達(dá)各種PGC-1α亞型的mRNA和蛋白，且mRNA在運(yùn)動后最初兩小時最明顯[21]。

3.1 不同運(yùn)動強(qiáng)度誘導(dǎo)骨骼肌PGC-1α亞型mRNA和蛋白的表達(dá)

運(yùn)動可以誘導(dǎo)骨骼肌表達(dá)PGC-1α，其基因轉(zhuǎn)錄主要從AP啟動[16]。大強(qiáng)度運(yùn)動時，也可誘導(dǎo)基因從PP開始轉(zhuǎn)錄。Tadaishi等[21]采用6周齡C57BL/6J小鼠進(jìn)行30分鐘不同跑速的跑臺運(yùn)動（10 m/min、20 m/min、30 m/min），發(fā)現(xiàn)中小強(qiáng)度運(yùn)動即可誘導(dǎo)骨骼肌PGC-1α的mRNA表達(dá)，且增加的主要是FL-PGC-1α-b，增加的幅度隨運(yùn)動強(qiáng)度增加而增大。高強(qiáng)度運(yùn)動時，F(xiàn)L-PGC-1α-a的mRNA表達(dá)才顯著增加。Wen等[19]的研究中，同樣觀察到上述現(xiàn)象。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)運(yùn)動后2小時，NT-PGC-1α各亞型的轉(zhuǎn)錄趨勢與FL-PGC-1α各亞型較為一致，并且FL-PGC-1α-a和NT-PGC-1αa mRNA也只在大強(qiáng)度運(yùn)動（30 m/min）后才顯著升高（圖3）。

圖3 不同強(qiáng)度誘導(dǎo)骨骼肌PGC-1α亞型mRNA表達(dá)[19]

運(yùn)動誘導(dǎo)骨骼肌FL-PGC-1α和NT-PGC-1α mRNA的表達(dá)變化較為一致，主要誘導(dǎo)骨骼肌b亞型PGC-1α mRNA的表達(dá)。有研究發(fā)現(xiàn)，這與運(yùn)動誘導(dǎo)AP啟動子區(qū)組蛋白3第4位賴氨酸的三甲基化（tri?methylation of histone H3 at lysine 4，H3K4me3）升高有關(guān)[16]。蛋白表達(dá)情況與mRNA較為一致，耐力運(yùn)動后FL-PGC-1α-b蛋白表達(dá)量最高[39]。此外，a亞型PGC-1α的表達(dá)與運(yùn)動強(qiáng)度密切相關(guān)。

3.2 不同運(yùn)動方式誘導(dǎo)骨骼肌PGC-1α亞型mRNA和蛋白表達(dá)的影響

不同運(yùn)動方式均可誘導(dǎo)骨骼肌PGC-1α基因轉(zhuǎn)錄。Popov等[24]采用90 min 62%VO2max功率自行車運(yùn)動，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動可以誘導(dǎo)FL-PGC-1α-b、FL-PGC-1α-c、NT-PGC-1α mRNA表達(dá)顯著升高。Norrbom等[22]采用45分鐘的伸膝練習(xí)，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動后2小時限制血流腿FLPGC-1α-a和FL-PGC-1α-b mRNA表達(dá)均升高，未限制血液腿僅FL-PGC-1α-b mRNA表達(dá)升高。Ruas等[9]、Ydfors等[23]和Silvennoinen等[40]就耐力運(yùn)動和抗阻運(yùn)動對PGC-1α亞型表達(dá)的影響進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)耐力運(yùn)動和抗阻運(yùn)動均可使FL-PGC-1α（包括FL-PGC-1α-a和FL-PGC-1α-b）和NT-PGC-1α mRNA的表達(dá)升高。其中，Silvennoinen等[40]的研究還發(fā)現(xiàn)FL-PGC-1α-a mRNA的表達(dá)與耐力運(yùn)動組相關(guān)。Ruas等[9]的研究還發(fā)現(xiàn)采用耐力+抗阻運(yùn)動可使總PGC-1α和NTPGC-1b mRNA表達(dá)最高。Pugh等[41]采用抗阻+高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動前后FL-PGC-1α-a、FL-PGC-1αb mRNA變化量均高于單純抗阻運(yùn)動組。

綜上，不同強(qiáng)度、不同方式運(yùn)動均可誘導(dǎo)骨骼肌PGC-1α亞型表達(dá)，基因轉(zhuǎn)錄主要從AP啟動，且b、c亞型PGC-1α的表達(dá)與運(yùn)動強(qiáng)度呈劑量關(guān)系。其中，a亞型PGC-1α的表達(dá)在特定強(qiáng)度運(yùn)動時才顯著升高。但究竟多大的運(yùn)動強(qiáng)度可以誘導(dǎo)骨骼肌a亞型PGC-1α的表達(dá)，尚沒有明確的結(jié)論。不同強(qiáng)度運(yùn)動使骨骼肌產(chǎn)生的適應(yīng)很可能與不同PGC-1α亞型的性質(zhì)和生物學(xué)功能等差異有關(guān)。

3.3 運(yùn)動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與PGC-1αmRNA亞型表達(dá)

運(yùn)動可以通過多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)骨骼肌PGC-1α基因轉(zhuǎn)錄。目前，研究較為明確的有Ca2+/CaM?KII-PGC-1α[13，39，42，43]、AMPK-PGC-1α[44]、腎上腺素能受體-PKA-PGC-1α、p38MAPK-PGC-1α等。此外，運(yùn)動中產(chǎn)生的自由基[45]，包括一氧化氮（NO）、活性氧（ROS）、低氧誘導(dǎo)因子1（HIF1）等也可調(diào)控PGC-1α基因轉(zhuǎn)錄。運(yùn)動誘導(dǎo)骨骼肌PGC-1α基因轉(zhuǎn)錄的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路如圖4所示。

運(yùn)動中分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與PGC-1α亞型表達(dá)密切相關(guān)。采用激動劑或抑制劑對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上游的蛋白進(jìn)行研究，明確了PGC-1α亞型蛋白表達(dá)與信號通路間的關(guān)系。

3.3.1 腎上腺素能受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與 b、c亞型PGC-1α mRNA的表達(dá)

運(yùn)動會使循環(huán)中兒茶酚胺水平（包括腎上腺素和去甲腎上腺素）升高。采用腎上腺素能受體（β2AR）的特異性激動劑克倫特羅，可以誘導(dǎo)小鼠骨骼肌中FLPGC-1α-b、FL-PGC-1α-c mRNA的表達(dá)升高350倍，但不能誘導(dǎo)FL-PGC-1α-a的表達(dá)[6]。同樣，NT-PGC-1α-b、NT-PGC-1α-c mRNA的表達(dá)也升高[19]，而NTPGC-1α-a mRNA表達(dá)不升高。在大鼠和細(xì)胞水平的研究中[19，21]，同樣證實(shí)了上述觀點(diǎn)。因此，運(yùn)動可以通過腎上腺素能受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)骨骼肌b、c亞型PGC-1α mRNA表達(dá)。

圖4 運(yùn)動誘導(dǎo)骨骼肌PGC-1α基因轉(zhuǎn)錄的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路圖[46]

3.3.2 AMPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與a亞型PGC-1αmRNA的表達(dá)

大強(qiáng)度運(yùn)動時，a亞型PGC-1α的表達(dá)與AMPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路密切相關(guān)[19，21]。Wen等[19]對C57BL/6J小鼠注射AMPK的激動劑5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR，250 mg/kg BW），發(fā)現(xiàn)AICAR可以誘導(dǎo)各亞型PGC-1α的表達(dá)。由于AICAR也可使循環(huán)血中兒茶酚胺水平升高，采用腎上腺素能受體抑制劑（ICI 118551）預(yù)處理后，可以有效抑制b、c亞型mRNA的升高，但FL-PGC-1α-a mRNA表達(dá)仍升高[21]。此外，該研究中采用大鼠骨骼肌離體實(shí)驗(yàn)（不受兒茶酚胺的影響）進(jìn)一步證實(shí)了AICAR可以誘導(dǎo)骨骼肌FL-PGC-1αa轉(zhuǎn)錄增加。如圖5所示。另有研究在原代培養(yǎng)的人肌衛(wèi)星細(xì)胞中加入AICAR，使FL-PGC-1α-a mRNA升高，但同時也使FL-PGC-1α-b mRNA的表達(dá)升高[22]。

圖5 AICAR處理離體骨骼肌細(xì)胞后PGC-1α亞型mRNA的表達(dá)[21]

這些研究明確了腎上腺素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與b、c亞型PGC-1α mRNA，AMPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與a亞型PGC-1α mRNA表達(dá)的關(guān)系，但其表達(dá)的機(jī)制尚不清楚，升高的意義也尚未有研究探討。關(guān)于其它分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與PGC-1α亞型表達(dá)的關(guān)系，因缺少相關(guān)的研究，目前尚不明確。了解PGC-1α各亞型與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間的關(guān)系，對于“運(yùn)動藥丸”的開發(fā)和靶點(diǎn)的選擇等具有重要的參考意義。

3.4 運(yùn)動中的分子信號對PGC-1α的修飾及其轉(zhuǎn)錄活性的影響

運(yùn)動中產(chǎn)生的分子信號不僅促進(jìn)PGC-1α的基因轉(zhuǎn)錄，也通過修飾PGC-1α進(jìn)一步調(diào)控蛋白的轉(zhuǎn)錄活性。其中，AMPK可以磷酸化PGC-1α Thr-177、Ser-538位點(diǎn)[47]，提高PGC-1α的轉(zhuǎn)錄活性[13]。p38MAPK可以磷酸化PGC-1α Thr-262、Ser265、Thr-298位點(diǎn)[48]，延長PGC-1α降解的半衰期，提高蛋白的穩(wěn)定性。

沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent mating type informa?tion regulator 1，SIRT1）是一種保守的煙酰腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依賴的組蛋白/非組蛋白的去乙酰化酶。運(yùn)動過程中NAD+含量增加，會使SIRT1活性升高，其可以使PGC-1α去乙酰化，通過去掉蛋白上的賴氨酸殘基提高PGC-1α的轉(zhuǎn)錄活性[39，49]。PGC-1α有較多的去乙?；稽c(diǎn)，包括Lys77、Lys144、Lys183、Lys253、Lys270、Lys277、Lys320、Lys346、Lys412、Lys441、Lys450、Lys757、Lys776。實(shí)驗(yàn)室前期的研究（尚未發(fā)表）也發(fā)現(xiàn)，不同強(qiáng)度的耐力運(yùn)動均可使SIRT1蛋白表達(dá)升高。因此，SIRT1可能通過修飾PGC-1α調(diào)控其轉(zhuǎn)錄活性對骨骼肌適應(yīng)發(fā)揮極其重要的作用。

此外，激活cAMP-PKA信號通路15 min即可出現(xiàn)PGC-1α乙?；斤@著降低，主要是通過SIRT1磷酸化修飾 Ser434，該位點(diǎn)修飾后可迅速增強(qiáng)SIRT1的去乙酰化酶活性，提高其對PGC-1α去乙?；揎椀哪芰50]。PGC-1α修飾位點(diǎn)如圖6所示：

圖6 FL-PGC-1α蛋白修飾位點(diǎn)示意圖[13]

4 小結(jié)與展望

綜上所述，不同PGC-1α亞型的生物學(xué)功能不同，不同的運(yùn)動誘導(dǎo)PGC-1α亞型的表達(dá)不同，且PGC-1α亞型的表達(dá)與運(yùn)動中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路密切相關(guān)。但不同PGC-1α亞型發(fā)揮生物學(xué)功能的確切機(jī)制尚不明確，引起PGC-1α亞型表達(dá)變化的有效運(yùn)動負(fù)荷、運(yùn)動方式尚不明確，運(yùn)動影響PGC-1α亞型表達(dá)的信號調(diào)節(jié)機(jī)制尚不明確。

鑒于PGC-1α在改善糖尿病、代謝綜合征、抗肌萎縮和抑郁等疾病中的潛在作用，運(yùn)動誘導(dǎo)骨骼肌產(chǎn)生的PGC-1α已成為研究運(yùn)動促進(jìn)健康機(jī)制的熱點(diǎn)之一。我們前期的研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動可以通過影響骨骼肌PGC-1α通路對大鼠的心肺耐力產(chǎn)生影響，但不同運(yùn)動強(qiáng)度產(chǎn)生的效果不同，其機(jī)制尚不清楚。開展運(yùn)動誘導(dǎo)骨骼肌PGC-1α亞型表達(dá)及生物學(xué)功能差異的研究，將有利于明確不同運(yùn)動產(chǎn)生不同健康效益的生物學(xué)機(jī)制，對于個性化運(yùn)動處方的制定，“運(yùn)動藥丸”治療靶點(diǎn)的選擇具有重要的指導(dǎo)意義。

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2016.07.03

國家自然科學(xué)青年基金（31401017）；北京體育大學(xué)自主科研課題（2016BS039）

第1作者：陳俊飛，Email：dreamfly08@163.com；

：嚴(yán)翊，Email：yanyi22@sina.com