自噬與腫瘤的關(guān)系研究

摘要：自噬是一個吞噬自身細(xì)胞質(zhì)蛋白或細(xì)胞器并使其包被進入囊泡，并與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內(nèi)容物的過程。近年來，許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)自噬與腫瘤的關(guān)系密切，自噬影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程。本文將從自噬與腫瘤的相關(guān)理論入手，探討自噬在腫瘤中的雙重作用：第一，自噬抑制腫瘤的作用；第二，自噬促進腫瘤的作用，最后針對自噬相關(guān)的腫瘤治療方法給出一點粗略的見解。

關(guān)鍵詞：自噬；腫瘤發(fā)生；治療方法

1 自噬與腫瘤的相關(guān)理論

噬（autophagy）是由 Ashford 和 Porter 在 1962 年發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)有“自己吃自己”的現(xiàn)象后提出的，是指從粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的無核糖體附著區(qū)脫落的雙層膜包裹部分胞質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)需降解的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)等成分形成自噬體（autophagosome），并與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內(nèi)容物，以實現(xiàn)細(xì)胞本身的代謝需要和某些細(xì)胞器的更新[1]。自噬在機體的生理和 病理過程中都能見到，其所起的作用是正面還是負(fù)面的尚未完全闡明，對腫瘤的研究尤其如此，值得關(guān)注。根據(jù)細(xì)胞物質(zhì)運到溶酶體內(nèi)的途徑不同，自噬分為以下幾種：①大自噬：由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)來源的膜包繞待降解物形成自噬體，然后與溶酶體融合并降解其內(nèi)容物；②小自噬：溶酶體的膜直接包裹長壽命蛋白等，并在溶酶體內(nèi)降解；③分子伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA）：胞質(zhì)內(nèi)蛋白結(jié)合到分子伴侶后被轉(zhuǎn)運到溶酶體腔中，然后被溶酶體酶消化。

腫瘤生長環(huán)境的特點是低氧和低營養(yǎng)。低氧表現(xiàn)為腫瘤組織中氧的減少和氧分壓的降低。在正常組織中，氧分壓為40-60mmHg，而在腫瘤組織中，有超過半數(shù)細(xì)胞的氧分壓平均值低于10mmHg。低營養(yǎng)表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞中可以利用的能量物質(zhì)、維生素、礦物質(zhì)等不足。例如，在普通乳腺組織中，葡萄糖水平為5mmol，而在乳腺癌組織中卻是0-2mmol。氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的不足意味著腫瘤細(xì)胞需要一些其他的代謝途徑來滿足其正常的能量供給。因此，在供血不太豐富的腫瘤細(xì)胞中會出現(xiàn)自噬體的形成。此外，在凋亡缺陷型腫瘤組織中，抑制自噬甚至可以導(dǎo)致細(xì)胞壞死。這些數(shù)據(jù)說明，自噬對部分腫瘤細(xì)胞的生存是必不可少的。

2 自噬在腫瘤中的雙重作用

2.1 自噬對腫瘤的抑制作用

自噬能夠清除損傷的細(xì)胞器和錯誤折疊的蛋白質(zhì)。如果有錯誤折疊的蛋白質(zhì)存在，相當(dāng)于細(xì)胞具有了非遺傳性的突變，而且細(xì)胞內(nèi)的氧化壓力也會增加，這兩者都會對細(xì)胞造成損傷，使細(xì)胞器的損傷則更嚴(yán)重。例如，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的損傷，將迫使細(xì)胞執(zhí)行適應(yīng)性程序以維持機體的正常運行。這些變化都必將直接或間接地影響DNA的序列、結(jié)構(gòu)和功能，而較嚴(yán)重的DNA損傷，尤其是抑癌基因的突變，正是癌癥發(fā)生的重要內(nèi)因。此外，在自噬功能受損時，還可能因為有害物質(zhì)的積累，進而導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生重編程，如 NF-KB的激活等.此外，在哺乳動物中，已經(jīng)有實驗發(fā)現(xiàn)自噬受損可以導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生。

腫瘤細(xì)胞的衰老也是抑制腫瘤的一種重要手段，而自噬恰好對腫瘤細(xì)胞的衰老過程起著一定的調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬將促進細(xì)胞的衰老，一些天然提取組分，如從Radix Ophiopogon Japonicus中提取的Ophiopogonin B，可以使肺癌細(xì)胞發(fā)生自噬并導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯在G0/G1時期。而細(xì)胞周期阻滯將導(dǎo)致癌細(xì)胞出現(xiàn)增殖速率下降、侵襲力降低等衰老表現(xiàn)[2]。當(dāng)用自噬抑制劑處理這類被阻滯的癌細(xì)胞時，細(xì)胞將重新進入細(xì)胞周期循環(huán)，這說明自噬確實能夠調(diào)節(jié)癌細(xì)胞周期進而調(diào)控細(xì)胞的衰老。此外，衰老細(xì)胞又會通過自噬依賴的途徑被免疫系統(tǒng)清除。衰老細(xì)胞自噬水平顯著升高，促進衰老細(xì)胞形成了特殊的分泌表型，持續(xù)表達和分泌一些激活免疫系統(tǒng)的細(xì)胞因子，因此能夠被一些免疫細(xì)胞捕獲并清除。當(dāng)自噬受損時，相應(yīng)細(xì)胞因子的產(chǎn)生就會受到阻礙，免疫系統(tǒng)清除這些細(xì)胞的過程也會受到延遲。

2.2 自噬對腫瘤的促使作用

腫瘤細(xì)胞由于增長較快，物質(zhì)代謝也較快，因而無論是就營養(yǎng)物質(zhì)角度還是能量角度，其常處于饑餓狀態(tài)。自噬能夠分解蛋白質(zhì)、細(xì)胞器，從而產(chǎn)生少量氨基酸或三羧酸循環(huán)底物等營養(yǎng)物質(zhì)，并提供適當(dāng)能量，幫助腫瘤細(xì)胞生存，保護細(xì)胞器功能。由于腫瘤細(xì)胞增殖較快、代謝速率較高，易引起線粒體功能障礙，從而加劇了細(xì)胞的營養(yǎng)障礙，同時線粒體損傷可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激，產(chǎn)生大量氧自由基，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死。細(xì)胞內(nèi)自噬的存在則能夠調(diào)整細(xì)胞器功能，防止線粒體腫脹、吞噬、分解損傷的細(xì)胞器，維持細(xì)胞內(nèi)代謝穩(wěn)定。

對于上皮細(xì)胞來說，細(xì)胞間或細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)聯(lián)絡(luò)接觸是非常重要的。一旦失去了這類聯(lián)絡(luò)接觸便會發(fā)生失巢凋亡現(xiàn)象。腫瘤細(xì)胞要在循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)存活或向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，必須能夠抵抗失巢凋亡。自噬能夠幫助上皮細(xì)胞抵抗凋亡，同時在沒有細(xì)胞外基質(zhì)提供營養(yǎng)物質(zhì)的情況下，自噬能夠為腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng)物質(zhì)和代謝能量。自噬能夠使向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞進入休眠狀態(tài)，減少代謝消耗，從而減少代謝應(yīng)激\"在循環(huán)過程中存活下來，形成微轉(zhuǎn)移灶。

3 自噬相關(guān)的腫瘤治療

3.1 調(diào)節(jié)自噬與腫瘤預(yù)防

研究表明[3]，熱休克蛋白HSP-90能通過抑制 NF-KB的功能使自噬相關(guān)基因BECN1的轉(zhuǎn)錄水平降低，導(dǎo)致細(xì)胞自噬活動減弱從而促進腫瘤的發(fā)生。許多惡性腫瘤在形成之前都要經(jīng)歷一個癌前病變的過程。癌前病變經(jīng)過合理的治療可以被逆轉(zhuǎn)從而防止惡性腫瘤的發(fā)生，而抑制自噬卻能夠加速癌前病變的發(fā)展。因此，對處于癌前病變的細(xì)胞的自噬能力進行調(diào)節(jié)增強自噬可能成為一種對惡性腫瘤進行二級預(yù)防的新策略。

3.2 自噬抑制劑的運用

細(xì)胞自噬的一個重要功能就是清除損傷的蛋白質(zhì)、細(xì)胞器等。在癌細(xì)胞中，自噬的這一作用防止了癌細(xì)胞的細(xì)胞器及DNA的過度損傷，從而對基于誘發(fā)細(xì)胞損傷而發(fā)揮抑癌效果的藥物產(chǎn)生了不小的阻力。因此，這類藥物與自噬抑制劑聯(lián)合應(yīng)用也許是一個更有效的誘發(fā)細(xì)胞死亡的治療途徑。例如，當(dāng)自噬受阻時，西拉美新（siramesine）這一溶酶體損傷藥物會造成更多癌細(xì)胞死亡[4]。

3.3 自噬誘導(dǎo)劑的運用

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種藥物都能夠通過持續(xù)激活自噬進而觸發(fā)自噬性細(xì)胞死亡。例如，硫鏈絲菌素能夠促進人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的自噬性死亡；白藜蘆醇（RSV）能夠通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬性死亡來抑制其生長；三氧化二砷（AS2O3）在低濃度（2umol/L）時，誘導(dǎo)惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞死亡的方式同樣為自噬性細(xì)胞死亡。

參考文獻：

[1]肖孟景，李利根.自噬調(diào)控過度炎癥研究進展，生理學(xué)報，2014，66（6）：39-40.

[2]Lozy F，Karantza V. Autophagy and cancer cell metabolism. Semin Cell Dev Biol.2014，23（4）：395-401.

[3]陳科，程漢華，周榮家.自噬與泛素化蛋白降解途徑的分子機制及其功能[J].遺傳，2012（1）：7-8.

[4]黃蓉，韋曦.自噬效應(yīng)蛋白Becilinl的研究進展[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2011（9）：159.