他汀類藥物對非酒精性脂肪肝治療：一項Meta分析

摘要：非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）已成為世界上最常見的慢性肝臟疾病之一，目前對NAFLD的治療沒有公認的最佳方案。他汀類藥物可能是一種潛在的治療選擇。我們對他汀類藥物在NAFLD治療效果做了一篇Meta分析。我們對Medline、Embase、Cochrane Central、Web of Science數(shù)據(jù)庫進行系統(tǒng)收索。入選標(biāo)準(zhǔn)包括：通過肝組織活檢或超聲等影像學(xué)明確診斷的病人接受他汀類藥物與安慰劑或其他治療措施作對比的臨床實驗。主要療效標(biāo)準(zhǔn)為病理組織學(xué)上治療前后的改善，包括肝纖維化（fibrosis）、肝脂肪變性評分（steatosis score）、肝小葉炎癥（lobular inflammation）、肝細胞脂肪變性（hepatocellular inflammation）。次要的治療效果標(biāo)準(zhǔn)為治療前后轉(zhuǎn)氨酶的下降。數(shù)據(jù)分析采用Stata 12.0軟件統(tǒng)計分析，定量資料采用平均差（MD）相對危險度（RR）表示，多組問比較采用方差分析，P<0.05認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。8篇文獻符合要求，其中6篇包含病理組織結(jié)果，7篇包含轉(zhuǎn)氨酶水平。統(tǒng)計結(jié)果顯示他汀對NAFLD療效在病理組織學(xué)無明顯改善（hepatocellular ballooning（RR 2.12，CI [0.74，6.06]），lobular inflammation（RR 1.25，CI [0.35，4.52]），fibrosis（RR1.46，CI [0.44，4.80]），steatosis score（RR6.92，CI [2.52，11.3]）。而治療前后轉(zhuǎn)氨酶的降低有統(tǒng)計學(xué)意義。

非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）是一種臨床病理綜合征，其特點是在肝實質(zhì)細胞中過多的甘油三酯沉積，導(dǎo)致細胞性脂肪變性，而缺乏大量的酒精消耗。NAFLD則與胰島素抵抗、中央肥胖和代謝應(yīng)激引起的肝損傷密切相關(guān)。[1-3] NAFLD包括簡單的脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪肝疾病（NASH）及其相關(guān)的肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌（HCC）。[4] 非酒精性脂肪肝的病理特征包括肝臟脂質(zhì)水平超過第95百分位健康人（> 55毫克/克肝），肝臟的重量大于5%，或5%以上的肝細胞組織學(xué)檢查和增加肝自由膽固醇積累平行的活動增加3-hydroxy-3-methylglutaryl輔酶a還原酶（HMGCR）。[5] 非酒精性脂肪肝疾病的潛在機制還不清楚，但認為與氧化應(yīng)激，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力、自由脂肪酸段lipotoxicity、細胞因子和腸道菌群，肥胖（尤其是腹型肥胖），胰島素抵抗，2型糖尿病，代謝綜合征和女性在內(nèi)的多種危險因素都與此有關(guān)。[6-7]他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊基輔酶A的抑制劑，它通過競爭性的酶抑制內(nèi)源性膽固醇合成，抑制細胞內(nèi)羥甲基酸代謝途徑，細胞內(nèi)膽固醇的合成降低。許多干預(yù)措施評估在非酒精性脂肪肝治療的臨床試驗，但沒有共識上存在最佳的藥物治療。建議非酒精性脂肪肝患者通過生活方式的干預(yù)方法，注重飲食，鍛煉和減肥，然而，對許多人來說，這是難以實現(xiàn)這一目標(biāo)。他汀類藥物被廣泛研究，其結(jié)果是不一致的。因此，本文綜述了他汀類藥物對非酒精性脂肪肝疾病的影響。

方法

搜索策略：我們對Medline、Embase、Cochrane Central、Web of Science數(shù)據(jù)庫進行系統(tǒng)收索NAFLD和他汀類藥物組合的隨機臨床對照試驗。其檢索式為非酒精性脂肪肝（NAFLD）和他汀類藥物（stains）的關(guān)鍵詞，時間限制為2006年1月到2017年1月。納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：入選標(biāo)準(zhǔn)包括：通過肝組織活檢或超聲等影像學(xué)明確診斷的病人接受任何計量的他汀類藥物與安慰劑或其他治療措施作對比的臨床實驗。排除標(biāo)準(zhǔn)：試驗沒有他汀類藥物的隨機比較和試驗中存在其他肝臟疾病。方法學(xué)質(zhì)量評價：對七篇文獻進行了風(fēng)險評估：隨機序列生成（選擇性偏差），分配隱藏（選擇性偏差），受試者與實驗設(shè)計人員的雙盲評估、檢查結(jié)果的雙盲評估，不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)評估，選擇性報告（報告偏倚），其他偏見。偏倚分為高風(fēng)險、低風(fēng)險或不清楚。方法學(xué)質(zhì)量評估的參考標(biāo)準(zhǔn)均參照Cochrane Collaboration。[8]結(jié)果分析：一級療效標(biāo)準(zhǔn)為病理組織學(xué)上治療前后的改善，包括肝纖維化（fibrosis）、肝脂肪變性評分（steatosis score）、肝小葉炎癥（lobular inflammation）、肝細胞脂肪變性（hepatocellular inflammation）。其通過Brunt分級系統(tǒng)分級可分為：纖維化0-4，肝小葉炎癥0-3，和肝細胞脂肪變性0-2。[9-11]二級次要的治療效果標(biāo)準(zhǔn)為治療前后轉(zhuǎn)氨酶（ALT、AST）的改善。數(shù)據(jù)提?。何覀兪褂靡粋€標(biāo)準(zhǔn)化的電子表格提取數(shù)據(jù)，信息包括研究數(shù)據(jù)（作者，年、國家出版狀態(tài)和參與者的數(shù)量），試驗參與者的人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)（年齡、性別、種族、BMI、糖尿病或高血壓等等），干預(yù)措施，方法論的設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)。數(shù)據(jù)分析：組織學(xué)的改善作為二分類變量以相對危險度（RR）和95%置信區(qū)間作為療效評價標(biāo)準(zhǔn)進行統(tǒng)計分析。ALT，AST作為連續(xù)變量以平均差異（MD）和95%可信區(qū)間作為療效評價標(biāo)準(zhǔn)進行統(tǒng)計分析。在所有的統(tǒng)計分析中都使用了隨機效應(yīng)模型，因為這種方法在存在潛在的異質(zhì)性時提供了一個更為保守的估計。使用Cochran的Q統(tǒng)計數(shù)據(jù)（p小于0.10）評估了異質(zhì)性，并以I2統(tǒng)計數(shù)據(jù)進行量化。如果異質(zhì)性明顯，我們將使用亞組分析，敏感性分析評估異質(zhì)性。

結(jié)果

文獻檢索：從四個數(shù)據(jù)庫和一份參考文獻中得到八篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究。所有的文獻都是用英語發(fā)表的。6次試驗的組織學(xué)結(jié)果，其中6篇包含病理組織結(jié)果，7篇包含轉(zhuǎn)氨酶水平。

文獻的方法學(xué)質(zhì)量和偏見風(fēng)險：總的來說，這三個試驗[13、17、18]存在一個高風(fēng)險的偏倚在其他6個風(fēng)險評估領(lǐng)域，除了分配隱藏。其他五個試驗存在變量偏差的風(fēng)險[14 - 16、19]。所有的試驗中，無論是病理學(xué)家還是醫(yī)生，都對結(jié)果的評估結(jié)果均進行了盲目的評估。

臨床研究和患者特點：八篇文獻符合入選標(biāo)準(zhǔn)，6個臨床研究包含組織學(xué)病理結(jié)果（n=522）[12-14，16-19-19]，6項研究中均有AST結(jié)果（n=756）[12，14-17，19]，7項研究中均有ALT結(jié)果（n=779）[12-17，19]。文獻和受試者的特點如表1和2所示。值得注意的是，2010年的一項研究所有的患者均有冠心病。[17]

ALT和AST：在他汀類藥物治療中，ALT（平均降低6.38 U/L，95% CI 1.12–11.65 U/L，p=0.02，I2 = 81%）和 AST（平均降低4.58 U/L，95% CI -3.85–12.81 U/L，p =0.28，I2 = 97%）。其中統(tǒng)計分析存在明顯的異質(zhì)性，我們進行了敏感性分析，發(fā)現(xiàn)祛除Athyros 2010[17]之后，異質(zhì)性顯著降低。ALT（平均降低 4.88 U/L，95% CI 0.8–8.96 U/L，p=0.02，I2 = 23%）和 AST（平均降低2.41U/L，95% CI 0.47–4.34U/L，p =0.01，I2 = 0%）。Athyros 2010與其他試驗研究相比，性別、，BMI、糖尿病和高血壓沒有顯著差異，但其中所有患者均合并冠心病等心血管疾病。

討論

肥胖是NAFLD的危險因素之一。在肥胖人群中，NAFLD的發(fā)生率更高。肝臟中的脂肪酸以甘油三酯、膽固醇、磷脂等形式儲存。甘油三酯主要是由游離脂肪酸合成的，而肝臟中甘油三酯的沉積是由肝臟中脂肪酸的來源和控制決定的。肝臟中的脂肪酸來自于：從食物吸收中吸收的非脂肪的游離脂肪酸，脂肪的生成和脂肪的生成。肝臟中脂肪酸的消耗：線粒體的氧化；低分子量蛋白質(zhì)VLDL的運輸，細胞中有甘油三酯的儲存等方式[20-21]。這篇文章顯示：他汀類藥物在NAFLD治療中在組織病理學(xué)上的改善存在一個矛盾的結(jié)果。fibrosis、lobularinflammation、hepatocellularinflammation的改善并無統(tǒng)計學(xué)意義，但在steatosis score卻有相反的結(jié)論。本文的結(jié)果并不具有代表性。首先，NAFLD患者的組織病理評價體系不一致。第二，實驗組和對照組的共同干預(yù)在每一項研究中都不相同，干預(yù)可以分為：1.低脂飲食，鍛煉，減肥；2.必要的藥物治療（二甲雙胍、胰島素、吡格列酮、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑、血管緊張素II受體阻滯劑等）和未明確的常見干預(yù)。兩項研究的共同干預(yù)包括低脂飲食、運動、減肥和必要的藥物治療[12，19]。對一項研究的共同干預(yù)措施僅對藥物[13]和其他常見干預(yù)研究的研究還不清楚[14-16，18]。在先前的臨床試驗中證實，改變生活方式主要是低脂飲食適量運動對NAFLD 的治療有顯著影響[22-27]。第三，總體的小樣本量可能導(dǎo)致統(tǒng)計數(shù)據(jù)不代表真實情況，統(tǒng)計結(jié)果可能是有偏見的。這個Meta分析顯示他汀類藥物對NAFLD的治療在ALT、AST的療效與一些臨床研究得到了同樣的結(jié)論[28-30]。但存在明顯的異質(zhì)性。本文存在幾個局限性。首先，總體樣本量小和病理分級系統(tǒng)不一致，可能產(chǎn)生選擇性偏差。第二，臨床試驗時間主要集中在2010年。第三，共同干預(yù)的不同，一些干預(yù)措施對結(jié)果產(chǎn)生了重大影響如：生活方式調(diào)整、低脂飲食和二甲雙胍等藥物的使用。最后，這篇Meta分析顯示，他汀類藥物能NAFLD患者的降低肝功能水平，但無法評估病理學(xué)的有效性。