MOG抗體介導(dǎo)的特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病

董會(huì)卿

MOG抗體介導(dǎo)的特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病

董會(huì)卿

MOG-IgG；特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病；視神經(jīng)脊髓炎譜系?。欢喟l(fā)性硬化；急性播散性腦脊髓炎

近年來有關(guān)髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗體的特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病(idiopathic inflammatory demyelinating disease，IIDDs)的研究增多，該抗體介導(dǎo)的炎性脫髓鞘疾病可能成為一類IIDDs的新類型，有學(xué)者稱之為MOG抗體介導(dǎo)的IIDDs(簡稱為“MOG抗體病”)。此類疾病臨床表現(xiàn)與其他類型IIDDs有一定的重疊，這些表現(xiàn)在AQP4抗體陰性視神經(jīng)脊髓炎譜系病(neuromyelitis optica spectrum disease，NMOSD)、急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)、復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎(relapsing inflammatory optic neuritis，RION)、雙側(cè)視神經(jīng)炎(bilateral inflammatory optic neuritis，BION)和急性橫貫性脊髓炎(acute transverse myelitis，TM)等疾病中更常見。本文就MOG抗體病的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷、治療及預(yù)后等方面進(jìn)行探討。

1 MOG抗原及MOG-IgG

1.1 MOG抗原 人類的MOG抗原是一種單跨膜蛋白，屬于免疫球蛋白超家族，全長由218個(gè)氨基酸構(gòu)成。MOG抗原僅表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)膜上，位于髓鞘最表面，在髓鞘構(gòu)成中所占比例不足0.05%。MOG抗原參與髓鞘黏附，維持髓鞘完整性；在補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑中具有免疫調(diào)節(jié)作用；并可作為病原體潛在的結(jié)合位點(diǎn)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染[1]。

1.2 MOG抗體的檢測 MOG抗體可分為非致病性抗體及致病性抗體兩大類，非致病性抗體主要包括識(shí)別線型MOG抗原表位的抗體，致病性抗體識(shí)別具有空間立體結(jié)構(gòu)的折疊型糖蛋白。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)或蛋白印跡法均可檢測出兩種抗體。識(shí)別線型MOG抗原的抗體在健康人和患者血清中均可被檢出，故認(rèn)為其不具有致病性[2]。細(xì)胞轉(zhuǎn)染技術(shù)(cell-based assay，CBA)常用于檢測致病性MOG抗體，此方法使用編碼人全長MOG抗原的RNA轉(zhuǎn)染細(xì)胞，可在細(xì)胞表面表達(dá)出具有正確立體構(gòu)型和糖基化的MOG，僅結(jié)合致病性抗體。還有報(bào)道應(yīng)用四聚體放射免疫法(tetramer radioimmunoassay)檢測致病性MOG抗體，此方法抗原-抗體親合力更高，可以特異性識(shí)別折疊型MOG，其敏感性更高[1]。

1.3 MOG-IgG的致病機(jī)制 目前關(guān)于MOG抗體病的確切致病機(jī)制仍不清楚，大部分研究認(rèn)為，識(shí)別MOG抗原的特異性B細(xì)胞可能存在于外周血，但由于骨髓中缺乏MOG抗原表達(dá)，使MOG特異性未成熟B細(xì)胞處于無反應(yīng)狀態(tài)，同時(shí)由于缺乏相應(yīng)的輔助T細(xì)胞(Th細(xì)胞)輔助作用，識(shí)別MOG特異性B細(xì)胞不能活化，而僅在外周血中增殖[3]。當(dāng)嗜神經(jīng)病毒感染機(jī)體時(shí)，血-腦屏障被破壞，MOG抗原漏入外周，激活CD4+T細(xì)胞，對MOG特異性B細(xì)胞募集和激活增加，產(chǎn)生大量MOG-IgG；同時(shí)促炎T細(xì)胞進(jìn)入中樞，募集MOG特異性B細(xì)胞流入中樞，產(chǎn)生相應(yīng)抗體。在一些體外實(shí)驗(yàn)中已證實(shí)MOG-IgG可以通過補(bǔ)體和抗體途徑介導(dǎo)細(xì)胞殺傷作用[4]。而CD4+T細(xì)胞在一些細(xì)胞因子誘導(dǎo)下分化為Th1、Th17、Th9細(xì)胞，分泌TFN-γ、白細(xì)胞介素(IL)-12、IL-23、IL-17A等因子，通過趨化因子吸引不同種類免疫細(xì)胞，如髓樣細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，誘發(fā)炎性級聯(lián)反應(yīng)，介導(dǎo)中樞髓鞘脫失。還有研究者在表達(dá)識(shí)別MOG的特異性T細(xì)胞受體的轉(zhuǎn)基因老鼠中可以觀察到自發(fā)的視神經(jīng)炎，支持T細(xì)胞在MOG抗體病中起重要作用。

2 MOG抗體病

2.1流行病學(xué) 在歐美國家報(bào)道中MOG抗體病多見于白種人，少見于非洲加勒比人，女性多見，男∶女約1∶2.8。發(fā)病年齡從4～60歲不等，中位年齡在31歲[5]。在亞洲人群中，目前尚缺乏該病流行病學(xué)的報(bào)道，針對該抗體的檢測及調(diào)查的相關(guān)信息也尚待進(jìn)一步完善。

2.2 成人MOG抗體病

2.2.1 臨床表現(xiàn)：該病最常見的損害部位是視神經(jīng)，臨床表現(xiàn)為視神經(jīng)炎(optic neuritis，ON)，常表現(xiàn)為中心視力下降，伴球后疼痛或眼球運(yùn)動(dòng)時(shí)疼痛。超過80%的ON患者視力低于0.5，超過半數(shù)患者至少有過1次視力下降至不足0.1。雙側(cè)同時(shí)受累可見于超過半數(shù)的ON患者。其他表現(xiàn)有視野缺損、色覺異常、視乳頭水腫或周邊視力下降。眼底鏡檢見視乳頭水腫，表明炎性反應(yīng)易累及視神經(jīng)前段。在反復(fù)復(fù)發(fā)患者中，首次發(fā)作時(shí)視乳頭明顯水腫，而復(fù)發(fā)時(shí)水腫輕微甚至可見視盤萎縮。由于MOG-IgG介導(dǎo)的ON有復(fù)發(fā)傾向，故視盤萎縮較常見。

大多數(shù)患者病程反復(fù)發(fā)作，隨訪時(shí)間延長，復(fù)發(fā)率可達(dá)92%，復(fù)發(fā)時(shí)間1～492個(gè)月不等，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為5個(gè)月，男女之間復(fù)發(fā)率沒有明顯差異。MOG抗體病患者復(fù)發(fā)時(shí)，原位復(fù)發(fā)者較多見，即復(fù)發(fā)癥狀與首發(fā)癥狀相同；同時(shí)亞臨床病灶損害多見，單側(cè)ON的患者另一側(cè)視神經(jīng)常表現(xiàn)為亞臨床損害，因此MOG抗體陽性患者病程早期即可發(fā)展為雙側(cè)視神經(jīng)受累。視神經(jīng)和脊髓均受累的患者復(fù)發(fā)頻率高于孤立性O(shè)N患者。

脊髓損害的發(fā)生率約56%，括約肌功能受損最常見，出現(xiàn)排便困難或尿便潴留。半數(shù)患者表現(xiàn)為截癱，其次為四肢癱，20%的患者遺留嚴(yán)重的癱瘓后遺癥。感覺癥狀也較常見，表現(xiàn)為疼痛、感覺減退及低頭時(shí)沿脊柱向腰骶部放射的過電感(Lhermitte’s征陽性)，超過半數(shù)患者僅表現(xiàn)為感覺異常[5]。

腦干受累見于30%的患者，可以表現(xiàn)為頑固性呃逆或嘔吐、眼震、核間性眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)呼吸功能衰竭；也可累及顱神經(jīng)，表現(xiàn)為動(dòng)眼神經(jīng)麻痹或復(fù)視、周圍性面癱、聽力下降、眩暈、構(gòu)音困難、吞咽困難。病變累及幕上大腦半球時(shí)，患者可表現(xiàn)為頭痛、疲乏、精神運(yùn)動(dòng)遲緩、定向力障礙、意識(shí)水平下降或嗜睡、偏身感覺減退、假性腦脊膜炎或畏光；小腦受累時(shí)表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)；也有患者僅在MRI影像上發(fā)現(xiàn)亞臨床病灶而無臨床表現(xiàn)。

MOG-IgG陽性患者約44%同時(shí)或相繼表現(xiàn)為ON及脊髓炎，44%患者僅表現(xiàn)為ON而無脊髓炎發(fā)作，僅12%表現(xiàn)為TM而無ON發(fā)作。與AQP4抗體陽性患者相比，MOG抗體陽性患者較少合并系統(tǒng)性自身免疫病。

MOG抗體病可見于育齡婦女的圍產(chǎn)期[5]，大部分在妊娠期發(fā)生，與AQP4抗體介導(dǎo)的NMOSD(妊娠期和產(chǎn)后期均可發(fā)生)及MS(多在產(chǎn)后期發(fā)病)有所不同。

2.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查：常見檢查包括MRI、腦脊液檢查、誘發(fā)電位及光學(xué)相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)等。

(1)MRI表現(xiàn)：視神經(jīng)受累的MRI表現(xiàn)為眶內(nèi)視神經(jīng)增粗腫脹，T2WI上見病灶處高信號，釓增強(qiáng)可見沿視神經(jīng)縱向延伸的強(qiáng)化，病灶可超過視神經(jīng)全長一半，常雙側(cè)受累，并可累及視交叉，過去認(rèn)為上述表現(xiàn)屬于AQP4抗體陽性NMOSD特征性表現(xiàn)，目前也見于MOG-IgG陽性患者[6]。與AQP4抗體陽性患者不同的是，視神經(jīng)鞘及周圍脂肪組織強(qiáng)化在MOG-IgG陽性患者中常見，而視神經(jīng)中軸強(qiáng)化少見。部分患者受累視神經(jīng)、視交叉萎縮，個(gè)別病例病灶累及視束及枕葉腦白質(zhì)。

患者中約65.9% MRI可見脊髓損害，其中超過70% TM患者病灶顯示病灶超過3個(gè)椎體節(jié)段，稱之為長節(jié)段橫貫性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)；但在不足30%的TM患者M(jìn)RI顯示病灶小于3個(gè)節(jié)段，即非長節(jié)段橫慣性脊髓炎(non-longitudinally extensive transverse myelitis，NETM)，不連續(xù)的NETM病灶可能特征性的存在于MOG-IgG陽性患者中[7]，這有助于與AQP4抗體陽性NMOSD進(jìn)行鑒別。病灶既可位于脊髓中心，也可位于外周。約70%患者表現(xiàn)為病灶處脊髓腫脹和強(qiáng)化，暫無病灶處壞死的報(bào)道[5]。頸段和胸段病灶最多見，但也可累及脊髓下段，脊髓圓錐受累是該病的特征性表現(xiàn)之一。臨床上亦可有少數(shù)患者表現(xiàn)出脊髓炎的臨床癥狀，但MRI影像檢查上無相應(yīng)病灶，反之也有患者有MRI影像病灶而無相應(yīng)臨床表現(xiàn)。

50%的患者頭顱MRI可見T2WI上高信號的脫髓鞘病灶，成斑片狀彌漫分布，邊緣不清，部分病灶有中心強(qiáng)化。大腦半球處病灶可表現(xiàn)為大片狀，類似ADEM樣改變；胼胝體病灶常見，可見斑片狀病灶沿胼胝體長軸多灶性分布，邊界不清，病灶之間相互融合，可超過胼胝體全長一半7]；也可見于側(cè)腦室周圍，額葉、頂葉、顳葉、枕葉深部白質(zhì)及放射冠，皮層下U形纖維及灰白質(zhì)交界處和丘腦、基底核等深部核團(tuán)。幕下病灶可累及大腦腳、橋腦(包括橋腦被蓋)、延髓(包括延髓極后區(qū))、小腦半球及小腦腳。病灶累及四腦室周圍，可特征性累及雙側(cè)小腦中腳。

(2)腦脊液檢查：腦脊液中白細(xì)胞可不同程度升高，6～306個(gè)/uL不等，中位數(shù)為33個(gè)/uL，約70%的患者腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)不超過100個(gè)/uL[5]。腦脊液蛋白偶有升高，糖和氯化物正常。MOG抗體陽性，MOG-IgG的滴度與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，同時(shí)出現(xiàn)脊髓炎和視神經(jīng)炎的患者M(jìn)OG抗體滴度最高，僅表現(xiàn)為孤立性視神經(jīng)炎的患者滴度最低，經(jīng)治療后病情緩解，抗體滴度亦下降。腦脊液與血清中白蛋白的商值(腦脊液白蛋白/血清白蛋白，即QAlb)的升高可以反映血腦屏障結(jié)構(gòu)上的破壞或腦脊液的減少。在約32.4%的患者中可以觀察到QAlb的升高，其臨床表現(xiàn)多為脊髓炎、腦或腦干受累，而ON少見。

(3)誘發(fā)電位：ON患者視覺誘發(fā)電位(visual evoked potential，VEP)異常，大多數(shù)患者表現(xiàn)為P100潛伏期延長，視神經(jīng)受損嚴(yán)重時(shí)VEP消失而不能引出，也有部分患者可以觀察到P100潛伏期延長而無ON臨床表現(xiàn)，提示存在亞臨床視神經(jīng)損傷，但少見波幅降低。TM患者體感誘發(fā)電位(somatosensory evoked potentials，SSEP)同樣表現(xiàn)為潛伏期延長，但波幅降低或消失較常見。同時(shí)SSEP也可幫助尋找無臨床癥狀且MRI正常的亞臨床脊髓病灶[5]。

(4)OCT：此檢查方法可顯示視乳頭周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(peripapillary retinal nerve fiber layer，pRNFL)在所有象限均變薄，并可在內(nèi)顆粒層見視網(wǎng)膜微囊腫(microcystic macular edema，MME)。 與MS及NMOSD相比較，MOG-IgG陽性視神經(jīng)炎患者視網(wǎng)膜變薄程度最重，亞臨床損害時(shí)視網(wǎng)膜纖維層同樣最重，但類似MS-ON僅在顳側(cè)pRNFL變薄[8]。

2.2.3 診斷及鑒別診斷：目前國內(nèi)外還無公認(rèn)的MOG抗體病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在臨床診療過程中，遇到疑似IIDDs的患者，并出現(xiàn)以下情況時(shí)應(yīng)考慮MOG抗體病的診斷：(1)在IIDDs患者中反復(fù)發(fā)生ON的患者、AQP4抗體陰性的NMOSD患者、OB(-)的疑似MS患者。(2)經(jīng)CBA法檢測MOG-IgG陽性的IIDDs。(3)排除其他原因所致的炎性脫髓鞘疾病。

MOG抗體病需與AQP4抗體介導(dǎo)的NMOSD及MS進(jìn)行鑒別，鑒別特征見于表1。

2.3 兒童MOG抗體病 在兒童患者中，MOG抗體陽性主要臨床表型為ADEM和RION，尤其與ADEM緩解后出現(xiàn)RION相關(guān)；個(gè)別表型類似MS和NMOSD。MOG-IgG陽性的患兒臨床表現(xiàn)為雙峰分布，在4～8歲患兒中主要表現(xiàn)為腦病，可表現(xiàn)為意識(shí)水平下降或精神行為異常，而在13～18歲患兒更多見ON，個(gè)別患兒表現(xiàn)為癲癇。ADEM患兒腦MRI可見雙側(cè)大腦半球多灶性受累，病灶直徑可超過2 cm，邊界不清，邊界清晰的小病灶少見。大多數(shù)為彌散的釓增強(qiáng)，少見邊緣強(qiáng)化，皮層灰質(zhì)、小腦幕上白質(zhì)、丘腦及基底核、腦干、小腦均可受累。脊髓損傷多為長節(jié)段橫貫性脊髓炎。腦脊液檢測顯示不同程度白細(xì)胞升高，少部分患兒腦脊液寡克隆區(qū)帶陽性。MOG-IgG滴度水平可隨時(shí)間下降，與病情緩解相關(guān)，如MOG抗體持續(xù)存在或滴度升高提示脫髓鞘事件更易反復(fù)發(fā)作。

2.4 治療及預(yù)后 MOG抗體病的治療與其他IIDDs大體相似。急性期治療可以使用大劑量甲潑尼龍沖擊、大劑量丙種球蛋白、血漿置換或免疫吸附等療法。臨床常用大劑量甲潑尼龍沖擊〔15～20 mg/(kg·d)，連續(xù)應(yīng)用3～5 d為1療程〕，或使用大劑量丙種球蛋白〔 400 mg/(kg·d)，連續(xù)應(yīng)用3～5 d為1療程〕。應(yīng)用甲潑尼龍沖擊治療的患者中50%可以完全緩解，44.3%部分緩解，僅約5.7%治療無效。在大劑量甲潑尼龍沖擊治療或大劑量丙種球蛋白治療失敗后，可以考慮使用血漿置換或免疫吸附療法。大部分患者急性期治療后預(yù)后較好。使用大劑量甲潑尼龍沖擊時(shí)，應(yīng)注意治療相關(guān)不良反應(yīng)[5]。

緩解期治療有利于減少疾病復(fù)發(fā)，減輕殘疾程度。國外報(bào)道推薦使用口服甲氨喋呤〔(10～15 mg/(m2·周)〕或硫唑嘌呤〔(1～5 mg/(kg·d)〕。甲氨喋呤有利于延長緩解期，降低復(fù)發(fā)率，且毒副反應(yīng)少，建議首選甲氨喋呤治療。上述治療仍不能控制復(fù)發(fā)時(shí)，可考慮應(yīng)用利妥昔單抗、奧法木單抗(ofatumumab)治療。那他珠單抗(natalizumab)、醋酸格拉默(glatiramer acetate，GLAT)在治療MOG抗體病患者時(shí)無效，應(yīng)用β干擾素時(shí)無效甚至還可能加重病情，因此不建議使用上述3種藥物[5]。

表1 MOG抗體病與AQP4抗體介導(dǎo)的NMOSD及MS的鑒別特征

綜上，MOG抗體病可能是IIDDs的新類型，此類疾病臨床表現(xiàn)與其他類型的IIDDs有一定的重疊，大部分患者急性期治療后預(yù)后較好，臨床需注意與AQP4抗體介導(dǎo)的NMOSD及MS進(jìn)行鑒別。

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(本文編輯：鄒晨雙)

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.02.004

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2017-02-10)