視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者中水通道蛋白4抗體與視神經(jīng)損害的相關(guān)性

于鷺，湯可娜，仲星星，李梅，管陽太

（第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200433）

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者中水通道蛋白4抗體與視神經(jīng)損害的相關(guān)性

于鷺，湯可娜，仲星星，李梅，管陽太

（第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200433）

目的探討視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）患者中水通道蛋白4（AQP4）抗體與視神經(jīng)損害的關(guān)系及其臨床意義。方法回顧性分析2010年1月至2015年10月我院經(jīng)AQP4抗體檢測確診的53例NMOSD患者的臨床與生化資料。根據(jù)是否有視神經(jīng)損害分為視神經(jīng)損害組與無視神經(jīng)損害組，比較2組患者的臨床與生化特征。根據(jù)AQP4抗體是否陽性將患者分為AQP4抗體陽性組與陰性組，比較2組視神經(jīng)損害發(fā)生率。分析AQP4抗體與視神經(jīng)損害的相關(guān)性。結(jié)果視神經(jīng)損害組與無視神經(jīng)損害組比較，患者性別、發(fā)病年齡、病程、括約肌功能障礙發(fā)生率、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶值、腦脊液蛋白值、腦脊液免疫球蛋白指數(shù)及寡克隆帶陽性率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），復(fù)發(fā)次數(shù)、淺感覺減退發(fā)生率、血肌酐值及AQP4抗體陽性率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。AQP4抗體陽性組與AQP4抗體陰性組比較，視神經(jīng)損害發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F= 4.93，P<0.05）。AQP4抗體與視神經(jīng)損害發(fā)生呈正相關(guān)（r=0.297，P<0.05）。結(jié)論NMOSD患者AQP4抗體陽性易出現(xiàn)視神經(jīng)損害，兩者的正相關(guān)關(guān)系有助于NMOSD患者視神經(jīng)損害的早期預(yù)判及病情監(jiān)測。

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾??；水通道蛋白4抗體；視神經(jīng)損害；腦脊液

隨著水通道蛋白4（aquaporin?4，AQP4）的發(fā)現(xiàn)［1］，其特異性抗體的表達(dá)在視神經(jīng)脊髓炎、復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎、縱向延伸橫貫性脊髓炎及視神經(jīng)脊髓型多發(fā)性硬化患者的腦脊液和血清中均可檢測到［2］。據(jù)此特點(diǎn)，WINGERCHUK等［3］將視神經(jīng)脊髓炎和上述其他疾病統(tǒng)稱為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euro?myelitis optica spectrum disorder，NMOSD）。目前關(guān)于AQP4抗體和NMOSD患者發(fā)生視神經(jīng)損害的相關(guān)性報(bào)道甚少［4］，本研究通過分析NMOSD患者視神經(jīng)損害、AQP4抗體等臨床與生化特征，探尋兩者之間的相關(guān)性及AQP4抗體在疾病早期預(yù)判及病情診治中的臨床意義。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選擇2010年1月至2015年10月間于我院住院的53例NMOSD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2015年國際共識—診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，AQP4抗體陽性者至少1項(xiàng)核心臨床表現(xiàn)（視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、極后區(qū)綜合征、其他腦干綜合征、有MRI病灶的急性間腦綜合征、大腦綜合征），AQP4抗體陰性者至少2項(xiàng)核心臨床表現(xiàn)（視神經(jīng)炎、急性脊髓炎或極后區(qū)綜合征三者之一；支持空間多發(fā)的臨床證據(jù)；MRI的表現(xiàn)）；（2）接受血檢驗(yàn)、腰椎穿剌檢查；（3）臨床資料完整；（4）知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前已行激素、免疫球蛋白以及其他免疫抑制治療的患者。其中男性占24.53%（13/53），女性占75.47%（40/53）；年齡15～69歲，平均（41.01±16.46）歲，病程0～315個月，中位數(shù)為41.20個月。血檢驗(yàn)、腰椎穿刺術(shù)等均經(jīng)患者入院時簽署知情同意書，本研究通過長海醫(yī)院倫理委員會審批。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料：回顧性收集NMOSD患者的臨床資料，包括性別、發(fā)病年齡、病程、復(fù)發(fā)次數(shù)，治療前外周血白細(xì)胞數(shù)、血肌酐值、谷丙轉(zhuǎn)氨酶值、AQP4抗體陽性率、腦脊液指標(biāo)等臨床及生化指標(biāo)。

1.2.2 檢測方法：靜脈采取治療前全血并離心采集血清，入院后次日早晨經(jīng)肘靜脈采集空腹血4 mL，離心采集血清2 mL，入院后次日上午免疫藥物治療前行腰穿采集腦脊液2 mL，均于-20℃冰箱保存；使用德國西門子公司全自動程序化分析儀（BNⅡ），采用免疫散射比濁法測定腦脊液和血清IgG、白蛋白值，分析儀自動計(jì)算腦脊液蛋白、腦脊液白蛋白/血清白蛋白比和腦脊液IgG指數(shù)等生化值；采用細(xì)胞測定法檢測AQP4抗體，參照MATSUOKA等［8］的方法檢測血清中AQP4抗體。

1.2.3 評估標(biāo)準(zhǔn)：AQP4?Ab正常值為≤5.0RSR U/mL，將AQP4?Ab>5.0RSR U/mL定義為AQP4?Ab陽性。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為AQP4抗體陽性組和AQP4抗體陰性組。視神經(jīng)損害診斷標(biāo)準(zhǔn)［6?7］為（1）急性視力下降，伴或不伴眼痛及視乳頭水腫；（2）存在視野異常；（3）存在相對性傳入性瞳孔功能障礙，視覺誘發(fā)電位異常2項(xiàng)中至少1項(xiàng)。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為視神經(jīng)損害組和無視神經(jīng)損害組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，2組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位間距）表示，2組間比較采用Mann?WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，2組間比較采用χ2檢驗(yàn)；視神經(jīng)損害與AQP4抗體的相關(guān)性采用Spearman秩相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 視神經(jīng)損害分組患者間臨床資料比較

視神經(jīng)損害組和無視神經(jīng)損害組患者人數(shù)百分比分別為62.26%（33/53）和37.74%（20/53），2組比較，復(fù)發(fā)次數(shù)、淺感覺減退發(fā)生率、血肌酐值及AQP4抗體陽性率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），性別、發(fā)病年齡、病程、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶值、腦脊液蛋白值及腦脊液免疫球蛋白指數(shù)、寡克隆帶陽性率等指標(biāo)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。見表1。

2.2 AQP4抗體分組患者間視神經(jīng)損害發(fā)生率比較

AQP4抗體陽性組和AQP4抗體陰性組患者人數(shù)百分比分別為49.06%（26/53）和50.94%（27/53），AQP4抗體陽性組和AQP4抗體陰性組視神經(jīng)損害發(fā)生率分別為76.90%（20/26）和48.10%（13/27），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.93，P<0.05）。

2.3 AQP4抗體與視神經(jīng)損害的相關(guān)性

AQP4抗體與視神經(jīng)損害發(fā)生率呈正相關(guān)（r= 0.297，P=0.031）。

3 討論

本研究利用臨床資料分析NMOSD患者發(fā)生早期視神經(jīng)損害的相關(guān)因素，結(jié)果顯示NMOSD患者出現(xiàn)視神經(jīng)損害癥狀與AQP4抗體有關(guān)，且兩者呈正相關(guān)關(guān)系。本研究表明，NMOSD伴有AQP4抗體陽性的患者發(fā)生視神經(jīng)損害的概率明顯增加。

2015年發(fā)布了NMOSD最新的國際共識及診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，NMOSD是包含視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、極后部綜合征、有MRI表現(xiàn)的急性間腦綜合征、大腦綜合征等一大類疾病。對于視神經(jīng)損害的診斷多通過視神經(jīng)MRI的表現(xiàn)判斷，一般在單側(cè)或雙側(cè)視神經(jīng)MRI T2平掃或T1增強(qiáng)上有信號的改變，但其影像學(xué)表現(xiàn)總是滯后于視神經(jīng)損害的發(fā)生。經(jīng)典視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)視神經(jīng)炎通常以雙眼急性、同時或相繼發(fā)生重癥視神經(jīng)炎為特征性表現(xiàn)，因其常發(fā)生嚴(yán)重的急性視力減退，故急性期常不能有效地行視野等檢測，臨床早期與其他眼科疾病區(qū)分較為困難［9］，需通過AQP4抗體檢測或其他輔助手段［4］。

表1 NMOSD患者的臨床、生化及腦脊液指標(biāo)Tab.1 Clinical，biochemical，and cerebrospinal fluid characteristics of the NMOSD patients

MATIELLO等［10］檢測43例復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎患者血清AQP4抗體表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)AQP4抗體陽性患者視功能預(yù)后較差，進(jìn)展為視神經(jīng)脊髓炎的概率明顯高于AQP4抗體陰性者。KITLEY等［11］對英國及日本的NMOSD患者預(yù)后進(jìn)行多中心研究，發(fā)現(xiàn)AQP4陽性者視神經(jīng)壞死和脫髓鞘性損害的發(fā)生較陰性者多。本研究根據(jù)臨床資料探討NMOSD視神經(jīng)損害發(fā)生的相關(guān)因素，結(jié)果表明有視神經(jīng)損害的NMOSD患者更容易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的頻次更多，往往在激素及免疫抑制治療前檢測到AQP4抗體陽性率更高，并且AQP4抗體與NMOSD患者視神經(jīng)損害發(fā)生呈正相關(guān)，這給NMOSD視神經(jīng)損害的早期預(yù)判帶來提示。國內(nèi)學(xué)者［12］對視神經(jīng)脊髓炎患者腦脊液特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)，單純和復(fù)發(fā)型患者的腦脊液蛋白均呈輕中度升高，腦脊液IgG在復(fù)發(fā)型中呈現(xiàn)不同程度的增高。本研究中視神經(jīng)損害組與無視神經(jīng)損害組比較，腦脊液蛋白及IgG指數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；無視神經(jīng)損害組血肌酐值較視神經(jīng)損害組高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。國內(nèi)外尚無血肌酐在NMOSD發(fā)病機(jī)制中作用的報(bào)道，有待進(jìn)一步探索。

AQP4抗體陽性的NMOSD患者出現(xiàn)視神經(jīng)損害的機(jī)制目前尚未完全明了，其機(jī)制可能包括［13］：（1）AQP4在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)最多，特別是在與腦脊液接觸的軟腦膜和室管膜上聚集，且在視網(wǎng)膜的支持細(xì)胞Müller細(xì)胞上也有表達(dá)；（2）AQP4抗體與視神經(jīng)上的AQP4結(jié)合可以激活補(bǔ)體，并激活補(bǔ)體依賴和抗體依賴的細(xì)胞毒性作用，導(dǎo)致其星形膠質(zhì)細(xì)胞受損和神經(jīng)膠質(zhì)增生；（3）視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和軸索脫失，大量炎癥細(xì)胞浸潤；（4）最終視神經(jīng)的神經(jīng)元胞體及少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致廣泛脫髓鞘改變。因此，NMOSD合并AQP4抗體陽性患者出現(xiàn)視神經(jīng)損害是免疫介導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷、血腦屏障破壞、炎癥反應(yīng)細(xì)胞浸潤、少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷和髓鞘破壞等多方面作用的結(jié)果。

綜上所述，臨床上NMOSD患者合并AQP4抗體陽性患者出現(xiàn)視神經(jīng)損害的可能性大大增加，兩者的正相關(guān)關(guān)系對于NMOSD的早期診斷、病情監(jiān)測和預(yù)后評估等方面有著重要的臨床意義。

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（編輯 陳姜）

Correlation between Aquaporin?4 Antibody and Optic Neuropathy in Patients with Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder

YU Lu，TANG Kena，ZHONG Xingxing，LI Mei，GUAN Yangtai
（Department of Neurology，Changhai Hospital，Second Military Medical University，Shanghai 200433，China）

ObjectiveTo determine the correlation between aquaporin?4 antibody（AQP4?Ab）and optic neuropathy in patients with neuromyeli?tis optica spectrum disorder（NMOSD）.MethodsThe clinical and biochemical data of 53 patients with NMOSD diagnosis based on AQP4?Ab level in Changhai Hospital between January 2010 and October 2015 were retrospectively analyzed.According to optic neuropathy occurrence，the NMOSD patients were divided into optic neuropathy and non?optic neuropathy groups.Clinical and biochemical characteristics were compared be?tween the two groups.According to the serum AQP4?Ab levels，the NMOSD patients were divided into AQP4?Ab seropositive and seronegative groups.The incidence of optic neuropathy was compared between the two groups.The correlation between optic neuropathy and AQP4?Ab levels was analyzed.ResultsBetween the optic neuropathy and non?optic neuropathy groups，no significant differences in sex，age at onset，disease course，serum alanine aminotransferase levels，protein levels in cerebral spinal fluid，IgG index，and oligoclonal band were observed（P>0.05）. However，statistically significant differences were found in frequency，superficial sensory impairment，serum creatinine level，and serum AQP4?Ab level（P<0.05）.Between the AQP4?Ab seropositive and seronegative groups，a statistically significant difference in the incidence of optic neuropa?thy was observed（F=4.93，P<0.05）.The incidence of optic neuropathy positively correlated with AQP4?Ab levels（r=0.297，P<0.05）.Con?clusionNMOSD patients with AQP4?Ab seropositivity could be prone to optic neuropathy，and the correlation may be beneficial to early diagno?sis，therapy，and monitoring of NMOSD.

neuromyelitis optica spectrum disorder；aquaporin?4 antibody；optic neuropathy；cerebrospinal fluid

R744.5

A

0258-4646（2017）04-0345-04

10.12007/j.issn.0258?4646.2017.04.015

上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人計(jì)劃（14XD1403400）

于鷺（1992-），女，碩士研究生.

管陽太，E-mail：yangtaiguan@sina.com

2016-10-12

網(wǎng)絡(luò)出版時間：