尼可地爾與地爾硫卓治療經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后再發(fā)不穩(wěn)定型心絞痛療效分析

馬永娜， 張君實(shí)

(1解放軍第252醫(yī)院心內(nèi)科，保定 071000 ；2保定市第一中醫(yī)院急診科，保定 071000)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary athe-rosclerotic heart disease， CAHD)的發(fā)病率近年逐漸增高。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，中國每年死于CAHD人數(shù)≥100萬，平均發(fā)病率6.42%，病死率15%[1]。隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療術(shù)的普及，患者的生存率及生存質(zhì)量均得到提高，但仍有一部分患者由于供血不足或側(cè)支循環(huán)閉塞而術(shù)后再發(fā)不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)。本研究通過對(duì)尼可地爾(nicorandil)和地爾硫卓(diltiazem)治療PCI術(shù)后再發(fā)UAP患者的臨床療效進(jìn)行對(duì)比，以探討它們?cè)谂R床中的實(shí)際意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

入選2015年1月至2016年8月解放軍第252醫(yī)院PCI術(shù)后再發(fā)UAP患者72例，隨機(jī)數(shù)字表法分為尼可地爾組和地爾硫卓組。尼可地爾組36例，其中男性24例，女性12例，年齡48～80(62.61±9.26)歲。地爾硫卓組36例，其中男性21例，女性15 例，年齡48～79(61.72±8.18)歲。 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往PCI治療術(shù)后≥3個(gè)月，主要病變血管已開通；(2)具有典型UAP癥狀(心絞痛診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn))；(3)發(fā)作時(shí)心電圖有ST-T改變；(4)本次入院后行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，非支架內(nèi)血栓形成及支架內(nèi)再狹窄，冠狀動(dòng)脈病變≥2支，SYNTAX(Synergy between Percutaneous Coronary Intervention with Taxus and Cardiac Surgery)評(píng)分≥23分，無法行PCI治療術(shù)且拒絕進(jìn)一步行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting， CABG)患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)心功能分級(jí)>Ⅲ級(jí)，射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction，EF)<30%；(2)二度房室阻滯及以上者、病態(tài)竇房結(jié)綜合征；(3)肝腎功能不全、惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)、嚴(yán)重免疫及血液系統(tǒng)疾病者；(4)基礎(chǔ)血壓偏低(收縮壓<90 mmHg)；(5)對(duì)尼可地爾、地爾硫卓過敏或不耐受者；(6)急性心肌梗死患者[2,3]。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，與患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

尼可地爾組予以常規(guī)治療加尼可地爾，即常規(guī)降壓(富馬酸比索洛爾、鹽酸咪達(dá)普利)、降脂(阿托伐他汀鈣片)、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈(單硝酸異山梨酯片)、抗血小板凝集(阿司匹林、氯吡格雷)治療的基礎(chǔ)上加服尼可地爾片(中外制藥株式會(huì)社，批號(hào)H20110492)5 mg，口服，3次/d。地爾硫卓組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加服地爾硫卓緩釋膠囊(天津田邊制藥有限公司，批號(hào)H19990338)90 mg，口服，2次/d。若患者在治療過程中有胸悶、胸痛發(fā)作，舌下含服硝酸甘油0.5 mg(1片)，兩組患者均服藥60 d。

1.3 監(jiān)測(cè)療效指標(biāo)

監(jiān)測(cè)兩組患者每周心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間、硝酸甘油服用量及心電圖改變情況。顯效：靜息心電圖正?；虼笾抡！Ｓ行В红o息心電圖缺血性ST段壓低未恢復(fù)正常，但回升>0.05 mV或T波由低平轉(zhuǎn)為直立。無效：靜息心電圖較治療前無明顯變化?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者的年齡、性別、病程、吸煙史、SYNTAX評(píng)分、合并疾病差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

2.2 兩組患者療效比較

兩組患者服藥前指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。相比服藥前，服藥后兩組患者每周心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、硝酸甘油服用量均有所減少，且尼可地爾組明顯優(yōu)于地爾硫卓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

2.2 兩組患者心電圖結(jié)果比較

根據(jù)心電圖結(jié)果，尼可地爾組患者服藥有效32例，無效4例，有效率88.9%(32/36)。地爾硫卓組患者服藥有效27例，無效9例，有效率75.0%(27/36)，兩組有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.347，P=0.126)。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較

隨訪期間，地爾硫卓組患者3例(8.3%)出現(xiàn)輕微頭痛，17例(47.22%)心率較入組前有所下降，但未低于60次/min。尼可地爾組患者1例(2.8%)出現(xiàn)輕微頭痛。相比尼可地爾，地爾硫卓易使患者出現(xiàn)頭痛，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者基線資料比較

SYNTAX: Synergy between Percutaneous Coronary Intervention with Taxus and Cardiac Surgery

表2 兩組患者療效比較

Compared with before treatment,*P<0.05; compared with diltiazem group,#P<0.05

3 討 論

CAHD主要是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起血管腔狹窄或阻塞，從而造成心肌缺血、缺氧或壞死。擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈類藥物可通過擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、 增加血供而緩解心絞痛癥狀，在藥物治療中占有重要地位[4]。硝酸酯類藥物是目前應(yīng)用最廣泛的藥物，但仍有缺陷存在[5,6]。如老年患者敏感性的差異較大，可誘發(fā)低血壓,擴(kuò)張全身小動(dòng)脈，從而導(dǎo)致腦動(dòng)脈擴(kuò)張而引起頭痛等不良反應(yīng)，使得患者依從性下降；長期持續(xù)應(yīng)用硝酸酯類藥物，因其代謝有效產(chǎn)物一氧化氮逐漸減少也可導(dǎo)致耐藥增加。

尼可地爾主要作用于平滑肌，因其化學(xué)成分具有硝酸基團(tuán)，故具有類硝酸酯作用?？梢詳U(kuò)張靜脈及冠狀動(dòng)脈，從而降低心臟前、后負(fù)荷。另一方面，尼可地爾可以開放心肌細(xì)胞線粒體的ATP敏感性鉀通道(ATP-sensitive potassium channel，KATP)，使鉀離子從細(xì)胞內(nèi)流出，縮短動(dòng)作電位，減少鈣內(nèi)流，從而降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平[7]。并可間接阻斷鈣通道，減少鈣離子內(nèi)流，減輕鈣超載，松弛血管平滑肌而使血管舒張，改善小冠狀動(dòng)脈內(nèi)的血流灌注，減少心肌耗氧，解除冠狀動(dòng)脈痙攣[8,9]。此外，尼可地爾還可以通過對(duì)C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)等炎癥因子的抑制來調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，進(jìn)而改善微血管功能。從其藥物機(jī)制而言，尼可地爾可多方面協(xié)同而改善心肌缺血，但對(duì)患者的血壓、心率及傳導(dǎo)系統(tǒng)無過多影響。尼可地爾可通過恢復(fù)線粒體功能，使心肌模擬缺血預(yù)適應(yīng)；可保護(hù)缺血再灌注損傷心肌，避免心肌細(xì)胞凋亡，從而改善預(yù)后，減少心血管不良事件的發(fā)生[10]。薈萃分析結(jié)果表明，尼可地爾可減少心肌損傷，降低PCI對(duì)中國人口的不良反應(yīng)發(fā)生率[11]。尼可地爾還可以改善心肌缺血后收縮功能的恢復(fù)，并以劑量依賴性方式顯著降低心肌梗死面積[12]。

地爾硫卓為鈣離子拮抗劑，能使鈣離子內(nèi)流受抑制，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低，從而松弛血管平滑肌，緩解血管痙攣，降低血壓以減輕心臟后負(fù)荷，減慢心率，降低負(fù)性肌力而減少心肌做功，使得心肌耗氧量降低，保護(hù)心肌細(xì)胞[13]。地爾硫卓可改善大鼠缺血再灌注損傷的心臟功能和心肌梗死面積，減少氧應(yīng)激損傷，糾正能量代謝[14]。此外地爾硫卓還可以抑制炎癥因子的分泌，減輕冠狀動(dòng)脈微血栓形成所帶來的損傷，改善心臟功能[15]。

心絞痛或癥狀性心肌缺血反映冠狀動(dòng)脈受到損害，也可理解為心肌能量缺乏，即心肌需氧量與供應(yīng)量之間矛盾的動(dòng)態(tài)變化[16]。本研究表明，對(duì)于相對(duì)不適合通過手術(shù)重建血運(yùn)的患者，尼可地爾與地爾硫卓均可調(diào)節(jié)心肌代謝效率，故服藥后兩組患者每周心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、硝酸甘油服用量較服藥前均有所減少。并且尼可地爾由于具有“類硝酸酯”效應(yīng)，故療效明顯優(yōu)于地爾硫卓，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者心電圖改善的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。地爾硫卓組患者3例(8.3%)出現(xiàn)輕微頭痛，有17例(47.22%)患者心率較入組前有所下降，但未低于60次/min。尼可地爾組有1例出現(xiàn)(2.8%)輕微頭痛，相比尼可地爾，地爾硫卓易使患者出現(xiàn)頭痛，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究樣本量不夠大，可能存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的偏倚及誤差。另外對(duì)于藥物療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中主觀因素較多，客觀因素較少，后期研究需改進(jìn)。

綜上所述，尼可地爾與地爾硫卓均對(duì)PCI術(shù)后再發(fā)UAP患者有效，且尼可地爾的臨床效果較顯著，可明顯改善心絞痛癥狀，并且不良反應(yīng)少，值得在臨床中推廣應(yīng)用。

【參考文獻(xiàn)】

[1] 盛紅宇, 王 卯, 李志軍, 等. 尼可地爾聯(lián)合單硝酸異山梨酯應(yīng)用于老年頑固性心絞痛患者的療效評(píng)價(jià)[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2016, 15(9): 695-696. DOI: 10.11915/j.issn.1671-5403.2016.09.165.

Sheng HY, Wang M, Li ZJ,etal. Evaluation of the efficacy of nicorandil combined with isosorbide mononitrate in elderly patients with refractory angina pectoris[J].Chin J Mult Organ Dis Elderly, 2016, 15(9): 695-696. DOI: 10.11915/j.issn.1671-5403.2016.09.165.

[2] Ojeda D, Le Rolle V, Harmouche M,etal. Sensitivity analysis and parameter estimation of a coronary circulation model for triple-vessel disease[J]. IEEE Trans Biomed Eng, 2014, 61(4): 1208-1219. DOI: 10.1109/TBME. 2013.229 6971.

[3] Dou K, Xu B, Yang Y,etal. Comparison of procedural and long-term outcomes between transradial and transfemoral approach in one-stage intervention for triple vessel coronary artery disease[J]. J Interv Cardiol, 2014, 27(2): 108-116. DOI: 10.1111/joic.12101.

[4] Padala SK, Lavelle MP, Sidhu MS,etal. Antianginal therapy for stable ischemic heart disease[J]. J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2017, 1074248417698224. DOI: 10.1177/1074248417698224.

[5] Tarkin JM, Kaski JC. Vasodilator therapy: nitrates and nico-randil[J]. Cardiovasc Drugs Ther, 2016, 30(4): 367-378. DOI: 10.1007/s10557-016-6668-z.

[6] Zhao N, Xu J, Singh B,etal. Nitrates for the prevention of cardiac morbidity and mortality in patients undergoing non-cardiac surgery[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2016, 8: CD010726. DOI: 10.1002/14651858. CD010726.pub2.

[7] Wei J, Watanabe Y, Takeuchi K,etal. Nicorandil stimulates a Na+/Ca2+exchanger by activating guanylate cyclase in guinea pig cardiac myocytes[J].Pflugers Arch, 2016, 468(4): 693-703. DOI: 10.1007/s00424-015-1763-8.

[8] Chen Z, Chen X, Li S,etal.Nicorandil improves myocardial function by regulating plasma nitric oxide and endothelin-1 in coronary slow flow[J].Coron Artery Dis, 2015, 26(2): 114-120. DOI: 10.1097/MCA.0000000000000179.

[9] Ito N, Nanto S, Doi Y,etal. Beneficial effects of intracoronary nicorandil on microvascular dysfunction after primary percutaneous coronary intervention: demonstration of its superiority to nitrogly-cerin in a cross-over study[J]. Cardiovasc Drugs Ther, 2013, 27(4): 279-287. DOI: 10.1007/s10557-013-6456-y.

[10] Li W, Wu N, Shu W,etal. Pharmacological preconditioning and postconditioning with nicorandil attenuates ischemia/reperfusion-induced myocardial necrosis and apoptosis in hypercholesterolemic rats[J]. Exp Ther Med, 2015, 10(6): 2197-2205. DOI: 10.3892/etm.2015.2782.

[11] Ye Z, Su Q, Li L. The clinical effect of nicorandil on perioperative myocardial protection in patients undergoing elective PCI: a systematic review and meta-analysis[J]. Sci Rep, 2017, 7: 45117. DOI: 10.1038/srep45117.

[12] Wu H, Ye M, Yang J,etal. Nicorandil protects the heart from ischemia/reperfusion injury by attenuating endoplasmic reticulum response-induced apoptosis through PI3K/Akt signaling pathway[J]. Cell Physiol Biochem, 2015, 35(6): 2320-2332. DOI:10.1159/000374035.

[13] Rodríguez Padial L, Barón-Esquivias G, Hernández Madrid A,etal. Clinical experience with diltiazem in the treatment of cardiovascular diseases[J]. Cardiol Ther, 2016, 5(1): 75-82. DOI: 10.1007/s40119-016-0059-1.

[14] Chen C, Chen W, Nong Z,etal. Cardioprotective effects of combined therapy with hyperbaric oxygen and diltiazem pretreatment on myocardial ischemia-reperfusion injury in rats[J]. Cell Physiol Biochem, 2016, 38(5): 2015-2029. DOI:10.1159/000445561.

[15] Bai Y, Hu L, Wu J,etal. Effects of intravenous diltiazem in a rat model of experimental coronary thrombotic microembolism[J]. Exp Ther Med, 2013, 6(4): 873-882. DOI: 10.3892/etm.2013.1263.

[16] Chong CR, Ong GJ, Horowitz JD. Emerging drugs for the treatment of angina pectoris[J]. Expert Opin Emerg Drugs, 2016, 21(4): 365-376. DOI: 10.1080/14728214.2016.1241231.