腫節(jié)風(fēng)顆粒特定條件下最優(yōu)制粒區(qū)間研究

鐘紹金，韓珊穎，吉訓(xùn)戀，朱剛直（海口市人民醫(yī)院藥學(xué)部，?？?570208）

腫節(jié)風(fēng)顆粒特定條件下最優(yōu)制粒區(qū)間研究

鐘紹金＊，韓珊穎，吉訓(xùn)戀，朱剛直#（?？谑腥嗣襻t(yī)院藥學(xué)部，?？?570208）

目的：初步探索獲得中藥制劑最優(yōu)制粒區(qū)間的可行性。方法：以腫節(jié)風(fēng)顆粒成型工藝為模型，采用析因設(shè)計(jì)進(jìn)行試驗(yàn)，以顆粒得率、顆粒成型率加權(quán)后的綜合評(píng)分值為考察指標(biāo)，采用Origin 8.0軟件分別繪制不同含水量混合粉（浸膏粉-可溶性淀粉）綜合評(píng)分值與潤濕劑濃度、液固比關(guān)系效果圖，并用Origin 8.0軟件中的Screen Reader功能進(jìn)行坐標(biāo)提取，綜合得到腫節(jié)風(fēng)顆粒在特定條件下的最優(yōu)制粒區(qū)間；在該制粒區(qū)間下，選擇不同批次浸膏粉進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室規(guī)模及處方放大試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果：當(dāng)浸膏粉-可溶性淀粉配比為1∶2時(shí)，腫節(jié)風(fēng)顆粒存在一個(gè)最適制粒區(qū)間，即當(dāng)物料含水量在[2.0%，6.0%]、潤濕劑濃度在[50%，80%]及液固比在[15.3 mL/g，18.6 mL/g]范圍內(nèi)時(shí)，所制腫節(jié)風(fēng)顆粒均符合要求；驗(yàn)證試驗(yàn)的綜合評(píng)分值均大于85%，證實(shí)所制顆粒合格。結(jié)論：本研究建立的考察中藥浸膏在特定條件下的最優(yōu)制粒區(qū)間的方法，對(duì)解決中藥制粒工業(yè)生產(chǎn)批間差異大、重現(xiàn)性差等問題，具有一定的參考作用。

腫節(jié)風(fēng)顆粒；制粒區(qū)間；析因設(shè)計(jì)；含水量；潤濕劑濃度；液固比

中藥顆粒劑傳統(tǒng)的制備方法往往是通過層層篩查研究以獲得制備顆粒的較優(yōu)輔料配比、潤濕劑濃度及用量等[1]，但如此得到的結(jié)果往往重現(xiàn)性較差、批間差異很大，對(duì)生產(chǎn)的指導(dǎo)意義有限。而在中藥制粒的過程中，研究者往往期望獲得最優(yōu)的制劑條件，以得到更好、更多的顆粒產(chǎn)品。但受諸多因素的影響，在追求最優(yōu)制劑條件的同時(shí)，往往由于條件過于苛刻，在實(shí)際生產(chǎn)時(shí)難以實(shí)現(xiàn)。其中最明顯者為中藥浸膏制劑，在同樣的制劑條件下，所得產(chǎn)品質(zhì)量不一、批間差異大。此類問題一直困擾著研究者，也在一定程度上制約著中藥制劑的發(fā)展。

筆者在前期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，對(duì)同種物料而言，當(dāng)物料含水量不同時(shí)，多會(huì)導(dǎo)致制粒時(shí)所需潤濕劑濃度及潤濕劑用量（下文統(tǒng)一用液-固百分比即液固比表示，單位為mL/g）不一樣，繼而影響顆粒得率及顆粒的成型率[2]。物料的含水量、制粒所用潤濕劑濃度及液固比，無疑是在顆粒制備過程中影響顆粒成型性和顆粒得率的關(guān)鍵因素[3]。那么，是否存在這樣一個(gè)制粒區(qū)間，在此區(qū)間內(nèi)，不論物料含水量、潤濕劑濃度及液固比如何變化，所制備的顆粒都能達(dá)到要求呢？

筆者基于上述分析，以中藥腫節(jié)風(fēng)為模型藥物，在前期腫節(jié)風(fēng)顆粒的成型處方研究基礎(chǔ)[2]上，以物料含水量、潤濕劑濃度及液固比為考察內(nèi)容，以顆粒得率（%）及顆粒成型率（%）各占50%進(jìn)行加權(quán)后的綜合評(píng)分值為考察指標(biāo)，采用析因設(shè)計(jì)，借助Origin 8.0軟件制圖，初步探索腫節(jié)風(fēng)原料混合粉在特定條件下制備腫節(jié)風(fēng)顆粒的最優(yōu)制粒區(qū)間，從而為中藥顆粒劑生產(chǎn)提供一定的參考。

1 材料

1.1 儀器

BS 124S電子分析天平（德國賽多利斯集團(tuán)）；SL 6001N電子天平（上海民析精密科學(xué)儀器有限公司）；GZX-9070MBE數(shù)顯鼓風(fēng)干燥箱（上海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠）；HK-60型搖擺式制粒機(jī)（上海燁昌食品機(jī)械有限公司）。

1.2 藥品與試劑

腫節(jié)風(fēng)浸膏粉（江西天蘭植物提取有限公司，批號(hào)：1011002、1011003）；可溶性淀粉（安徽山河藥用輔料股份有限公司）；乙醇及其他試劑均為分析純。

1.3 繪圖軟件

Origin 8.0軟件為美國OriginLab公司研發(fā)的專業(yè)制圖和數(shù)據(jù)分析軟件。

2 方法與結(jié)果

本研究旨在考察腫節(jié)風(fēng)顆粒原料含水量與顆粒成型關(guān)系。試驗(yàn)設(shè)計(jì)如下：（1）取腫節(jié)風(fēng)浸膏粉（批號(hào)：1011002），以固定的配比制備原料與輔料的混合粉，并按試驗(yàn)要求分別控制混合粉含水量，保存?zhèn)溆茫唬?）以物料含水量、潤濕劑濃度及液固比為考察因素，采用析因設(shè)計(jì)進(jìn)行制粒，并計(jì)算各水平下顆粒得率及顆粒成型率的綜合評(píng)分值，繪制不同原料含水量的綜合評(píng)分值與潤濕劑濃度、液固比之間關(guān)系的效果圖，從圖中提取出各物料含水量條件下制備最優(yōu)顆粒所需要的潤濕劑濃度及液固比；（3）綜合得到本試驗(yàn)條件下滿足各物料含水量的最優(yōu)制粒潤濕劑濃度及液固比區(qū)間；（4）選取另一批腫節(jié)風(fēng)浸膏粉（批號(hào)：1011003），在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模及處方放大條件下進(jìn)行驗(yàn)證，最終驗(yàn)證并確定最優(yōu)制粒區(qū)間。

2.1 混合粉制備及含水量控制

2.1.1 混合粉制備 由前期試驗(yàn)可知，當(dāng)腫節(jié)風(fēng)浸膏粉-可溶性淀粉配比為1∶2時(shí)，制粒效果較好[2]，故按1∶2取腫節(jié)風(fēng)浸膏粉及可溶性淀粉（過100目篩）各適量，置于V型混合器中，混合均勻，得混合粉，測定其含水量（4.5%），密封保存，備用。

2.1.2 混合粉含水量控制 中藥顆粒劑制備時(shí)要求物料含水量不超過6.0%[4]，亦不能過于干燥（一般不低于1.0%），故選擇物料含水量在2.0%～6.0%（2.0%、3.0%、4.0%、5.0%、6.0%）內(nèi)進(jìn)行考察。

混合粉含水量指標(biāo)控制：取混合粉適量，含水量低于4.5%時(shí)，采用減壓真空干燥方法進(jìn)行控制，在干燥的過程中間隔測定其干燥程度；含水量高于4.5%時(shí)，則在75%濕度環(huán)境下采用吸濕法進(jìn)行控制，間隔測定其吸濕程度。所得混合粉密封保存，備用。

由于制備粉末較多，需多次重復(fù)進(jìn)行，故所得混合粉須經(jīng)過重新混合，最后測定混合粉含水量與原要求指標(biāo)相差不得超過±10%。

2.1.3 制粒條件 制粒前先控制環(huán)境濕度，以相對(duì)濕度在45%～65%范圍內(nèi)為宜。每次稱取20 g含水量達(dá)標(biāo)的混合粉，采用一次性加入潤濕劑的方法，手動(dòng)濕法制粒，60℃烘干，稱質(zhì)量，計(jì)算顆粒得率[5]及顆粒成型率。顆粒得率＝制得顆粒質(zhì)量/供試粉末質(zhì)量×100%；顆粒成型率＝能通過1號(hào)篩但不能通過5號(hào)篩顆粒質(zhì)量/供試顆粒質(zhì)量×100%。

2.2 最優(yōu)制粒區(qū)間研究

2.2.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 由預(yù)試驗(yàn)可知，腫節(jié)風(fēng)浸膏粉黏性較大，潤濕劑（乙醇）濃度低于50%易成團(tuán)，故潤濕劑濃度選擇50%～90%區(qū)間進(jìn)行考察；考慮軟材不宜過黏或過散，選擇5～25 mL/g的液固比進(jìn)行研究。綜合以上因素，采用析因設(shè)計(jì)對(duì)腫節(jié)風(fēng)顆粒原料混合粉（每次取樣20 g）進(jìn)行試驗(yàn)，記錄每次試驗(yàn)所得顆粒質(zhì)量，并計(jì)算顆粒得率和成型率。析因設(shè)計(jì)因素與水平見表1。

表1 因素與水平Tab 1 Factors and levels

以顆粒得率（y1，%）及顆粒成型率（y2，%）各占50%進(jìn)行加權(quán)，以加權(quán)值之和（y）為綜合評(píng)分值：y＝y(tǒng)1×50%+ y2×50%。

2.2.2 試驗(yàn)結(jié)果與分析 以y綜合為考察指標(biāo)進(jìn)行全因素試驗(yàn)（析因設(shè)計(jì)），每個(gè)條件重復(fù)3次，共需進(jìn)行375次試驗(yàn)。以計(jì)算所得的y進(jìn)行Origin 8.0制圖分析，分別以潤濕劑濃度（%）為x軸、液固比（mL/g）為y軸，考察不同物料含水量條件下，y與潤濕劑濃度及液固比之間的關(guān)系，結(jié)果見圖1。

經(jīng)過加權(quán)，y值達(dá)到85%的顆粒判定為合格，符合本試驗(yàn)要求。在圖1中，深灰色部分為y值超過85%的數(shù)據(jù)。用Origin 8.0軟件中自帶的Screen Reader功能進(jìn)行坐標(biāo)提取，可以得到不同含水量物料制粒后y值大于85%區(qū)域的對(duì)應(yīng)條件，結(jié)果見表2。

物料含水量是生產(chǎn)時(shí)最不容易控制的指標(biāo)，因此，綜合選擇物料含水量在[2.0%，6.0%]范圍時(shí)，對(duì)表2中坐標(biāo)提取的潤濕劑濃度及液固比各自取交集，即得綜合結(jié)果。由此可得，當(dāng)浸膏粉-可溶性淀粉配比為1∶2時(shí)，腫節(jié)風(fēng)顆粒存在一個(gè)最適制粒區(qū)間，即當(dāng)物料含水量在[2.0%，6.0%]、潤濕劑濃度在[50%，80%]、液固比在[15.3 mL/g，18.6 mL/g]范圍內(nèi)時(shí)，腫節(jié)風(fēng)顆粒得率及顆粒成型率均符合要求。

圖1 不同含水量物料制備腫節(jié)風(fēng)顆粒的y值結(jié)果Fig 1 y value results of Zhongjiefeng granule prepared by materials with different moisture contents

表2 不同含水量物料的最優(yōu)制粒區(qū)間Tab 2 The optimal granulation interval of material with different moisture contents

2.3 試驗(yàn)驗(yàn)證

2.3.1 實(shí)驗(yàn)室規(guī)模 根據(jù)上述試驗(yàn)結(jié)果中確定的制粒區(qū)間，選擇另一批腫節(jié)風(fēng)浸膏粉（批號(hào)：1011003），重新按照“2.1”項(xiàng)下方法制備混合粉，選擇此區(qū)域中條件進(jìn)行驗(yàn)證（其他制粒條件不變，每次取樣20 g），結(jié)果見表3。由表3可知，取不同批腫節(jié)風(fēng)浸膏粉，從前面得到的區(qū)間中任選不同條件制粒，制備的腫節(jié)風(fēng)顆粒y值均大于85%，符合要求，提示該制粒區(qū)間方案在實(shí)驗(yàn)室條件下可行。

表3 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果（n＝3）Tab 3 Verification test results（n＝3）

2.3.2 處方放大試驗(yàn) 為進(jìn)一步驗(yàn)證該研究，采用生產(chǎn)常用的搖擺制粒機(jī)進(jìn)行處方放大試驗(yàn)。方法：稱取5.0 kg混合粉（同“2.3.1”項(xiàng)混合粉），測得其含水量為5.0%，按照表3條件進(jìn)行試驗(yàn)，60℃下烘干，稱定顆粒質(zhì)量并計(jì)算顆粒得率、顆粒成型率，進(jìn)而得到y(tǒng)值，結(jié)果見表3。

由表3可知，顆粒y值大于85%，符合試驗(yàn)要求?？梢姡锪虾?、潤濕劑濃度及液固比三者存在一個(gè)適合制粒的區(qū)間，由此驗(yàn)證了前面的假設(shè)。

3 討論

析因設(shè)計(jì)是一種將1個(gè)或多個(gè)因素的各水平交叉分組進(jìn)行試驗(yàn)的經(jīng)典設(shè)計(jì)方法[6]。該方法是一種高效率的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，不僅可以準(zhǔn)確估計(jì)各試驗(yàn)因素效應(yīng)的大小，還可估計(jì)因素之間各級(jí)交互作用效應(yīng)的大小[7-8]。所謂存在交互作用，表示各因素不是獨(dú)立的，一個(gè)因素的水平發(fā)生變化，會(huì)影響其他因素的試驗(yàn)效應(yīng)；從前期研究[2]可知，物料含水量、潤濕劑濃度及液固比三者存在緊密的相互作用。因此，該試驗(yàn)方法正適合用于考察在原料混合粉配比特定條件下腫節(jié)風(fēng)顆粒的最優(yōu)制粒區(qū)間。

本研究基于腫節(jié)風(fēng)顆粒成型處方研究，采用析因設(shè)計(jì)方法，考察了不同原料含水量條件下，潤濕劑濃度、液固比與顆粒成型關(guān)系。結(jié)果，當(dāng)浸膏粉-可溶性淀粉配比為1∶2時(shí)，腫節(jié)風(fēng)顆粒存在一個(gè)最適制粒區(qū)間，即物料含水量[2.0%，6.0%]、潤濕劑濃度[50%，80%]及液固比[15.3 mL/g，18.6 mL/g]，在此區(qū)間內(nèi)任意變化時(shí)，所制腫節(jié)風(fēng)顆粒均符合要求。另外，前期研究得到的腫節(jié)風(fēng)顆粒最優(yōu)制粒條件為浸膏粉與可溶性淀粉按1∶2混勻，物料含水量2.0%，以53.5%乙醇為潤濕劑且液固比為17.2 mL/g[2]。該制粒條件亦落在此區(qū)間，提示該結(jié)果與前期研究相符，進(jìn)一步驗(yàn)證了腫節(jié)風(fēng)顆粒在該條件下存在最優(yōu)制粒區(qū)間的假設(shè)。

筆者在前期做了很多研究物料間相互作用的工作，甚至包括工藝參數(shù)、輔料配比等[9-10]，以期找到最大程度獲取合格產(chǎn)品的“鑰匙”。事實(shí)上，同種物料在操作參數(shù)固定的條件下，這種相互改變主要取決于物料含水量、潤濕劑濃度及液固比三者的共同作用，物料含水量會(huì)直接影響到中藥粉體的流動(dòng)性、引濕性及黏性，繼而影響制劑成型[11]。筆者所在實(shí)驗(yàn)室一直致力于對(duì)物料含水量-潤濕劑濃度-潤濕劑用量三者間關(guān)系的研究，且發(fā)現(xiàn)不同含水量的物料制粒時(shí)要求的潤濕劑濃度和用量也不同，并發(fā)現(xiàn)了特定條件下中藥顆粒存在最適合制粒區(qū)間的可能性，這有助于解決中藥制粒過程中遇到的批間差異大、重現(xiàn)性差等問題，對(duì)工業(yè)生產(chǎn)具有一定的參考作用；另外，利用實(shí)驗(yàn)研究為工業(yè)生產(chǎn)提供一個(gè)制粒區(qū)間，可大大降低工業(yè)生產(chǎn)成本、節(jié)約資源。

[1] 吳玉霞.基于中藥顆粒設(shè)計(jì)的制劑規(guī)律初探[J].中國藥業(yè)，2012，21（18）：17-19.

[2] 吳玉霞，鐘紹金.腫節(jié)風(fēng)顆粒原料含水量指標(biāo)控制及其處方優(yōu)選[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥，2014，25（8）：1881-1884.

[3] N.Smirani-Khayati，V.Falk，N.Bardin-Monnier，et al. Binder liquid distribution during granulation process and its relationship to granule size distribution[J].Powder Technology，2009，195（2）：105-112.

[4] 國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典：一部[S].2015年版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄6.

[5] 沈翠翠，徐嘉，王曉青，等.金錢草配方顆粒的制備工藝研究[J].中國藥房，2016，27（4）：521-524.

[6] 胡純嚴(yán)，胡良平.如何正確運(yùn)用析因設(shè)計(jì)：怎樣在藥物應(yīng)用與監(jiān)測研究中正確運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)：五[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2008，5（5）：44-47.

[7] 李志西，杜雙奎.試驗(yàn)優(yōu)化設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)分析[M].北京：科學(xué)出版社，2010：162-175.

[8] 程敬麗，鄭敏，樓建晴.常見的試驗(yàn)優(yōu)化設(shè)計(jì)方法對(duì)比[J].實(shí)驗(yàn)室研究與探索，2012，31（7）：7-11.

[9] 廖正根，李哲，明良山，等.高速攪拌濕法制備穿心蓮顆粒過程中潤濕劑的動(dòng)態(tài)分布規(guī)律[J].中草藥，2014，45（16）：2321-2325.

[10] 廖正根，明良山，羅云，等.高速攪拌制粒過程參數(shù)對(duì)穿心蓮提取物混合粉體成粒性的影響[J].中國藥學(xué)雜志，2014，49（7）：572-577.

[11] 王文化，葛少波，張杰，等.中藥顆粒劑的防潮措施[J].臨床合理用藥雜志，2015，8（9）：174-176.

（編輯：劉 萍）

Study on the Optimal Granulation Interval of Zhongjiefeng Granule under Specific Conditions

ZHONG Shaojin，HAN Shanying，JI Xunlian，ZHU Gangzhi（Dept.of Pharmacy，Haikou People’s Hospital，Haikou 570208，China）

OBJECTIVE：To preliminarily explore the feasibility of achieving the optimal granulation interval of TCM preparations.METHODS：Using molding technology of Zhongjiefeng granule as model，factorial design was adopted for test，using comprehensive score which was weighted with grain yield and particle formation rate as investigation index，Origin 8.0 software was used to draw relationship effect diagram about comprehensive score of mixture with different moisture contents（extract powdersoluble starch）and wetting agent concentration，solid-liquid ratio；coordinate extraction was conducted by Screen Reader in Origin 8.0 software，and the optimal granulation interval of Zhongjiefeng granule under specific conditions was obtained.In the granulation interval，different batches of extract powder were selected for laboratory scale and prescription amplification test，and verification test was conducted.RESULTS：When extract powder-soluble starch was equal to 1∶2，there was an optimal granulation interval for Zhongjiefeng granule，which meant when material moisture content ranged in[2.0%，6.0%]，wetting agent concentration ranged in[50%，80%]，and liquid-solid ratio ranged in[15.3 mL/g，18.6 mL/g]，the prepared Zhongjiefeng granule met the requirements.Comprehensive score of verification test were higher than 85%，which proved the prepared granule was qualified.CONCLUSIONS：The established method for exploring optimal granulation interval for TCM extract under specific conditions has certain reference function to solve the problems in industrial production of TCM granulation，such as large difference between batches and poor reproducibility.

Zhongjiefeng granule；Granulation interval；Factorial design；Moisture content；Wetting agent concentration；Liquid-solid ratio

R283

A

1001-0408（2017）10-1392-04

2016-06-15

2016-08-09）

＊主管中藥師，碩士。研究方向：藥劑學(xué)。電話：0898-66151049。E-mail：zhongshaojin86@163.com

#通信作者：主任藥師，碩士。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：0898-66151102。E-mail：csdb2012@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.10.26