喜炎平注射液治療手足口病聯(lián)合用藥方案的真實(shí)世界研究

王志飛+范海偉+謝雁鳴

[摘要] 該文應(yīng)用整體網(wǎng)分析的方法，針對(duì)喜炎平注射液治療手足口病的3 204例登記注冊(cè)式研究數(shù)據(jù)，分析了其聯(lián)合用藥方案，發(fā)現(xiàn)喜炎平注射液的聯(lián)合用藥方案與《手足口病診療指南》一致性較好，但存在一些值得注意的問(wèn)題：一是抗生素應(yīng)用比例過(guò)大，超過(guò)預(yù)防繼發(fā)感染的需要；二是利巴韋林的應(yīng)用意義不大。該文認(rèn)為從喜炎平注射液治療手足口病的臨床聯(lián)合用藥方案來(lái)看，其抗菌和抗病毒的臨床價(jià)值尚未被充分認(rèn)識(shí)。

[關(guān)鍵詞] 喜炎平；手足口??；聯(lián)合用藥；真實(shí)世界

[Abstract] Integrated network analysis was used in this paper to analyze Xiyanping injection combined therapy for hand-foot-mouth disease based on the registered research data of 3 204 cases. It was found that the drug combination therapy was almost consistent with the guidelines for the diagnosis and treatment of hand foot mouth disease，but there were some problems to be noticed： there were too many applications of antibiotics，more than the need in preventing secondary infection；and ribavirin was not necessary for use. This article showed that the clinical antibacterial and antiviral values of Xiyanping injection has not been well recognized for hand-foot-mouth disease.

[Key words] Xiyanping injection；hand-foot-mouth disease；drug combination therapy；real world

doi：10.4268/cjcmm20162406

喜炎平注射液（Xiyanping injection，XYPI）是中藥穿心蓮提取物經(jīng)磺化而得到的穿心蓮內(nèi)酯磺酸鹽滅菌水溶液，成分包括14-去氧穿心蓮內(nèi)酯、穿心蓮內(nèi)酯、新穿心蓮內(nèi)酯等，對(duì)腺病毒、呼吸道合胞病毒和流感病毒具有滅活作用，對(duì)多種致病菌有抑制作用，臨床上主要用于感染性疾病，在兒科應(yīng)用廣泛。2008年開(kāi)始，我國(guó)手足口病（hand foot mouth disease，HFMD）疫情呈蔓延趨勢(shì)，衛(wèi)生部辦公廳印發(fā)了《手足口病診療指南》（衛(wèi)發(fā)明電[2010]38號(hào)），喜炎平注射液作為普通病例濕熱郁蒸證和重型病例毒熱動(dòng)風(fēng)證的推薦中成藥進(jìn)入2010年版指南。本文基于前瞻性、多中心、注冊(cè)登記臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析喜炎平注射液治療手足口病的聯(lián)合用藥方案，為喜炎平注射液的臨床使用提供參考。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

數(shù)據(jù)來(lái)源于國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”課題“中藥上市后再評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)研究”所開(kāi)展的前瞻性、多中心、大樣本、注冊(cè)登記式臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)共登記了喜炎平注射液用藥患者31 064例，其中手足口病患者3 204例；登記信息包括患者的人口學(xué)資料、既往史、個(gè)人史、家族史，喜炎平注射液的用藥情況，治療前/中/后的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以及ADR/ADE的發(fā)生情況。

1.2 數(shù)據(jù)處理

根據(jù)“國(guó)際疾病分類10（international classification of diseases 10，ICD 10）”編碼西醫(yī)診斷；根據(jù)“中醫(yī)病證分類及代碼（GB/T15657-1995）”編碼中醫(yī)證候診斷；根據(jù)“解剖學(xué)治療學(xué)及化學(xué)分類（anatomical therapeutic chemical，ATC）”編碼化藥；根據(jù)“全國(guó)主要產(chǎn)品分類與代碼（GB/T 7635.1-2002）”編碼中藥。

提取西醫(yī)診斷編碼為“B08.401”（手足口?。┑幕颊呦嚓P(guān)信息作為本研究分析的數(shù)據(jù)集。

1.3 分析方法

采用整體網(wǎng)分析的方法。通過(guò)n-派系的方法分析喜炎平注射液的聯(lián)合用藥方案；綜合度數(shù)中心度（degree）、接近中心度（closeness）、中間中心度（betweenness）和特征向量中心度（eigenvector）4個(gè)指標(biāo)形成綜合中心度指數(shù)（comprehensive centrality index）來(lái)分析核心治療方案；以醫(yī)院等級(jí)、醫(yī)院類別、患者性別、患者年齡為分類變量開(kāi)展分層分析。本文的分析工具為UCInet，繪圖工具為Netdraw。

CCI=4d×c×b×e，其中，CCI為綜合中心度指數(shù)，d為度數(shù)中心度，c為接近中心度，b為中間中心度，e為特征向量中心度。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

手足口病患者共3 204例，來(lái)自11家醫(yī)院，其中三級(jí)醫(yī)院7家，二級(jí)醫(yī)院4家；西醫(yī)院9家，中醫(yī)院2家；醫(yī)院分布于華中4家、華南4家、西南3家?；颊吣行? 040例，女性1 164例；患者年齡最小為新生兒，最大為43歲，其中[1，2）周歲最多，占比44.44%，3周歲以下占82.93%，10周歲以下占99.75%，見(jiàn)圖1。

88.61%的患者（2 839例）未合并或并發(fā)其他疾患，其余363例患者合并或并發(fā)了共55種疾患，其中以肺水腫最多，占比24.61%，顱腦疾患次之，占比18.75%，其他還有牙齦疾患、肝炎、中度精神發(fā)育遲滯、腹瀉、支氣管炎等。

2.2 整體聯(lián)合用藥情況

喜炎平注射液治療手足口病有402例患者未聯(lián)用其他藥物，占患者總?cè)藬?shù)的12.55%；另外2 802例患者有聯(lián)合用藥，聯(lián)合用藥的種類為55種，總頻次3 456次；聯(lián)合用藥的西藥占比高達(dá)90.91%（50種），中藥僅5種，包括醒腦靜注射液、痰熱清注射液、強(qiáng)力寧注射液、炎琥寧注射液和血必凈注射液；維生素C是最多聯(lián)用的藥物，占比高達(dá)21.82%，其次是拉氧頭孢（11.74%）和頭孢甲肟（10.99%）；從聯(lián)合用藥的類別來(lái)看，喜炎平注射液最多聯(lián)用的是全身用抗細(xì)菌藥，包括拉氧頭孢、頭孢甲肟、磺芐西林、頭孢唑啉鈉、頭孢硫脒、阿莫西林、美洛西林、頭孢地嗪、哌拉西林、頭孢他啶、克林霉素、頭孢替安、頭孢曲松、頭孢西丁、阿奇霉素、頭孢替唑、頭孢米諾；其次為維生素類藥物，包括維生素C、維生素B6和復(fù)合維生素；其他針對(duì)消化系統(tǒng)、心臟用藥，抗病毒藥及營(yíng)養(yǎng)支持藥物等都有涉及，與手足口病的治療指南一致性較高，見(jiàn)表1。

只聯(lián)用1種藥物的患者共計(jì)2 263例，占比高達(dá)70.63%，涉及藥物40種，其中聯(lián)用最多的是拉氧頭孢（15.73%）和維生素C（15.69%）；從藥物的類別來(lái)看，65.71%的患者聯(lián)用抗細(xì)菌藥物，16.57%的患者聯(lián)用維生素類藥物。

聯(lián)用1種以上藥物的患者539例，占比僅23.82%；建立其聯(lián)合用藥的整體網(wǎng)，其中心度見(jiàn)表2。

2.3 聯(lián)合用藥的分層分析

2.3.1 按醫(yī)院分層 11家醫(yī)院中，聯(lián)合用藥少于100例次的醫(yī)院7家，在這7家醫(yī)院中聯(lián)合用藥以抗感染藥和維生素類藥為主，其中2家醫(yī)院聯(lián)合用

藥全部為抗細(xì)菌藥，1家醫(yī)院聯(lián)合用藥全部為維生素類藥物；聯(lián)合用藥≥100例次的醫(yī)院其聯(lián)合用藥情況見(jiàn)圖2。

從醫(yī)院的級(jí)別分層來(lái)看，三級(jí)醫(yī)院聯(lián)用維生素C、磷酸肌酸、氨溴索、利巴韋林、小兒氨基酸、頭孢曲松和頭孢甲肟；二級(jí)醫(yī)院則聯(lián)用氯化鈉、維生素C、美洛西林或阿莫西林，見(jiàn)圖3。

圓點(diǎn)的大小由其中間中心度決定，表示該藥物對(duì)構(gòu)成聯(lián)合用藥網(wǎng)絡(luò)的貢獻(xiàn)度，點(diǎn)越大貢獻(xiàn)度越大（圖3同）。

從醫(yī)院的中西分類來(lái)看，中醫(yī)院聯(lián)合用藥方案以頭孢曲松和維生素C為核心。但中醫(yī)院僅有9例患者，不具有代表性。

2.3.2 按年齡分層 年齡分層見(jiàn)表3。

2.3.3 按性別分層 按性別分層，男性患者和女性患者的聯(lián)合用藥其綜合中心度指數(shù)基本重合，說(shuō)明二者的聯(lián)合用藥方案基本一致，見(jiàn)圖4。

指南指出“繼發(fā)感染時(shí)給予抗生素治療”，但65.71%的患者使用抗生素的事實(shí)很難用“繼發(fā)感染”來(lái)解釋，更可能的原因是“預(yù)防繼發(fā)感染”。有研究表明手足口病患者可出現(xiàn)CD3，CD4，CD8升高而CD4/CD8比值降低的情況，患者往往既有細(xì)胞免疫功能紊亂，也有免疫球蛋白水平下降[1]，預(yù)防因免疫力下降引發(fā)的細(xì)菌感染可能是臨床廣泛使用抗生素的主要原因。特異性免疫中分泌型IgA合成和分泌的部位主要在腸道、呼吸道等部位，參與黏膜局部免疫，在局部抗感染中發(fā)揮重要作用；手足口病多為腸道病毒感染，病毒進(jìn)入腸道后，影響分泌型IgA合成和分泌，導(dǎo)致呼吸道和消化道局部感染防御能力下降，因此酌情應(yīng)用抗生素預(yù)防繼發(fā)細(xì)菌感染

是有意義的[2]。但是預(yù)防性用藥容易導(dǎo)致抗菌藥物的濫用，因此手足口病的治療中醫(yī)院也應(yīng)設(shè)立有關(guān)機(jī)制遏止盲目的預(yù)防性用藥[3]。

維生素類藥物尤其是維生素C，是喜炎平注射液治療手足口病的重要聯(lián)合用藥，且在用藥種類較多的方案中居于核心地位。維生素是人體生長(zhǎng)發(fā)育和繁殖所必需的元素，能促進(jìn)皮膚黏膜損害的修復(fù)。有研究[4]表明，喜炎平注射液治療手足口病時(shí)聯(lián)用水溶性維生素可迅速補(bǔ)充患兒體內(nèi)丟失的維生素及其他微量元素，有利于疾病癥狀改善并促進(jìn)康復(fù)。維生素C能促進(jìn)膠原蛋白合成，促進(jìn)肉芽組織生長(zhǎng)和傷口愈合，在治療手足口病患兒皮疹潰瘍方面具有臨床價(jià)值[5]。維生素B6具有促進(jìn)中樞神經(jīng)鎮(zhèn)靜和減少胃腸道反應(yīng)的作用，也能促進(jìn)口腔潰瘍的愈合[6]。

心肌炎是手足口病的重要并發(fā)癥。有研究表明，病毒性心肌炎患者過(guò)氧化物歧化酶（SOD）下降，氧自由基增高，而大劑量維生素C可使SOD升高，氧自由基降低，保護(hù)心肌。另外，喜炎平注射液與維生素C聯(lián)用的方案中，磷酸肌酸鈉占有重要地位。營(yíng)養(yǎng)心肌，改善心肌代謝是心肌炎的重要治療措施。磷酸肌酸鈉是一種心肌細(xì)胞保護(hù)劑，同時(shí)又是高效能量補(bǔ)充劑，能提高心臟缺血區(qū)域傳導(dǎo)能力，消除電生理紊亂，提高心肌細(xì)胞內(nèi)的高能磷酸鹽水平，改善心肌代謝，降低心肌耗氧量，所以保持高能磷酸化合物的水平成為各種限制心肌損傷方法的基本原則[7-8]。

手足口病并發(fā)呼吸道感染可能是聯(lián)用氨溴索的原因。

3 討論

3.1 喜炎平注射液治療手足口病與指南的比較

喜炎平注射液是衛(wèi)生部辦公廳印發(fā)的《手足口病診療指南》（2010年版）普通病例濕熱郁蒸證和重型病例毒熱動(dòng)風(fēng)證的推薦用藥。手足口病多數(shù)患者為普通型，少數(shù)病例可發(fā)生腦膜炎、腦炎、心肌炎和肺炎等重癥，個(gè)別重癥患兒病情進(jìn)展快，易發(fā)生死亡。針對(duì)手足口病的普通病例和重癥病例，指南都給出了治療意見(jiàn)。

從本文的數(shù)據(jù)來(lái)看，喜炎平注射液治療手足口病的聯(lián)合用藥以全身用抗細(xì)菌藥、維生素類、消化道和代謝用藥、心臟病治療用藥為主，與指南推薦一致性較高，但也表現(xiàn)出一定的特殊性。

3.2 不同年齡聯(lián)合用藥方案的比較

由表3可見(jiàn)，不同年齡段的聯(lián)合用藥方案也有不同，而且表現(xiàn)出較強(qiáng)的規(guī)律性。從抗生素的使用來(lái)看，小于2歲的患者主要使用拉氧頭孢和頭孢甲肟，而年齡較大的患者，尤其是3歲以上的患者主要使用頭孢唑啉。拉氧頭孢和頭孢甲肟同屬于第3代頭孢菌素，而頭孢唑啉為第一代頭孢菌素。對(duì)于年齡較小的嬰幼兒使用廣譜、高檔的抗菌藥物可能出于更好地預(yù)防繼發(fā)感染的考慮，然而這樣的用法是非理性的[9]。同時(shí)，這種對(duì)嬰幼兒繼發(fā)感染的擔(dān)憂還表現(xiàn)在聯(lián)合用藥的種類上：年齡小的患者首要聯(lián)合用藥是抗細(xì)菌藥物，隨著年齡增大維生素類藥物成為首要聯(lián)合用藥。

利巴韋林在聯(lián)合用藥方案中的占比隨年齡而增大。利巴韋林是一種強(qiáng)效單磷酸次黃嘌呤核苷脫氧酶抑制劑，具有廣譜抗病毒作用。但是手足口病的治療中并無(wú)使用利巴韋林的必要，衛(wèi)生部辦公廳印發(fā)的《手足口病診療指南》中也沒(méi)有推薦利巴韋林。因此，可能是對(duì)于抗病毒治療的不確定導(dǎo)致利巴韋林在聯(lián)合用藥方案中的占比隨年齡而增大。喜炎平注射液具有明確的抗病毒作用，治療手足口病時(shí)聯(lián)用利巴韋林不但是沒(méi)有必要的，還可能會(huì)帶來(lái)額外的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 聯(lián)合用藥方案的醫(yī)院間差異

由圖3可見(jiàn)，不同醫(yī)院的聯(lián)合用藥方案也不相同，在抗病毒治療、營(yíng)養(yǎng)支持、保護(hù)心肌、保護(hù)神經(jīng)、預(yù)防繼發(fā)感染上各有側(cè)重。醫(yī)院1注重心肌營(yíng)養(yǎng)支持，醫(yī)院2在營(yíng)養(yǎng)支持的基礎(chǔ)上注重繼發(fā)感染的預(yù)防；醫(yī)院3在抗病毒的基礎(chǔ)上，注重保護(hù)神經(jīng)和預(yù)防繼發(fā)感染；醫(yī)院4與醫(yī)院1類似，但應(yīng)用了抗生素預(yù)防感染。

不同級(jí)別的醫(yī)院聯(lián)合用藥方案也有不同。三級(jí)醫(yī)院聯(lián)用藥物較多，覆蓋了抗病毒治療、營(yíng)養(yǎng)支持、保護(hù)心肌、保護(hù)神經(jīng)、預(yù)防繼發(fā)感染等各個(gè)方面，二級(jí)醫(yī)院聯(lián)合用藥則較單一，除維生素C和電解質(zhì)平衡外，主要是預(yù)防繼發(fā)感染。

3.4 喜炎平注射液治療手足口病的臨床價(jià)值未被充分認(rèn)識(shí)

對(duì)多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的Meta分析表明，喜炎平注射液治療手足口病療效確切，從主要研究指標(biāo)（總有效率）和次要研究指標(biāo)（退熱時(shí)間、皮疹消退時(shí)間、皰疹消退時(shí)間）分析均有較好療效[12]。喜炎平注射液具有很好的抗病毒作用，通過(guò)阻止蛋白質(zhì)對(duì)DNA片段的包裹，阻斷DNA的復(fù)制，從而抑制或殺滅病毒[13]；喜炎平注射液的原藥材穿心蓮被譽(yù)為“中藥抗生素”[14]，是中藥抗菌藥物的典型代表；喜炎平注射液也有明確的抗菌和調(diào)節(jié)免疫力作用，其說(shuō)明書(shū)上的適應(yīng)癥包括“支氣管炎、細(xì)菌性痢疾、化膿性扁桃體炎”，也多與細(xì)菌感染相關(guān)，因此喜炎平注射液完全可以用于預(yù)防繼發(fā)感染。然而從聯(lián)合用藥方案中可以看出，喜炎平注射液抗菌、抗病毒的作用并未得到充分認(rèn)識(shí)，這導(dǎo)致臨床醫(yī)生在使用喜炎平注射液時(shí)還要聯(lián)合大量的抗生素和利巴韋林，給患兒帶來(lái)了不必要的風(fēng)險(xiǎn)。

4 結(jié)論

綜上所述，喜炎平注射液治療手足口病的聯(lián)合用藥方案與《手足口病診療指南》一致性較好，但存在抗生素和抗病毒藥濫用的問(wèn)題。喜炎平注射液抗菌和抗病毒的臨床價(jià)值尚未被充分認(rèn)識(shí)，因此有針對(duì)性地開(kāi)展這方面的研究對(duì)提高喜炎平注射液臨床應(yīng)用水平有一定意義。

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[責(zé)任編輯 曹陽(yáng)陽(yáng)]