30026例參芪扶正注射液真實(shí)世界聯(lián)合用藥注冊(cè)登記研究

王連心+謝雁鳴+艾青華+馮倩

[摘要] 該文采取前瞻性、多中心、大樣本、注冊(cè)登記式研究方法，進(jìn)行參芪扶正注射液上市后臨床應(yīng)用真實(shí)世界聯(lián)合用藥特征分析，了解真實(shí)世界聯(lián)合用藥情況。注冊(cè)登記使用參芪扶正注射液患者共30 026例，合并用藥化學(xué)藥（57 436例次，占82.76%）多于中成藥（11 962例次，占17.24%），以抗酸藥物及抗?jié)儾∷幬?、營(yíng)養(yǎng)劑、免疫增強(qiáng)劑等居多，根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則，2種合并用藥與抑制胃酸分泌和抗腫瘤密切相關(guān)；3種合并用藥與抑制胃酸分泌、止吐和抗腫瘤密切相關(guān)；4種合并用藥與抑制胃酸分泌、止吐、抗腫瘤、免疫增強(qiáng)密切相關(guān)，與說(shuō)明書適應(yīng)癥相符，為精準(zhǔn)治療提供線索，也為臨床合理用藥奠定基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞] 參芪扶正注射液；注冊(cè)登記；聯(lián)合用藥；關(guān)聯(lián)規(guī)則；真實(shí)世界

[Abstract] Prospective，multi-center，large-sample and registered design was used to analyze the drug combination features of Shenqi Fuzheng injection in the real world clinical application，and comprehend the drug combination in the real world. A total of 30 026 patients with the use of Shenqi Fuzheng injection were registered，where the chemical drugs were used for 57 436 times （accounting for 82.76%），and the Chinese patent medicines were used for 11 962 times （accounting for 17.24%），mainly including anti-acid drugs and anti-ulcer drugs，nutritional agent，immune enhancement agent，etc. According to the association rules，drug combinations of 2 drugs were closely related to inhibiting gastric acid secretion and anti-tumor；drug combinations of 3 drugs were closely related to inhibiting gastric acid secretion，antiemetic and anti tumor；drug combinations of 4 drugs were closely related to inhibiting gastric acid secretion，antiemetic，anti-tumor，and immune enhancement. The above results were consistent with the Instruction，providing clues for accurate treatment，and laying the foundation for clinical rational drug use.

[Key words] Shenqi Fuzheng injection；registration；drug complication；association rules；real world

doi：10.4268/cjcmm20162405

參芪扶正注射液[1]（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z19990065）為麗珠醫(yī)藥集團(tuán)有限公司利民制藥廠與北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院在1987年開(kāi)始合作研究的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的中藥新藥。采用我國(guó)傳統(tǒng)的扶正補(bǔ)氣中藥黨參、黃芪為原料，以現(xiàn)代高新技術(shù)提取分離出黃酮苷、皂苷等有效成分，配制成250 mL的大容量注射劑。其藥品說(shuō)明書標(biāo)識(shí)該藥具有益氣扶正的功效。用于肺脾氣虛引起的神疲乏力，少氣懶言，自汗眩暈；肺癌、胃癌見(jiàn)上述證候者的輔助治療。為了解參芪扶正注射液真實(shí)世界用藥情況，進(jìn)行前瞻性、多中心、大樣本參芪扶正注射液上市后注冊(cè)登記研究[2-3]。從2013年1月到2015年3月，歷時(shí)近2年的時(shí)間，在全國(guó)35家醫(yī)院進(jìn)行注冊(cè)登記，共登記30 026例使用參芪扶正注射液的患者。

1 材料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)

采用全院集中監(jiān)測(cè)模式，注冊(cè)登記使用參芪扶正注射液的住院患者和門診患者；三級(jí)、二級(jí)醫(yī)院均作為注冊(cè)登記單位。

1.2 注冊(cè)登記機(jī)構(gòu)

全國(guó)范圍內(nèi)35家醫(yī)院參加注冊(cè)登記，北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東直門醫(yī)院、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院為監(jiān)測(cè)牽頭單位。

1.3 注冊(cè)登記對(duì)象

連續(xù)注冊(cè)登記使用參芪扶正注射液的患者，只要使用1次參芪扶正注射液即納入監(jiān)測(cè)。

1.4 注冊(cè)登記變量

包括登記對(duì)象的性別、年齡、個(gè)人過(guò)敏史（過(guò)敏原和過(guò)敏表現(xiàn)）、家族過(guò)敏史等一般信息；以及監(jiān)測(cè)對(duì)象的診斷信息，包括西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷、中醫(yī)辨證、合并疾病等；另外，包括患者的體溫、脈搏、呼吸、血壓等生命體征與合并用藥，還包括患者的用藥信息，如用藥天數(shù)、使用方式、注射期間輔助療法措施等根據(jù)指標(biāo)性質(zhì)進(jìn)行描述。以及開(kāi)始用藥時(shí)間、給藥途徑、劑量、療程、溶媒、室溫、滴速、濃度、注射持續(xù)時(shí)間、是否不同通路同時(shí)使用其他藥物、是否沖管、注射期間是否采取輔助措施等。

1.5 數(shù)據(jù)來(lái)源

所有監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)來(lái)源于監(jiān)測(cè)表和監(jiān)測(cè)平臺(tái)。監(jiān)測(cè)表需要監(jiān)測(cè)者人工填寫。監(jiān)測(cè)表數(shù)據(jù)在監(jiān)測(cè)平臺(tái)上錄入，采用統(tǒng)一發(fā)放的用戶名與密碼，通過(guò)中藥上市后臨床再評(píng)價(jià)公共服務(wù)平臺(tái)（http：//www.crpcm.com/），由數(shù)據(jù)管理員進(jìn)行數(shù)據(jù)同步錄入，采用雙人雙錄模式進(jìn)行差異校驗(yàn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析方法

1.6.1 描述分析 本研究應(yīng)用SAS9.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行基于頻數(shù)與率的描述性分析。正態(tài)分布計(jì)量資料的描述基于均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最小值、最大值，偏態(tài)分布計(jì)量資料的描述基于中位數(shù)、上四分位數(shù)和下四分位數(shù)、最小值、最大值。分類資料的描述基于頻數(shù)及百分比。

1.6.2 多元分析 應(yīng)用SPSS Clementine 12.0進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則April規(guī)律分析。

2 結(jié)果

2.1 注冊(cè)登記完成情況

35家臨床分中心共完成30 026例使用參芪扶正注射液患者的注冊(cè)登記，見(jiàn)表1。

2.2 注冊(cè)登記患者一般信息

2.2.1 性別 注冊(cè)登記的30 026例使用參芪扶正注射液的患者，男性（15 136例，占50.41%）略多于女性（14 890例，占49.59%）。

2.2.2 年齡 46～65歲中年居多（14 747例，占49.11%），其次為66～80歲（6 906例，占23%），18～45歲（6 197例，20.64%），80歲以上（2 131例，7.1%），8歲以下（45例，0.15%）。

2.2.3 醫(yī)院類型 西醫(yī)醫(yī)院患者數(shù)量（22 502例，占74.94%）多于中醫(yī)醫(yī)院（7 524例，占25.06%）；三級(jí)醫(yī)院患者數(shù)量（28 770例，占95.82%）多于二甲醫(yī)院（1 256例，占4.18%）。

2.2.4 診斷 西醫(yī)診斷：除參芪扶正注射液說(shuō)明書適應(yīng)癥（肺癌、胃癌）共7 306例次，占24.99%，也有用于治療說(shuō)明書以外疾病，如治療其他消化器官惡性腫瘤（4 016例次，占13.74%）、乳房惡性腫瘤（3 367例次，占11.52%）、女性生殖器官惡性腫瘤（1 999例次，占6.84%）、內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)和代謝疾?。? 702例次，占5.82%）、循環(huán)系統(tǒng)疾?。? 322例次，占4.52%）、泌尿生殖系統(tǒng)疾病（1 258例次，占4.3%）、呼吸系統(tǒng)疾?。? 120例次，占3.83%）、淋巴、造血和相關(guān)組織的惡性腫瘤（1 041例次，占3.56%）等。

中醫(yī)證候：由于監(jiān)測(cè)醫(yī)院多為西醫(yī)醫(yī)院，21 429例患者沒(méi)有中醫(yī)辨證，有中醫(yī)辨證的患者中，以虛證類（3 713例次，占44.11%）為主，另有肺證類（722例次，占8.58%）、脾證類（674例次，占8.01%）、血證類（589例次，占7.00%）、肝證類（582例次，占6.91%）、寒熱證類（483例次，占5.74%）、腎證類（421例次，占5.00%）、毒證類（204例次，占2.42%）、濕證類（162例次，占1.92%）、心證類（120例次，占1.43%）、痰證類（112例次，占1.33%）、風(fēng)證類（92例次，占1.09%）、陰證類（82例次，占0.97%）、氣機(jī)不利證（69例次，占0.82%）、經(jīng)絡(luò)證類（43例次，占0.51%）、邪侵證（38例次，占0.45%）、陽(yáng)證類（20例次，占0.24%）、少陰證（8例次，占0.10%）、火證類（5例次，占0.06%）、少陽(yáng)證類（2例次，占0.02%）。

2.2.5 合并疾病 注冊(cè)登記的30 026例使用參芪扶正注射液的患者中，合并疾病以循環(huán)系統(tǒng)疾病，消化系統(tǒng)疾病，內(nèi)分泌，營(yíng)養(yǎng)和代謝疾病為主，分別為9 619例次（占26.07%）、4 857例次（占13.16%）、4 506例次（占12.21%）；另有呼吸系統(tǒng)疾病3 885例次（占10.53%），腫瘤3 605例次（占9.77%），泌尿生殖系統(tǒng)疾病3 020例次（占8.18%），血液及造血器官疾病和某些涉及免疫機(jī)制疾患1 561例次（占4.23%），肌肉骨骼系統(tǒng)和結(jié)締組織疾病1 281例次（占3.47%），某些傳染病和寄生蟲(chóng)病1 180例次（占3.2%），損傷、中毒和外因的某些其他后果654例次（占1.77%），癥狀、體征和臨床與實(shí)驗(yàn)室異常所見(jiàn)，不可歸類在他處者578例次（占1.57%），妊娠、分娩和產(chǎn)褥期514例次（占1.39%），神經(jīng)系統(tǒng)疾病490例次（占1.33%），影響健康狀態(tài)和與保健機(jī)構(gòu)接觸的因素362例次（占0.98%），眼及附器疾病191例次（占0.52%），皮膚和皮下組織疾病173例次（占0.47%），精神和行為障礙161例次（占0.44%），起源于圍產(chǎn)期的某些情況127例次（占0.34%），耳和乳突疾病75例次（占0.2%），先天畸形、變形和染色體異常57例次（占0.15%），疾病和死亡的外因1例次。

2.2.6 用法用量 參芪扶正注射液的用法絕大多數(shù)靜滴（30 025例，占99.99%），用量絕大多數(shù)為250 mL（29 865例，占99.46%）；用藥天數(shù)以4～7 d居多（10 738例，占35.76%）；29 750例患者有注射室溫記錄，276例患者注射室溫信息缺失，計(jì)算有注射室溫記錄者，平均在23.56 ℃；滴速平均在51.23滴/min；30 006例患者有注射持續(xù)時(shí)間記錄，20例患者注射持續(xù)時(shí)間信息缺失，計(jì)算有注射持續(xù)時(shí)間記錄者，平均在92.82 min。

2.2.7 合并用藥 除1 801例患者沒(méi)有合并用藥信息，全部合并用藥中化學(xué)藥（57 436例次，占82.76%）多于中成藥（11 962例次，占17.24%），以祛瘀劑、抗菌藥物居多；如抗酸藥物及抗?jié)儾∷幬?、營(yíng)養(yǎng)劑、免疫增強(qiáng)劑；注射期間有237例（占0.79%）患者與其他藥物配制使用，以化學(xué)藥居多（190例次，占87.16%），如維生素類營(yíng)養(yǎng)劑；共11 931例患者注射前連續(xù)使用其他注射劑，以化學(xué)藥居多（14 019例次，占75.59%），如抗酸藥物及抗?jié)儾∷幬锏?；?5 817例患者注射后使用其他注射劑，以化學(xué)藥居多（15 199例次，占82.92%），如免疫增強(qiáng)劑等；共184例患者注射本藥物期間同時(shí)使用其他注射劑，以化學(xué)藥居多（183例次，占86.73%），如化療用藥等。

根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則，合并使用2種藥，以抑制胃酸分泌和抗腫瘤密切相關(guān)；合并使用3種藥，以抑制胃酸分泌、止吐和抗腫瘤密切相關(guān)；合并使用4種藥，以抑制胃酸分泌、止吐、抗腫瘤、免疫增強(qiáng)密切相關(guān)。

全部合并用藥藥理作用分析：包括全部合并用藥和注射參芪扶正注射液期間配制使用、同時(shí)使用、注射前后使用的所有藥物，見(jiàn)表2～5。

選取合并用藥藥理作用頻數(shù)前10（當(dāng)?shù)?0種藥的頻數(shù)和排在它后面藥物的頻數(shù)剛好相同時(shí)，就會(huì)超過(guò)10種藥物）進(jìn)行繪圖，可見(jiàn)參芪用藥人群常用合并用藥中最常見(jiàn)配伍為抗腫瘤與抑制胃酸分泌藥物、止吐與抑制胃酸分泌藥物，見(jiàn)圖1。

全部合并用藥名稱包括全部合并用藥和注射參芪扶正注射液期間配制使用、同時(shí)使用、注射前后使用的所有具體藥物，見(jiàn)表6～9。

選取合并用藥藥名頻數(shù)前10（當(dāng)?shù)?0種藥的頻數(shù)和排在它后面藥物的頻數(shù)相同時(shí)，就會(huì)超過(guò)10種藥物）進(jìn)行繪圖，可見(jiàn)參芪扶正注射液用藥人群常用合并用藥中最常見(jiàn)配伍為還原型谷胱甘肽與泮托拉唑、還原型谷胱甘肽與奧美拉唑，見(jiàn)圖2。

粗線.使用頻率7%以上；虛線. 使用頻率3.5%以下；細(xì)線. 使用頻率3.5%～7%。

粗線.使用頻率1%以上；虛線.使用頻度0.5%以下；細(xì)線. 使用頻度0.5%～1%。

3 討論

3.1 注冊(cè)登記研究設(shè)計(jì)特點(diǎn)

本研究采用真實(shí)世界前瞻性、多中心注冊(cè)登記研究。對(duì)中藥上市后臨床評(píng)價(jià)旨在進(jìn)一步評(píng)價(jià)藥品對(duì)原有適應(yīng)證的有效性，并發(fā)現(xiàn)新的適應(yīng)病證，以進(jìn)行精準(zhǔn)定位，上市前研究往往局限于效力試驗(yàn)，關(guān)注的是藥物能否在理想用藥環(huán)境下產(chǎn)生預(yù)期的治療效力；而效果試驗(yàn)衡量的是藥物在真實(shí)臨床環(huán)境下帶給患者的受益程度。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，特別是解釋性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，往往只關(guān)注于治療措施的效力，無(wú)法提供藥品上市后在廣大人群中應(yīng)用的臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)。真實(shí)世界研究屬于效果研究的范疇，在研究人群選擇、樣本量大小、評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)和指標(biāo)、數(shù)據(jù)收集和質(zhì)量控制等方面具有自身的特點(diǎn)，根據(jù)患者實(shí)際的病情和意愿選用藥物或其他治療措施，而不是采用隨機(jī)的方法來(lái)安排對(duì)受試者的干預(yù)和用藥，可以探索真實(shí)世界基于大樣本量和廣泛用藥人群干預(yù)措施的外部有效性，進(jìn)而指導(dǎo)臨床合理有效用藥。

3.2 參芪扶正注射液聯(lián)合用藥特點(diǎn)

注冊(cè)登記的使用參芪扶正注射液的30 026例患者中，合并用藥化學(xué)藥（57 436例次，占82.76%）多于中成藥（11 962例次，占17.24%），以抗酸藥物及抗?jié)儾∷幬铩I(yíng)養(yǎng)劑、免疫增強(qiáng)劑等居多，根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則，2種合并用藥與抑制胃酸分泌和抗腫瘤密切相關(guān)；3種合并用藥與抑制胃酸分泌、止吐和抗腫瘤密切相關(guān)；4種合并用藥與抑制胃酸分泌、止吐、抗腫瘤、免疫增強(qiáng)密切相關(guān)，與說(shuō)明書適應(yīng)癥相符，為精準(zhǔn)治療提供線索，也為臨床合理用藥奠定基礎(chǔ)。另外可見(jiàn)，中成藥與化學(xué)藥聯(lián)合應(yīng)用在腫瘤等重大疾病中較為常見(jiàn)[4-5]，將有助于提高臨床治療水平，讓群眾享受更便捷高效的醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)，更好地服務(wù)民生；同時(shí)，對(duì)于中成藥與化學(xué)藥聯(lián)合應(yīng)用的研究，有利于中成藥產(chǎn)品和中藥企業(yè)自我定位，立足合適的應(yīng)用領(lǐng)域，為中藥產(chǎn)業(yè)深化發(fā)展提供方向，也為推動(dòng)醫(yī)療資源公平提供依據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 王連心，謝雁鳴，艾青華，等.醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)嵌套巢式病例對(duì)照設(shè)計(jì)的30 026例參芪扶正注射液上市后臨床安全性研究[J].中國(guó)中藥雜志，2015，40（24）：4739.

[2] 謝雁鳴，魏戌.中藥上市后安全性及有效性再評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求[J].中國(guó)中藥雜志，2011，36（20）：2768.

[3] 葉曉勤，楊偉，謝雁鳴，等.基于傾向性評(píng)分的中醫(yī)復(fù)雜干預(yù)臨床療效評(píng)價(jià)[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2012，8（2）：1577.

[4] 謝雁鳴，王連心，王永炎.臨床聯(lián)合用藥機(jī)制研究的探討[J].中國(guó)中藥雜志，2014，39（18）：3424.

[5] 王海燕，楊薇，謝雁鳴，等.胃惡性腫瘤患者常見(jiàn)合并疾病及中西藥物使用特征的實(shí)效研究[J].中國(guó)中藥雜志，2014，39（18）：3424.

[責(zé)任編輯 曹陽(yáng)陽(yáng)]