基于注冊登記研究的舒血寧注射液治療腦梗死臨床用藥特征探析

姜俊杰+謝雁鳴+張寅+張一開+王作明+韓冰

[摘要] 為了解杏雪@舒血寧在真實世界中的用藥特征，該研究采用多中心、大樣本、注冊登記的設(shè)計方法，于2012年10月—2015年10月，在全國27家醫(yī)療機構(gòu)中，觀察使用舒血寧并診斷為腦梗死住院患者，內(nèi)容包括患者的一般信息、診斷信息、用藥信息。共納入9 473例腦梗死患者，多數(shù)為中老年人，男性略多于女性；合并有冠心病、椎基底動脈供血不足、短暫性大腦缺血等心腦血管疾??；用藥天數(shù)多數(shù)在14 d以內(nèi)；使用劑量主要是8～20 mL；0.9%生理鹽水，5%葡萄糖注射液是主要溶媒；常用的合并用藥是奧扎格雷鈉注射劑、疏血通注射劑、前列地爾注射劑等抑制血小板聚集和擴張血管藥，以及胞二磷膽堿注射劑、依達拉奉注射劑、奧拉西坦注射劑等腦保護劑。以上結(jié)果說明，臨床上舒血寧用藥特征中，除溶媒外，基本遵照說明書使用；合并用藥以抗血小板藥物為主，對于老年人，應(yīng)根據(jù)患者具體病情酌情選擇合并使用的各類抗凝藥物，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 真實世界；舒血寧；聯(lián)合用藥

[Abstract] To understand the medication characteristics of Xingxue@Shuxuening solutions in the real world，multi-center，large-sample-size registration design method is adopted in this study. Between October 2012 and October 2015，hospitalized patients in 27 medical institutions who used Shuxuening and diagnosed as cerebral infarction were observed，including their general information，diagnosis information and medication information. Totally 9 473 cases of cerebral infarction were included，with old people as the majority，and males were slightly more men than females；they were complicated with coronary heart disease，vertebrobasilar artery insufficiency，transient brain ischemia and other cerebrovascular diseases；the medication duration was mostly within 14 days；the dosage was mainly 8-20 mL；0.9%NS，5%GS were the main solvent；commonly used drug combination was Ozagrel sodium injection，Shuxuetong injection，Alprostadil injection and other medicines for inhibiting platelet aggregation and blood vessel dilatation，and Cytidine diphosphate choline injection，Edaravone injection，Oxiracetam injection and other brain protective agents. The above results indicate that the clinical medication characteristics of Shuxuening are basically consistent with the package insert，except for the solvent；combined medicine is dominated by antiplatelet drugs；for old patients，various anticoagulant drugs shall selected according to their specific conditions to avoid the occurrence of adverse reactions.

[Key words] real world；Shuxuening；drug combination

doi：10.4268/cjcmm20162407

杏雪@舒血寧注射液（以下簡稱“舒血寧”）的成分是銀杏葉提取物，功能是擴張血管、改善微循環(huán)，可用于缺血性心腦血管疾病，冠心病、心絞痛、腦栓塞、腦血管痙攣等。用法用量是“肌肉注射，每次2～4 mL，每日1～2次；靜脈注射每日20 mL，用5%葡萄糖注射液250 mL或500 mL溶解”。而臨床上，可能存在不符合說明書用藥的現(xiàn)象，并且，對于上述心腦血管疾病等眾多常見慢性病，很難采用1種藥品實現(xiàn)全部治療目的，聯(lián)合用藥現(xiàn)象在真實世界中普遍存在，并成為中藥上市后再評價中的重要內(nèi)容[1]?；诖耍瑸榱私庹鎸嵤澜缰惺嫜獙幹委熌X梗死的用藥特征，本研究采用前瞻性、大樣本注冊登記研究，觀察舒血寧的用藥特點，為臨床用藥提供參考依據(jù)。

1 方法

1.1 研究設(shè)計

本研究采用多中心、大樣本、注冊登記研究的設(shè)計方法。

1.2 研究機構(gòu)

本研究在全國共設(shè)有27家醫(yī)療機構(gòu)，其中，北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院為負責(zé)單位，其余26家為參加單位，包括首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、哈爾濱二四二醫(yī)院、石家莊市中醫(yī)院、湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院、四川省腫瘤醫(yī)院等。

1.3 研究對象

2012年10月—2015年10月，在研究機構(gòu)使用舒血寧并診斷為腦梗死的住院患者。各研究機構(gòu)所使用的舒血寧是由黑龍江珍寶島藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的不同批次產(chǎn)品。

1.4 研究周期

用藥期間全程觀察。

1.5 研究內(nèi)容

本研究采用紙質(zhì)CRF表，對使用舒血寧的患者收集以下信息。①一般信息：包括性別、年齡等；②診斷信息：包括西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷、合并疾病；③用藥信息：包括舒血寧的使用方式、用藥天數(shù)、劑量、溶媒、溶媒用量、注射室溫、配液放置時間、注射持續(xù)時間、滴速；④聯(lián)合用藥信息：合并用藥名稱、注射前后是否沖管、注射前后是否更換輸液器等。

1.6 質(zhì)量控制和數(shù)據(jù)管理

1.6.1 質(zhì)量控制 質(zhì)量控制主要從以下9個方面實施：研究中心、研究人員、研究進度、原始文件、電子數(shù)據(jù)、檔案管理、質(zhì)量管理。其中，原始文件和電子數(shù)據(jù)是質(zhì)量控制的重要內(nèi)容。原始文件方面主要是監(jiān)測表的檢查，與原始病歷對照溯源，并要求具備規(guī)范性、及時性、準(zhǔn)確性、真實性。電子數(shù)據(jù)要求在病例報告表填寫結(jié)束后的1周內(nèi)上傳，并與紙質(zhì)病例報告表內(nèi)容一致。

1.6.2 數(shù)據(jù)管理 本研究的數(shù)據(jù)采集工具是病例報告表。建立了專有網(wǎng)絡(luò)平臺數(shù)據(jù)庫，網(wǎng)址為www.crpcm.com。采用獨立雙人雙份數(shù)據(jù)錄入的形式，由計算機執(zhí)行差異校驗功能，并解決錄入間的不一致。數(shù)據(jù)的現(xiàn)場核查是核對源數(shù)據(jù)（住院病歷）與監(jiān)測表或電子數(shù)據(jù)的一致性。在收集數(shù)據(jù)結(jié)束之后，對所有數(shù)據(jù)進行整體核查，包括清楚重復(fù)數(shù)據(jù)、修改錯誤數(shù)據(jù)和名稱不標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)，繼而，鎖定數(shù)據(jù)庫，用于統(tǒng)計分析。

1.7 統(tǒng)計方法

對于計數(shù)資料，采用描述方法分析頻數(shù)及百分比；對于計量資料，采用分段描述頻數(shù)和百分比的方式，Excel輔助作圖。對于聯(lián)合用藥數(shù)據(jù)分析，采用Apriori算法建立模型，使用Clementine 12.0軟件對數(shù)據(jù)進行關(guān)聯(lián)分析，尋找各種藥物之間的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 腦梗死患者一般信息

本研究共收集9 473例腦梗死患者。其中，性別缺失50例，男性5 144例，女性4 279例，男性略多于女性。年齡分布中，中老年人偏多，平均年齡（66.49±12.55）歲，見表1。

2.2 腦梗死患者診斷信息

2.2.1 西醫(yī)診斷 由于1名患者可能有多個診斷信息，因此，9 473例患者中，西醫(yī)診斷共12 648條，前10位西醫(yī)診斷見表2。

由上表可知，使用舒血寧的腦梗死患者西醫(yī)診

斷以冠心病、椎基底動脈供血不足、短暫性大腦缺血等心腦血管疾病為主。

2.2.2 合并疾病 9 473例腦梗死患者共有19 462條合并疾病信息，前10位合并疾病分布見表3。

由上表可知，腦梗死患者的合并疾病多患有高血壓、糖尿病、高脂血癥等基礎(chǔ)性疾病。

2.3 舒血寧用藥特征

2.3.1 用藥天數(shù) 舒血寧治療腦梗死的用藥天數(shù)分布見表4，用藥天數(shù)多數(shù)在14 d以內(nèi)。

2.3.2 單次用藥劑量 舒血寧有肌肉注射和靜脈滴注2種用法，9 473例使用舒血寧的腦梗死患者中，僅有4例是肌肉注射，劑量分別是20，20，15，5 mL，其余均是靜脈滴注，其單次用藥劑量分布見表5，主要使用劑量是8～20 mL，占97.67%。平均用藥劑量是（19.06±3.6） mL。靜脈單次用藥劑量分布見表5。

2.3.3 溶媒 使用溶媒種類分布見表6，可見臨床上，0.9%生理鹽水（NS），5%葡萄糖注射液（GS）是舒血寧的主要溶媒。溶媒用量見表7，多數(shù)是≤250 mL。

2.3.4 濃度 本研究將濃度做如下定義：濃度=藥物劑量/溶媒用量，包括常規(guī)濃度、較高濃度、高濃度。將藥物劑量與溶媒用量均符合說明書用量的定義為標(biāo)準(zhǔn)濃度，那么，常規(guī)濃度≤標(biāo)準(zhǔn)濃度，即濃度≤20/250；較高濃度指比說明書濃度高1倍以內(nèi)的，即20/250≤濃度≤40/250；高濃度指比說明書濃度高1倍以上的，即>40/250。9 473例腦梗死患者中，使用的舒血寧濃度分布見表8，常規(guī)濃度占68.68%。

2.4 舒血寧聯(lián)合用藥特征

2.4.1 合并用藥 合并用藥指舒血寧與1種藥物聯(lián)合使用的情況。9 743例使用舒血寧的腦梗死患者共使用合并用藥19 012例次，前10位合并用藥名稱、藥理作用見表9，10。

2.4.2 舒血寧合并用藥關(guān)聯(lián)性綜合分析 在臨床中，由于舒血寧的合并用藥并非僅有1種，常與多種中藥或西藥聯(lián)合使用。因此，基于舒血寧的所有合并用藥數(shù)據(jù)，使用Clementine12.0軟件繪制舒血寧合并用藥名稱關(guān)聯(lián)規(guī)則圖以及合并用藥藥理作用圖，見圖1。該圖從舒血寧復(fù)雜合并用藥的關(guān)系中尋找規(guī)律，采用線段的粗細表示合并用藥關(guān)聯(lián)的強度，越粗的線段表示合并使用的頻次越高。由圖1可知，舒血寧最常用合并用藥組合是奧扎格雷鈉注射劑與胞二磷膽堿注射劑、前列地爾注射劑與長春新汀注射劑。

3 討論

3.1 舒血寧治療腦梗死的臨床用藥特征分析

本研究在臨床真實世界中，收集使用舒血寧的腦梗死患者9 473例，該部分患者舒血寧的用藥特征主要是：單次用藥劑量是8～20 mL的9 228例，占97.67%；溶媒種類中，使用0.9%NS的5 433例，占57.47%，使用5%GS的3 852例，占40.75%；溶媒用量≤250 mL的占99.89%，其余均是250～500 mL。舒血寧說明書中的用法用量是：“肌肉注射，每次2～4 mL，每日1～2次；靜脈注射每日20 mL，用5%葡萄糖注射液250 mL或500 mL溶解”。由此可知，臨床中舒血寧的單次使用劑量、溶酶用量絕大多數(shù)是遵照說明書進行的。關(guān)于溶媒種類，說明書中僅要求5%GS，未提及0.9%NS，但臨床中，存在使用0.9%NS的情況，且占一定的比例，頻率略高于5%GS。這可能是患者的具體病情決定的，如患者血糖偏高，不適宜使用GS等。

3.2 舒血寧治療腦梗死聯(lián)合用藥特征分析

從本研究結(jié)果可知，舒血寧的合并用藥中，主要是具有抗血小板聚集和擴張血管作用的奧扎格雷鈉注射劑、疏血通注射劑、前列地爾注射劑、參芎注射劑、長春西汀注射劑，占24.05%，其次是依達拉奉注射劑、奧拉西坦注射劑、腦蛋白水解物注射劑、小牛血清去蛋白注射劑的腦保護劑，占12.86%。另外，從舒血寧合并用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則圖可知，舒血寧常用的合并用藥組合是奧扎格雷鈉注射劑與胞二磷膽堿注射劑、前列地爾注射劑與長春新汀注射劑。因此，合并用藥中，抗凝藥物占比較大。因為抗凝藥物的疊加可能導(dǎo)致出血[2]，所以需要特別注意安全性問題。并且，本研究結(jié)果顯示，腦梗死患者中，老年人偏多，平均年齡（66.49±12.55）歲，合并有冠心病、高血壓、糖尿病、高脂血癥等疾病，需要抗凝治療。但老年人特殊的生理情況決定臨床上使用抗凝治療時要慎重。如老年人的肝腎功能減退，肝臟內(nèi)的CYP3A4酶活性降低，腎小球濾過率降低；胃腸道pH降低，胃腸道血流量減少，胃排空時間延長，胃腸道吸收面積減少等，這些原因致使老年人口服或靜脈用藥的藥代動力學(xué)過程發(fā)生改變[3]，因此，需結(jié)合病情及患者自身情況制定個體給藥方案，盡量避免過度使用抗凝藥物。

[參考文獻]

[1] 謝雁鳴，王連心，王永炎.臨床聯(lián)合用藥機制研究的探討[J].中國中藥雜志，2014，39（18）：3424.

[2] 王軼，孫佩男，施孝金. 抗凝藥物及其不良反應(yīng)[J].上海醫(yī)藥，2013，34（17）：19.

[3] 黃震華.老年人抗血小板、抗凝溶栓治療的療效和安全性[J].中國新藥與臨床雜志，2014，33（1）：22.

[責(zé)任編輯 曹陽陽]