血根堿的作用機(jī)制及其在動物營養(yǎng)上的應(yīng)用效果

張衛(wèi)兵 張 蓉 屠 焰 刁其玉

(中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院飼料研究所，農(nóng)業(yè)部飼料生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，奶牛營養(yǎng)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100081)

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血根堿的作用機(jī)制及其在動物營養(yǎng)上的應(yīng)用效果

張衛(wèi)兵 張 蓉 屠 焰 刁其玉*

(中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院飼料研究所，農(nóng)業(yè)部飼料生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，奶牛營養(yǎng)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100081)

血根堿是一種苯菲啶異喹啉類生物堿，具有抗菌、抗氧化以及抗炎癥的作用，并被用來控制血吸蟲，此外血根堿還具有抗腫瘤特性。血根堿作為飼料添加劑，在豬禽飼養(yǎng)管理中替代抗生素已取得了良好效果。本文就對血根堿的主要作用及其機(jī)制，以及其在動物營養(yǎng)上的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

血根堿；生物學(xué)功能；機(jī)制；動物營養(yǎng)；應(yīng)用

生物堿是一類源自微生物、植物和動物的結(jié)構(gòu)復(fù)雜、種類繁多的天然產(chǎn)物，由于含有1個氮原子(質(zhì)子受體)和1個或多個亞胺根離子(質(zhì)子供體)，生物堿極易和蛋白質(zhì)、酶以及受體形成氫鍵，發(fā)揮獨(dú)特的生物學(xué)作用[1]。血根堿(C20H15O5N)是一種苯菲啶異喹啉類生物堿[2]，主要存在于博落回、白屈菜、血水草以及紫堇中[3]，由二氫苯并啡啶氧化酶氧化二氫血根堿而成[4]，提純固體呈紅黃色粉末狀，相對分子質(zhì)量為332。血根堿的化學(xué)活性是基于其亞胺基團(tuán)的親核性，可以參與氧化劑清除和(或)氧化酶抑制[5]。血根堿具有抗菌、抗氧化以及抗炎癥作用，也用來控制血吸蟲，此外還具有抗腫瘤特性[2]。目前血根堿已在人和動物臨床上應(yīng)用，在我國于2011年被批準(zhǔn)為國家二類新獸藥。以血根堿作為主要成分的博落回散(商品名：美佑壯，英文名：Sangrovit)2012年被批準(zhǔn)為我國第1個中獸藥類藥物飼料添加劑。血根堿作為飼料添加劑，在豬禽飼養(yǎng)管理中替代抗生素已取得了良好效果。本文就對血根堿的主要生物學(xué)功能和機(jī)制以及其在動物營養(yǎng)上的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 血根堿的主要作用及其機(jī)制

1.1 抗菌作用

在抗菌試驗(yàn)中血根堿顯示出持續(xù)的抗菌活性[6]。血根堿及其衍生物具有較強(qiáng)的細(xì)胞滲透性，并且在最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)為6.25 μg/mL條件下，對下述細(xì)菌具有抗性：金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、雞沙門氏菌、克雷伯氏桿菌、包皮垢分枝桿菌、白念珠菌[7]。另外也有研究報道MIC在1.6～6.3 μg/mL內(nèi)，血根堿顯示出對革蘭氏陽性菌具有抑制作用[8]。在人的臨床應(yīng)用中，苯菲啶生物堿常被用來治療牙周疾病，具有抗菌作用的牙膏和漱口水中一般含有濃度為0.3%的水溶氯化血根堿；此外血根堿還能有效抑制形成口臭的揮發(fā)性硫化物產(chǎn)生[9]。在抗真菌方面，血根堿對一些真菌，如毛癬菌菌株、犬小孢子菌、絮狀麥皮癬菌和煙曲霉菌等具有抑制作用[7]。與金霉素相比，血根堿對一些病原菌，如沙門氏菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌等具有較強(qiáng)抑制作用，但對如枯草芽孢桿菌等益生菌的抑制作用較小；此外血根堿對上述病原菌(如沙門氏菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌等)的生物被膜有較強(qiáng)清除作用，這對養(yǎng)殖業(yè)中濫用抗生素導(dǎo)致的諸多問題(如耐藥性、生態(tài)污染等)提供了新的解決途徑[10]。

研究已經(jīng)明確了血根堿的2種抗菌作用機(jī)理，即通過擾動Z-環(huán)和抑制細(xì)胞分裂來發(fā)揮抑菌作用，具體情況是血根堿結(jié)合細(xì)菌細(xì)胞分裂蛋白細(xì)絲溫度敏感蛋白Z(filamentous temperature-sensitive protein Z,FtsZ)，抑制Z-環(huán)形成和在不影響DNA復(fù)制、細(xì)菌擬核分離的情況下誘導(dǎo)細(xì)胞伸長[11]。

1.2 抗炎癥作用

炎癥是具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子的防御性反應(yīng)，血根堿具有較強(qiáng)的抗炎活性。鹽酸血根堿還顯示出對作用于大腸桿菌的1017和T2類型噬菌體具有直接滅活的作用[8]。核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)是一個參與超過200個基因表達(dá)的著名調(diào)控因子，研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，許多炎癥性疾病包括癌癥都與NF-κB的活性相關(guān)[12]。NF-κB由P50、P65以及IκBa亞基組成異質(zhì)三聯(lián)體復(fù)合物的方式在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)以非活性狀態(tài)存在。當(dāng)復(fù)合物被活化后，IκBa亞基依次順序進(jìn)行磷酸化、泛素化和降解，此后釋放出P50-P65異質(zhì)二聚體復(fù)合物，進(jìn)而轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核內(nèi)，受其他促炎因子[如脂多糖、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、白細(xì)胞介素-1等]刺激，產(chǎn)生炎癥[13]。用腫瘤壞死因子處理人類骨髓ml-1a細(xì)胞，迅速激活NF-κB。這個激活過程完全被血根堿抑制(依賴于血根堿劑量和處理時間)，血根堿沒有抑制NF-κB蛋白與DNA結(jié)合而是抑制導(dǎo)致NF-κB的活化途徑(它抑制IκBa亞基磷酸化)[14]。

1.3 抗腫瘤作用

癌癥在影響人類許多威脅生命的疾病中最突出，因?yàn)樗鞘澜缟先祟愖钪饕乃劳鲈騕15]。近幾十年來，全球范圍內(nèi)通過大量的研究和努力，使人們對癌癥取得了比較全面的了解，同時也開發(fā)了一些化學(xué)藥物被成功的用于癌癥的治療[16]。血根堿具有較強(qiáng)抗腫瘤特性，近來得到了研究人員重視。體外研究數(shù)據(jù)表明，血根堿在大多數(shù)情況下發(fā)揮抗腫瘤作用的濃度少于10 μmol/mL。血根堿誘導(dǎo)細(xì)胞分裂在不同時期停止或誘導(dǎo)多種癌細(xì)胞凋亡[17-19]。臨床研究也表明，聯(lián)合服用環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase,COX-2)抑制劑和血根堿可治療前列腺癌[20]。血根堿還可以開發(fā)成一種處理由紫外線照射引起的病變(如皮膚癌)的藥劑[21]。

血根堿主要抗腫瘤機(jī)制可歸納為如下4點(diǎn)。1)與谷胱甘肽直接相互作用。這種相互作用極大消耗了細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽并且誘導(dǎo)活性氧(reactive oxygen species,ROS)產(chǎn)生[18-19,22]；2)抑制促腫瘤細(xì)胞因子或酶的活性，促使腫瘤細(xì)胞凋亡。血根堿是促分裂原活化蛋白激酶磷酸酶1(mitogen-activated protein kinase phosphatase 1,MKP-1)的選擇性抑制劑，MKP-1在許多腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)[23]。微管組裝動力學(xué)[24]和細(xì)胞周期蛋白D1與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的核質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)[25]的破壞以及誘導(dǎo)DNA損傷歸功于血根堿的抗癌作用。在癌癥發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT-3)，可作為治療癌癥的一個重要靶點(diǎn)。血根堿可作為一種潛在STAT-3活化的抑制劑，抑制前列腺癌細(xì)胞的生長、遷移和侵潤。在前列腺癌細(xì)胞中，血根堿可抑制STAT-3在酪氨酸705和絲氨酸727位點(diǎn)的磷酸化[26]。此外血根堿有效抑制由TNF、白細(xì)胞介素-1、佛波酯和岡田酸誘導(dǎo)的NF-κB激活作用[14]。3)促使腫瘤細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡是細(xì)胞死亡的生理過程，也是一種生物體維持基因組穩(wěn)定，防止腫瘤發(fā)生的有效控制途徑。血根堿通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的方法殺死人表皮癌A431細(xì)胞[27]。許多體外試驗(yàn)證明血根堿能通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來抑制不同來源的癌細(xì)胞生長，如人鱗狀細(xì)胞癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌等癌細(xì)胞，并對骨肉瘤也有抑制作用[28]。4)誘導(dǎo)端粒DNA的G四鏈體結(jié)構(gòu)的形成與穩(wěn)定。端粒DNA的單鏈突出部分可以形成G四鏈體結(jié)構(gòu)，G四鏈的形成能夠通過防止癌基因的過表達(dá)、抑癌基因的缺失以及其他基因的異常表達(dá)而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。血根堿能誘導(dǎo)單鏈人體端粒DNA形成G四鏈體結(jié)構(gòu)，從而抑制端粒酶活性使腫瘤細(xì)胞的增殖得到抑制[29]。這些作用機(jī)理從不同角度解釋了血根堿的抗癌活性。盡管血根堿對腫瘤具有有效抑制作用，但有可能存在劑量依賴作用，使用時需要注意。用血根堿處理小鼠初級脾細(xì)胞和L1210細(xì)胞，隨著血根堿劑量增大，其對細(xì)胞的DNA損傷和細(xì)胞毒性也增大[30]。

1.4 抗氧化作用

ROS是需氧生物體正常的代謝產(chǎn)物，在正常生理狀態(tài)下機(jī)體可維持ROS的動態(tài)平衡，從而對細(xì)胞及胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因轉(zhuǎn)錄和組織生長發(fā)育起到積極的作用。低劑量ROS增強(qiáng)細(xì)胞增殖，中劑量ROS會造成細(xì)胞生長抑制，而在ROS過量的情況下，體內(nèi)的抗氧化劑無法與之抗衡，造成機(jī)體的氧化損傷，如蛋白質(zhì)氧化、脂質(zhì)過氧化和DNA氧化損傷等[31]，進(jìn)而誘發(fā)多種疾病，ROS可能觸發(fā)通過持續(xù)發(fā)生DNA損傷以及p53突變(如皮膚、肝細(xì)胞和結(jié)腸癌中發(fā)現(xiàn))形成的癌變[12]。為了降低過度氧化對機(jī)體造成的損傷，一些天然抗氧化劑已受到研究者的廣泛關(guān)注，如維生素C、白藜蘆醇和茶多酚等[32]。血根堿也具有很強(qiáng)的抗氧化作用，可有效清除自由基及保護(hù)蛋白質(zhì)氧化損傷和羰基化損傷，亦可顯著抑制脂質(zhì)及DNA氧化損傷[33]。血根堿還顯示出具有抑制佛波醇誘導(dǎo)的氧化裂解的作用[34]，這個過程中最重要的酶就是還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶復(fù)合物。血根堿可能通過阻礙NADPH氧化酶的活性發(fā)揮其抗氧化功能，這與Qin等[35]的研究結(jié)果一致，表明血根堿是一種酶抑制劑而不是活性氧清除劑。因?yàn)镹ADPH氧化酶在血管緊張素(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)誘導(dǎo)下的ROS生成過程中起重要作用，推測血根堿可能是通過降低NADPH氧化酶的表達(dá)來抑制ROS的產(chǎn)生[5]。

1.5 殺滅寄生蟲作用

目前已經(jīng)報道血根堿對多種寄生蟲均有良好的殺滅作用。血根堿對魚類中型指環(huán)蟲具有很好的殺滅作用，實(shí)驗(yàn)室條件下殺蟲率可以達(dá)到100%的有效中濃度(EC50)為0.37 mg/L。此外血根堿還具有抗瘧原蟲、錐蟲、阿米巴原蟲和殺滅鉤端螺旋體等作用[36]。血吸蟲病是一種由血棲復(fù)殖吸蟲屬血吸蟲引起的被忽視的熱帶疾病，是僅次于瘧疾的第2個最重要的人類寄生蟲病，在70多個國家中它仍然是一個主要問題，超過2億人感染，約8億人生活在感染的風(fēng)險中。近年來天然產(chǎn)物源的抗血吸蟲病的新藥物得到了越來越多的重視，從植物中獲得的一些主要代謝產(chǎn)物(如萜烯、生物堿、酚類化合物和肽)在體外和(或)體內(nèi)抗血吸蟲的特性進(jìn)行了研究[37]。已經(jīng)有文獻(xiàn)報道血根堿具有強(qiáng)效的抗血吸蟲作用，體外抗曼氏血吸蟲成蟲的濃度為10 μmol/L。此外，掃描電鏡研究表明，血根堿使蠕蟲體表嚴(yán)重侵蝕和瓦解[38]。有報道稱血根堿具有殺螺作用[39]的機(jī)制可能是：血根堿引起釘螺肝臟糖原含量及一些重要酶活性的改變而導(dǎo)致釘螺肝功能損傷[40]。血根堿可以對指環(huán)蟲的體表及體表超微結(jié)構(gòu)造成損傷，同時還能影響指環(huán)蟲抗氧化酶系統(tǒng)，使得指環(huán)蟲抗氧化能力下降[36]。

2 血根堿在動物營養(yǎng)和飼料中的應(yīng)用

2.1 促生長性能

血根堿作為一種飼料添加劑在動物營養(yǎng)和飼料中的應(yīng)用，主要是基于作為抗生素的替代物來進(jìn)行的?？股氐拈L期大量使用帶來的諸多問題(如耐藥菌的增多，甚至誘導(dǎo)微生物變異等)使整個微生態(tài)系統(tǒng)失衡。藥物殘留對人類健康造成的危害等負(fù)面影響也日益受到大家的關(guān)注。血根堿在體內(nèi)代謝成沒有潛在危害的二氫血根堿，并且在內(nèi)環(huán)境中二氫血根堿不會重新氧化成為血根堿[41]，使用血根堿替代抗生素可以提高動物的生長性能。飼糧中添加0.75 mg/kg血根堿對斷奶仔豬具有最好的效果，在增加體重和日增重的同時降低料重比[42]。饒華等[43]用金霉素作為陽性對照，選用“長×大”斷奶仔豬來驗(yàn)證血根堿替代抗生素對斷奶仔豬的生長性能的影響，結(jié)果顯示與空白對照組相比，血根堿組仔豬的平均日采食量和平均日增重顯著提高，飼料轉(zhuǎn)換比顯著改善；同時與陽性對照組相比，平均日采食量和平均日增重差異不顯著，但是飼料轉(zhuǎn)化比顯著改善。這說明血根堿能顯著提高斷奶仔豬的生長性能，且要優(yōu)于金霉素。在(65±2)日齡、體重相近的“杜×長×大”斷奶仔豬[44]，平均體重25 kg左右的“杜×長×大”三元雜交生長豬[45]上進(jìn)行了相似的試驗(yàn)研究，也得出了相似的結(jié)論。在家禽上也進(jìn)行了研究，與飼喂基礎(chǔ)飼糧的肉雞相比，基礎(chǔ)飼糧中添加0.30和0.75 mg/kg血根堿組的肉雞最終體重、平均日增重、飼料轉(zhuǎn)化率顯著改善[46]。在火雞飼糧中添加血根堿，也提高了火雞的生長性能[47]。此外，在鯉魚上的試驗(yàn)也證實(shí)與對照組相比，飼糧中添加血根堿顯著提高鯉魚生長性能[48]。關(guān)于血根堿具有提高動物生長性能的作用機(jī)制主要如下：1)血根堿在胃腸道內(nèi)不可逆的抑制了L-氨基酸脫羧酶活性，減少芳香族氨基酸降解，提高了動物對色氨酸、苯丙氨酸在小腸中的利用效率，提高了蛋白質(zhì)的存留率[49]，而且通過色氨酸-羥色胺途徑增加飼養(yǎng)動物的采食量，從而促進(jìn)了動物的生長[50]。2)血根堿具有抗菌和抗炎作用，它可有效緩解斷奶仔豬斷奶應(yīng)激，保障腸道健康，降低仔豬腹瀉率發(fā)生，這可能是提高動物生長性能的主要原因。3)也可能是因?yàn)轱暭Z中添加血根堿增加了空腸和回腸相對長度，降低了相對空腸重量[46]，改變了腸道形態(tài)，從而促進(jìn)了有效的營養(yǎng)吸收，提高了飼糧消化率，從而提高了生長性能。4)還可能是因?yàn)檠鶋A具有抗氧化功能，降低肌肉的抗氧化反應(yīng)[46]，減少氧化應(yīng)激，提高了生長性能。這些促進(jìn)動物生長性能可能的原因可能是同時綜合發(fā)揮作用。

2.2 替代色氨酸

血根堿除了具有生物堿共有的一些特性外，血根堿對色氨酸的代謝有一定的影響。血根堿影響色氨酸代謝的可能途徑在于它們的結(jié)構(gòu)都具有類似的含氮環(huán)狀結(jié)構(gòu)，均可以結(jié)合芳香族氨基酸代謝關(guān)鍵酶，血根堿競爭性抑制色氨酸脫羧酶的活性而減少色氨酸的代謝量。在低蛋白質(zhì)飼糧基礎(chǔ)上，不補(bǔ)充色氨酸添而加血根堿后會增加門靜脈總氨基酸和必需氨基酸凈吸收量，不影響門靜脈血漿尿素氮凈吸收量[51]。此外，低蛋白質(zhì)飼糧中添加血根堿有增加血清色氨酸含量的趨勢，并在一定程度上影響腸道色氨酸脫羧酶活性，顯著降低糞臭素含量[45]。糞臭素是L-色氨酸的細(xì)菌降解產(chǎn)物，危害家畜養(yǎng)殖。降低糞臭素含量不僅可以改善動物飼養(yǎng)環(huán)境，提高動物生長性能，也能降低環(huán)境污染，符合養(yǎng)殖業(yè)可持續(xù)發(fā)展的要求。

3 血根堿安全性評估

有些生物堿具有很強(qiáng)的毒性，人類中毒的事件有很多[1]。對血根堿毒性研究表明，體重100 g的大鼠注射2 mg血根堿鹽酸鹽時致死率達(dá)100%；同時血根堿可使患白化病大鼠的眼睛失明；血根堿對一些酶系統(tǒng)也存在一定的毒性，血根堿可抑制丙酮酸鹽、乳酸鹽及琥珀酸鹽的氧化。血根堿造成的體內(nèi)毒性可通過提前15～20 min注射乙二醇得到保護(hù)，而對體外酶系造成的損失無法修復(fù)，但可阻止進(jìn)一步的損失[52]。此外，超量(10 mg/kg)使用血根堿對肝臟具有毒性，還具有濃度依賴性的誘導(dǎo)心肌細(xì)胞外鈣離子的內(nèi)流從而引起心肌的攣縮[53]。但是研究也表明，血根堿每日以5 mg/kg體重的劑量口服，在動物上是安全的[54]。

4 小 結(jié)

抗生素作為飼料添加劑，對畜禽有保健促生長作用。但隨著養(yǎng)殖業(yè)的迅猛發(fā)展和疾病發(fā)生的復(fù)雜化，抗生素的長期大量使用所導(dǎo)致的藥物殘留、耐藥性等問題，影響動物源性的食品安全，對人類健康造成的危害日益受到關(guān)注。開發(fā)高效、無抗藥性、無殘留及無污染的飼料添加劑將是畜牧業(yè)發(fā)展的一個重要方向。天然植物提取物因其天然性、多功能性、低毒副作用、無抗藥性等獨(dú)特性質(zhì)逐漸成為抗生素、激素、化學(xué)合成品等產(chǎn)品的理想替代品。其中血根堿作為天然植物中重要的主要成員之一，對人體、動物或農(nóng)業(yè)害蟲具有廣泛而強(qiáng)烈的生理活性作用。血根堿的化學(xué)活性是基于其亞胺基團(tuán)的親核特性，可以參與氧化劑清除和(或)氧化酶抑制。前述的試驗(yàn)研究表明，血根堿可以替代抗生素用于生產(chǎn)實(shí)踐，來提高動物生長性能，增強(qiáng)動物抗病能力。但是要全面替代抗生素還需要進(jìn)行大量的研究，同時這些研究基本上都是在單胃動物上進(jìn)行的，在反芻動物上的應(yīng)用目前還未見報道。并且這些研究基本上都是進(jìn)行了表型方面的研究，對于內(nèi)部機(jī)理的研究很少，也需要詳細(xì)深入的研究。

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doi：10.3969/j.issn.1006-267x.2017.01.005

*Corresponding author, professor, E-mail: diaoqiyu@caas.cn

(責(zé)任編輯 武海龍)

Sanguinarine: Mechanism and Its Application in Animal Feeding

ZHANG Weibing ZHANG Rong TU Yan DIAO Qiyu*

(BeijingKeyLaboratoryforDairyCowNutrition,KeyLaboratoryofFeedBiotechnologyoftheMinistryofAgriculture,FeedResearchInstitute,ChineseAcademyofAgriculturalSciences,Beijing100081,China)

Sanguinarine is a benzene phenanthridine isoquinoline alkaloid which exhibits antimicrobial, anti-inflammatory and antioxidant properties, and is used to control schistosomiasisi. In addition, sanguinarine also has anti-tumor properties. As feed additives, in swine and poultry feeding, sanguinarine could replace antibiotics and achieve good results. This paper reviewed the main biological functions of sanguinarine and its mechanism of sanguinarine and its application in animal feeding.[ChineseJournalofAnimalNutrition, 2017, 29(1)：27-33]

sanguinarine; biological functions; mechanism; animal nutrition; application

10.3969/j.issn.1006-267x.2017.01.004

2016-07-04

公益性行業(yè)(農(nóng)業(yè))科研專項(xiàng)“南方地區(qū)幼齡草食畜禽飼養(yǎng)技術(shù)研究(201303143)”；奶牛產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系北京市創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)營養(yǎng)崗位

張衛(wèi)兵(1981—)，男，山東東明人，博士研究生，從事反芻動物營養(yǎng)與飼料科學(xué)研究。E-mail: yiebing_512@163.com

*通信作者：刁其玉，研究員，博士生導(dǎo)師，E-mail: diaoqiyu@caas.cn

S816.7

A

1006-267X(2017)01-0027-07