lncRNA在器官纖維化疾病中的研究進展

丁海麥，李彩艷，張學明*

(1.包頭醫(yī)學院生物化學與分子生物學教研室，內(nèi)蒙古包頭 014000；2.包頭醫(yī)學院藥學院，內(nèi)蒙古包頭 014000)

文獻綜述

lncRNA在器官纖維化疾病中的研究進展

丁海麥1，李彩艷2，張學明1*

(1.包頭醫(yī)學院生物化學與分子生物學教研室，內(nèi)蒙古包頭 014000；2.包頭醫(yī)學院藥學院，內(nèi)蒙古包頭 014000)

器官纖維化是多種因素引起的器官急性或慢性的病理變化，嚴重影響人類健康。長鏈非編碼RNA(long noncoding RNA，lncRNA)是一類轉(zhuǎn)錄本長度超過200核苷酸非蛋白編碼RNA，越來越多證據(jù)表明可通過染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平等多種調(diào)控途徑參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展。lncRNA參與調(diào)控纖維化多種生物學過程，有望成為器官纖維化診斷和預后分子標志物及藥物作用新靶點。論文就lncRNA來源、作用機制及在器官纖維化中的最新研究進展做一綜述，以期為器官纖維化的臨床診斷和以lncRNA 為靶點開發(fā)藥物治療器官纖維提供參考。

長鏈非編碼RNA；纖維化；心臟；肝臟；肺

長鏈非編碼RNA(lncRNA)是一種RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄生成的類似mRNA的新型轉(zhuǎn)錄物，長度大于200 bp 個核苷酸非蛋白編碼RNA。lncRNA在表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因表達，在各種生物過程中起關鍵作用，包括印記控制、細胞分化、發(fā)育、免疫應答、細胞周期和凋亡[1-3]。lncRNA在癌癥、老年癡呆癥、糖尿病、心臟衰竭等疾病發(fā)揮重要作用。臟器纖維化是多種因素引起的臟器急性或慢性的病理變化，若不能得到有效控制，最終可能發(fā)展為臟器衰竭，嚴重影響人類健康。近年來，lncRNA參與臟器纖維化的發(fā)生、發(fā)展過程日益成為研究熱點，以lncRNA靶點為臨床靶向治療臟器纖維化提供了可能性。

1 lncRNA的來源

Ponting C P等[4]認為lncRNA可能通過以下5 種方式生成：①生物進化過程中蛋白質(zhì)編碼基因發(fā)生閱讀框的插入，插入的閱讀框和之前的編碼序列形成新的功能性lncRNA，Xist基因編碼一種與哺乳動物X染色體失相關的lncRNA，而Xist基因啟動子區(qū)域和4 個外顯子與蛋白質(zhì)編碼基因Lnx3 基因的部分同源。②兩個不轉(zhuǎn)錄的并且之前相隔十分遙遠的序列區(qū)域經(jīng)染色體重排，合并形成一種多外顯子的lncRNA，如犬科動物一個lncRNA就是經(jīng)歷了此種序列譜系演變(ESTs 為BM537447、C0597044和DN744681)。③非編碼基因通過反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座復制，產(chǎn)生有功能的非編碼逆基因或非功能性的非編碼反轉(zhuǎn)座假基因，如小鼠睪丸衍生的lncRNA AKOl96l6和Neat2。④ lncRNA內(nèi)部出現(xiàn)鄰近的序列串聯(lián)重復，幾個重復序列串聯(lián)形成新的lncRNA，如真獸亞綱動物中印記基因簇中的Kcnq1ot1 的5′區(qū)域和Xist部分序列的形成。⑤轉(zhuǎn)座元件序列插入產(chǎn)生有功能的lncRNA，存在于嚙齒動物大腦細胞質(zhì)中的lncRNABC1和類人猿大腦細胞質(zhì)中的lncRNABC200形成與轉(zhuǎn)座元件插入有關。

2 lncRNA的作用機制

lncRNA的功能不僅涉及染色體動力學、端粒生物學和細胞亞結(jié)構組建，同時也參與調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)編碼基因表達。與miRNA不同的是，lncRNA沒有一種普遍的作用模式，它以許多不同的方式來調(diào)控基因表達和蛋白合成。lncRNA參與基因調(diào)控的基本過程，包括染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后加水平。

2.1 染色質(zhì)修飾

lncRNA通過招募染色質(zhì)重塑復合物到基因特定位點介導表觀遺傳變化。如人類的同源盒(HOX)位點數(shù)百個lncRNA沿時空發(fā)展軸依次表達，引起的染色質(zhì)結(jié)構域組蛋白甲基化和RNA聚合酶結(jié)合程度差異化，lncRNA Hox轉(zhuǎn)錄反義RNA(HOTAIR)，起源于HOXC基因座，募集多梳蛋白復合PRC2，誘導染色質(zhì)變成緊密狀態(tài)，沉默HOXD基因座 40 kb區(qū)域轉(zhuǎn)錄[5]。lncRNA構建染色質(zhì)修飾復合物，能幫助我們理解表觀遺傳現(xiàn)象，如印跡。X染色體失活是由lncRNA Xist介導，Xist基因非編碼轉(zhuǎn)錄小產(chǎn)物、RepA招募PRC2沉默X 染色體，反義轉(zhuǎn)錄Tsix恢復X染色體活性[6]。同時一個XIST和Tsix 退火形成了一個RNA雙鏈，在Dicer作用下加工成被小干擾RNA(siRNA)，抑制失活的X染色質(zhì)的修飾[7]，長鏈和小RNAs同時參與X染色體重塑，提示RNA調(diào)控存在著一個更為復雜的、交互的網(wǎng)絡。

2.2 轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)

增強子和啟動子的普遍轉(zhuǎn)錄預測lncRNA在調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮核心作用，lncRNA調(diào)控轉(zhuǎn)錄手段包含多種機制。①近端啟動子轉(zhuǎn)錄的lncRNA可招募和整合功能RNA結(jié)合蛋白調(diào)控轉(zhuǎn)錄，如DNA損傷信號誘導細胞周期蛋白D1基因啟動子相關lncRNA表達，lncRNA通過激活RNA結(jié)合蛋白TLS抑制CREB結(jié)合蛋白與p300組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶活性，抑制細胞周期蛋白D1表達[8]。②lncRNA作為輔因子調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活性，如老鼠中l(wèi)ncRNA Evf2 由從超遠增強子轉(zhuǎn)錄生成，通過招募和作用轉(zhuǎn)錄因子D1X2，誘導增強子自身調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)編碼基因表達[9]。③lncRNA通過轉(zhuǎn)錄起始復合物形成和選擇啟動子方式調(diào)節(jié)RNA聚合酶(RNAP)Ⅱ活性，如人類二氫葉酸還原酶基因(DHFR)上游轉(zhuǎn)錄生成的lncRNA結(jié)合到DHFR的核心啟動子區(qū)域形成三鏈復合物，阻止轉(zhuǎn)錄因子TFIID結(jié)合啟動子，真核生物染色體中存在大量三鏈結(jié)構可能是lncRNA轉(zhuǎn)錄起始的普遍機制。④RNA聚合酶Ⅲ轉(zhuǎn)錄生成的lncRNA可以與RNAPⅡ相互作用調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，這類lncRNA通常衰減依賴RNA聚合酶Ⅱ的基因表達。如熱沖擊誘導轉(zhuǎn)錄生成的lncRNA Alu(包含結(jié)合聚合酶和抑制轉(zhuǎn)錄起始復合生成物兩個區(qū)域)，Alu緊緊結(jié)合RNAPⅡ阻止開放轉(zhuǎn)錄起始復合物的生成[10]。

2.3 轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控

lncRNA通過識別互補序列、高度特異相互作用，調(diào)節(jié)各種轉(zhuǎn)錄后過程包括剪接、編輯，運輸、翻譯與降解。多數(shù)哺乳動物基因表達反義轉(zhuǎn)錄物，構成一類lncRNA動態(tài)調(diào)節(jié)mRNA，反義lncRNA與mRNA形成RNA雙鏈掩蓋了mRNA關鍵順式元件，通過可變剪接調(diào)節(jié)mRNA轉(zhuǎn)錄后加工，例如Zeb2(稱為Sip1)反義RNA互補結(jié)合Zeb2 mRNA 5'UTR端內(nèi)含子的5'剪接位點，該內(nèi)含子有ZEB2高效翻譯與表達蛋白核糖體進入位點，lncRNA互補結(jié)合則抑制該內(nèi)含子的剪接，從而導致Zeb2高效表達[11]。lncRNA還可通過退火形成雙鏈RNA引導蛋白質(zhì)效應復合物靶向降解mRNA，機制類似與siRNA引導RNA誘導沉默復合物(RISC)靶向降解mRNA，互補lncRNA退火或lncRNA內(nèi)部發(fā)夾產(chǎn)生雙鏈RNA，都可以加工成生類似siRNA沉默基因表達。最近發(fā)現(xiàn) lncRNA NRON能調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子nfat 從包漿向細胞核轉(zhuǎn)運，同時觀察到許多l(xiāng)ncRNA定位于細胞質(zhì)，表明lncRNA細胞生物學中有大量未被發(fā)現(xiàn)的角色。

3 lncRNA與臟器纖維化

臟器纖維化是多種因素引起的臟器急性或慢性的病理變化，若不能得到有效控制，最終可能發(fā)展為臟器衰竭，嚴重影響人類健康。lncRNA已被證實在其在器官纖維化發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，具有重要的現(xiàn)實意義。

3.1 lncRNA與心臟纖維化

髓樣分化的初級反應基因(MyD88)為心臟病變相關基因，MyD88與缺血再灌注誘導的心肌梗死相關，基因敲除MyD88能夠減少心肌梗死面積，mir-489通過靶向 MyD88影響心肌梗死[12]。為了探索lncRNA能否通過調(diào)控mir-489影響心肌梗死，wang K[13]等用實時定量RT-PCR檢測血管緊張素Ⅱ處理大鼠的lncRNA表達水平，發(fā)現(xiàn)lncRNA(ak048451)命名為CHRF，在小鼠心臟、心肌細胞、成纖維細胞和內(nèi)皮細胞表達水平大幅升高，小鼠模型心臟主動脈縮窄和人類的心臟衰竭組織中CHRF表達水平也大幅升高。生物信息學預測CHRF與mir-489存在結(jié)合位點，進一步證實過量表達CHRF細胞中mir-489表達水和活性平都降低。CHRF作為mir-489海綿體降低mir-489水平，提升MyD88來參與心臟纖維化進程。機體lncRNAs表達失調(diào)參與心臟纖維化及相關的病理過程。Qu X F[14]等研究lncRNA參與心肌梗死(MI)誘導的心臟纖維化發(fā)生，基因芯片分析4周后心肌梗死周圍區(qū)和假手術對照小鼠的左心室組織lncRNA、mRNA差異表達水平，檢出的55 000個lncRNA中MI組織有263個表達顯著上調(diào)，282個表達顯著下調(diào)，檢出的23 000個mRNA中MI組織142個表達顯著上調(diào)，67個表達顯著下調(diào)。在差異表達的lncRNA中，53個上調(diào)了≥2.0倍的變化，37個下調(diào)了0.5倍的變化，隨機選擇9個上調(diào)和5個下調(diào)的lncRNA進行實時定量PCR(qRT-PCR)驗證,分析得出心臟纖維化發(fā)生相關的57個差異表達的lncRNA和20個差異表達mRNA之間有173個相關的lncRNA-mRNA結(jié)合位點。進一步證實lncRNA NONMMUT022554與6個心臟纖維化發(fā)生相關基因表達上調(diào)正相關，這6種蛋白質(zhì)為細胞外基質(zhì)(ECM)-受體相互作用和磷酸肌醇三磷酸激酶/蛋白激酶B(PI3K-Akt)信號通路中間分子。纖維化信號通路與lncRNA相互作用共同調(diào)節(jié)器官纖維化進程，TGF-β信號通路和MAPK信號通路是纖維化發(fā)生、發(fā)展的關鍵信號通路，在大鼠心梗纖維化組織中兩個信號通路重要信號分子TGF-β3受多個lncRNA調(diào)節(jié)[15]。PTEN/MMP-2信號通調(diào)控細胞增殖和生長的通路之一，心肌細胞中l(wèi)ncRNA GAS5 與miR-21相互作用調(diào)節(jié)PTEN的表達，影響臟成纖維細胞的增殖[16]。

3.2 lncRNA與肝臟纖維化

TGF-β激活的lncRNA-ATB，是TGF-β信號通路關鍵調(diào)節(jié)因子，與肝硬化發(fā)生和肝細胞癌(HCC)血管侵襲呈正相關。Fu N等[17]確認了丙型肝炎病毒(HCV)相關肝纖維化患者肝組織和血漿樣本中的lncRNA-ATB高表達水平，同時血漿lncRNA ATB水平與肝纖維化分期顯著正相關。在活化肝星狀細胞(HSC)中l(wèi)ncRNA-ATB的表達水平升高，敲除lncRNA-ATB抑制α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)和α-1型Ⅰ型膠原(Col1A1 )生成，進一步研究發(fā)現(xiàn)lncRNA-ATB、TGF-βⅡ型受體(TGF-βRⅡ)和SMAD2共享miR-425-5p的miRNA響應元件。HSC中l(wèi)ncRNA-ATB的過度表達通過抑制內(nèi)源性miR-425-5p上調(diào)TGF-βRII和SMAD2表達，說明lncRNA-ATB通過爭性結(jié)合miR-425-5p激活活化HSC，增加膠原Ⅰ產(chǎn)生來促進HCV誘導的肝纖維發(fā)生。Na F等[18]為了闡明 lncRNA-ATB/miR-200α /β-連環(huán)蛋白調(diào)節(jié)軸在HSC活化和肝纖維化發(fā)展中作用。通過活檢或手術從18名患有嚴重肝纖維化的HCV患者和6名健康受試者(對照)獲得肝組織。雙重熒光素酶報告基因驗證lncRNA-ATB/miR-200α和β-連環(huán)蛋白之間的結(jié)合位點，檢測HSC中α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)和1型膠原(Col1A1)的表達評估lncRNA-ATB/miR-200α /β-連環(huán)蛋白對HSC活化的影響。雙熒光素酶報告證實，lncRNA-ATB含有結(jié)合miR-200α和β-連環(huán)蛋白的共同作用位點，在HCV相關肝纖維化患者的肝組織和激活的HSC中觀察到miR-200α的表達降低，β-連環(huán)蛋白的表達增加。敲除lncRNA-ATB可以通過上調(diào)內(nèi)源性miR-200α抑制LX-2細胞的活化下調(diào)β-連環(huán)蛋白表達，得出lncRNA-ATB/miR-200α /β-連環(huán)蛋白調(diào)節(jié)軸與HCV患者肝纖維化的發(fā)展相關，敲除lncRNA ATB可能是治療HCV相關的肝纖維化的新靶點。甲基CpG結(jié)合蛋白2(MECP2)是肝纖維化的關鍵因素，lncRNA H19調(diào)節(jié)細胞增殖重要的表觀遺傳因子，Yang J J 等[19]CCl4腹腔注射 SD大鼠制備肝纖維化模型 ，取HSC-T6細胞用實時熒光定量PCR、Western blot、免疫組化分析MeCP2、H19、胰島素樣生長因子Ⅰ受體(1GF1R)、α-SMA、Ⅰ型膠原蛋白(COL1A1)表達水平 ，結(jié)果顯示在HSC和纖維化組織中H19表達水平顯著降低，而 MeCP2 和IGF1R表達水平升高。進一步試驗表明激活的HSC中敲除MeCP2提升H19表達水平，反之過表達MeCP2抑制H19表達；H19在激活HSC過度表達抑制的IGF1R的表達，H19沉默則觀察到相反結(jié)果。得出MeCP2沉默通過lncRNA H19提升IGF1R的表達，促進肝星狀細胞的增殖。纖維化信號分子TGF-β可調(diào)節(jié)纖維化器官lncRNA 特異的表達，部分lncRNA與編碼細胞外基質(zhì)相關基因形成基因調(diào)控網(wǎng)絡，參與纖維化過程。纖維化過程中TGF-β誘導肝星狀細胞特異表達400多l(xiāng)ncRNA，這些lncRNA與膠原蛋白基因、細胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)蛋白緊密相互作用，在形成纖維化瘢痕期間調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)[20]。

3.3 lncRNA與肺纖維化

目前對lncRNA與肺部疾病關系幾可乎集中在肺癌的研究，lncRNA在肺纖維化疾病中的作用研究較少[21]。 在試驗大鼠肝纖維化的肺部發(fā)現(xiàn)了大量表達改變的lncRNA，表明lncRNA參與肺纖維化發(fā)病機制，在這些lncRNA 包括如H19、RMRP、TERC、CHRF等[22]。特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種以成纖維異常積累和細胞外基質(zhì)沉積為特征慢性致死性肺疾病，肺泡上皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是誘發(fā)IPF關鍵因素。Sun H等[23]腹腔注射百草枯建立了肺損傷和進行性間質(zhì)纖維化小鼠模型。利用轉(zhuǎn)錄組測序和微陣列，分析百草枯誘導肺纖維化組織的lncRNA表達，確認了513個lncRNA表達上調(diào)和204個lncRNA表達下調(diào)?；虮倔w論分析表明差異表達的lncRNA參與細胞分化、上皮的形態(tài)發(fā)生、傷口愈合及與EMT密切相關的通路。進一步通過EMT標記基因和蛋白的表達變化確認在肺上皮細胞過度表達lncRNA uc.77或2700086a05rik誘導EMT。Huang C Q等[24]為研究lncRNA在IPF的作用，前期研究發(fā)現(xiàn)IPF中miR-21、miR-31、miR-101、 miR-29、mir-199 和let-7D表達失調(diào)基礎上，利用包含人33829條lncRNAs非編碼數(shù)據(jù)庫NONCODE預測lncRNA和表達失調(diào)microRNAs的相互作用位點，鑒定出34條lncRNAs 與失調(diào)miRNA存在結(jié)合位點。通過實時定量PCR分析鑒定出的lncRNA在IPF患者的肺部表達水平，在IPF的肺部34條lncRNA中9條表達失調(diào)，其中4條與其相互作用microRNA表達呈負相關。進一步研究表明，沉默lncRNA cd99p1抑制肺成纖維細胞的增殖和α平滑肌肌動蛋白表達，而敲除lncRNA n341773增加肺成纖維細胞膠原表達。Song X D等[25]研究博來霉素誘導的肺纖維化lncRNA差異表達的lncRNA mrak088388是否作為miRNA天然誘餌，使用TargetScan和miRanda數(shù)據(jù)庫查詢獲得的miRNA，即miR-200、miR-429、miR-29和miR-30能靶向結(jié)合n4bp2和mrak088388位點。實時熒光定量PCR結(jié)果表明miR-29和mrak088388表達在肺組織高度負相關，基于MRAK088388表達的變化與纖維化肺組織中N4bp2相似，而且很高的序列相似性，初步認定在肺肌成纖維細胞的生長和隨后的膠原沉積過程中mrak088388可能通過海綿miR-29，作為競爭性內(nèi)源RNA調(diào)節(jié)n4bp2表達。

4 展望

lncRNA可在多個水平調(diào)控基因表達，在臟器纖維化發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。lncRNA在多個器官纖維化中存在特異性表達，有望成為新診斷標志物。同時，lncRNA的研究還處于起步階段，目前主要在利用基因芯片技術、生物信息挖掘涉及生物學調(diào)控的lncRNA和lncRNA的功能方面研究，由于lncRNA來源廣、功能多，可能對多種信號通路產(chǎn)生影響，在機制研究上尚存在一定的困難，但相信隨著研究的不斷深入，以lncRNA為靶點開發(fā)藥物和標志物在器官纖維化診斷和治療方面具有廣闊的應用前景。

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2017-05-08

內(nèi)蒙古自然科學基金項目(2016MS(LH)0306)

丁海麥(1975-)，男，山西永濟人，副教授，主要從事代謝生物學研究。*

S852.2

A

1007-5038(2017)12-0095-05