青蒿素及其衍生物抗寄生蟲藥理作用研究進(jìn)展

張 婷，趙 旭，桑曉宇，楊 娜，馮 穎，王 瑤，陳啟軍，姜 寧

(沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)，遼寧沈陽 110866)

青蒿素及其衍生物抗寄生蟲藥理作用研究進(jìn)展

張 婷，趙 旭，桑曉宇，楊 娜，馮 穎，王 瑤，陳啟軍，姜 寧*

(沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)，遼寧沈陽 110866)

青蒿素是從中藥青蒿中提取出的有過氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯藥物，其分子式是C15H22O5，抗瘧的主要活性基團(tuán)為過氧基團(tuán)，易溶于丙酮、苯、氯仿、乙酸乙酯，可溶于乙醚、乙醇，不溶于水。青蒿素在體內(nèi)的作用特點(diǎn)為分布廣、吸收快、排泄快、代謝迅速。青蒿素類藥物包含青蒿琥酯、蒿甲醚、雙氫青蒿素、蒿乙醚。近年來有研究報(bào)道青蒿素及其衍生物對除瘧原蟲外其他寄生蟲同樣具較好的殺蟲效果，例如日本血吸蟲、弓形蟲、肺孢子蟲、球蟲、錐蟲等。論文就近些年來關(guān)于青蒿素類藥物對寄生蟲藥理作用的研究進(jìn)展做一綜述。

青蒿素；青蒿素衍生物；寄生蟲；藥理作用

以青蒿素為代表的倍半萜類化合物是中藥青蒿中最具活力的領(lǐng)域。青蒿素殺滅瘧原蟲是因?yàn)槠渥饔糜诏懺x的食物泡膜，阻斷了攝取營養(yǎng)的最早階段，氨基酸饑餓很快在瘧原蟲體內(nèi)，形成自噬泡，然后連續(xù)排出蟲體外，使得瘧原蟲由于失去大量胞漿而死亡。在世界各地，青蒿素及其衍生物的耐藥性已經(jīng)產(chǎn)生并且逐漸蔓延。在東南亞大湄公河流域已被確定出現(xiàn)了耐藥的惡性瘧原蟲蟲株，首例青蒿素耐藥病例出現(xiàn)在泰國-柬埔寨邊界[1]，最主要還是大湄公河流域國家醫(yī)療條件差以及國情等一系列原因造成的。雖然非洲境內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)對青蒿素類藥物聯(lián)合用藥產(chǎn)生耐藥性的病例，但是非洲和南美洲已展開耐藥性監(jiān)控[2]。從2010年開始， 使用不同組成的ACTs聯(lián)合用藥治療瘧原蟲，3 d后蟲體檢測呈現(xiàn)陽性的區(qū)域已經(jīng)蔓延至緬甸的西南部、越南南部和泰國緬甸邊境等處[3-5]。2013年有數(shù)據(jù)顯示，使用蒿甲醚-苯芴醇醫(yī)治瘧疾患者，發(fā)現(xiàn)3 d后患者體內(nèi)依然存在瘧原蟲的達(dá)到了22.2%[6]。Ariey F等[7]通過全基因組技術(shù)對惡性瘧原蟲青蒿素耐藥性蟲株進(jìn)行分析， 發(fā)現(xiàn)了K13等位基因的突變與體內(nèi)瘧原蟲的清除率和體外瘧原蟲存活率間存在較強(qiáng)的遺傳關(guān)聯(lián)性[8-9]。青蒿素類藥物還有抗腫瘤作用、免疫調(diào)節(jié)作用、抗炎作用、抗血吸蟲作用等，可以說青蒿素類藥物具有很好的潛在藥用價值。

1 抗日本血吸蟲作用

徐明生等[10]為了觀察蒿甲醚在血吸蟲流行地區(qū)的預(yù)防效果，于1996年的4月至11月，選擇2個村為試點(diǎn)，村民年齡在6歲～65歲之間，隨機(jī)分為為蒿甲醚組和對照組。在服蒿甲醚前20 d，經(jīng)糞便檢查，陽性及未檢查者按50 mg/kg口服治療，健康人按40 mg/kg治療。在5月下旬按劑量6 mg/kg口服第1劑蒿甲醚，每半個月服1次，共服10次，健康人組以相同方法口服安慰劑。結(jié)果表明，蒿甲醚組433例經(jīng)糞檢后全部呈陰性，沒有急性病例出現(xiàn)；對照組中452例的糞檢感染率為8. 9% ，并且出現(xiàn)1例急性病例。說明在整個傳播季節(jié)每半個月按劑量6 mg/kg口服1次蒿甲醚，對該地流行區(qū)人群有很好的預(yù)防作用。

吡喹酮是治療血吸蟲病的特效藥，對血吸蟲成蟲有較好的殺滅效果，但對鉆入皮膚的童蟲除早期以外的童蟲效果不明顯。而蒿甲醚恰恰相反，所以兩者聯(lián)合應(yīng)用可提高療效[11]。

李洪軍等在雙氫青蒿素抗日本血吸蟲效果的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，雙氫青蒿素具有一定的抗日本血吸蟲作用，對7 d童蟲和35 d成蟲較為敏感。之后李洪軍等[12]發(fā)現(xiàn)，在血吸蟲的童蟲期和成蟲期采用雙氫青蒿素持續(xù)給藥的方法可增強(qiáng)該藥對日本血吸蟲的治療療效，并且雙氫青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯連續(xù)給藥及配伍使用治療小鼠血吸蟲病的效果無顯著差異[13]。

華海涌等[14]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯對血吸蟲的早期治療和血吸蟲再感染的預(yù)防有較好效果，一次劑量為6 mg/kg，每周1次，連續(xù)4周給藥療效較好。

高思佳等[15]通過試驗(yàn)得出，白頭翁總皂苷與吡喹酮及青蒿琥酯的聯(lián)合用藥可以明顯提高殺滅蟲體的效果，并且減緩對肝臟的損傷，可能會成為治療血吸蟲病的一種新方法。

盧萍等[16]通過動物試驗(yàn)得出，日本血吸蟲吡喹酮抗性株對青蒿素類衍生物依然敏感，在治療日本血吸蟲時青蒿素衍生物與吡喹酮不產(chǎn)生交叉抗藥性。Wang W等[17]通過研究也證實(shí)，二氫青蒿素對吡喹酮耐藥的日本血吸蟲的治療效果的靈敏度不會減少。

研究表明，青蒿素對寄生蟲的幼年階段表現(xiàn)出最高的活性。這些發(fā)現(xiàn)在隨機(jī)對照試驗(yàn)中得到一致證實(shí)；重復(fù)口服施用蒿甲醚或青蒿琥酯在預(yù)防日本血吸蟲感染中是安全和有效的。過氧橋是青蒿素類藥物抗血吸蟲的活性基團(tuán)，作用機(jī)制是影響蟲體的糖代謝，如肝期血吸蟲在蒿甲醚處理后會發(fā)現(xiàn)蟲體的糖原、蛋白質(zhì)含量減少、生殖腺退化，雌蟲變化尤其明顯[18]。

2 抗弓形蟲作用

早在1996年，劉楊等在兔的腹腔注射RH株弓形蟲速殖子觀察蒿甲醚療效，主要測量血清中循環(huán)抗原(CAg)的變化。結(jié)果顯示，兔感染弓形蟲后1 d，在血清中可測到CAg, 未治療組兔血清CAg在感染后4 d開始升高，7 d急劇上升達(dá)峰值，而后較快下降至低水平，到30 d，只有部分兔血清CAg開始轉(zhuǎn)陰。而經(jīng)蒿甲醚治療的兔，血清CAg水平于感染后4 d即達(dá)到峰值，然后很快下降，在7 d～23 d相繼全部轉(zhuǎn)陰。提示蒿甲醚可以作為治療弓形蟲的一種新藥。之后，劉楊等為了研究蒿甲醚體外抗弓形蟲速殖子的作用效果,用最低有效濃度為0.1 μg/mL蒿甲醚抗弓形蟲，結(jié)果表明,抑制效果隨著濃度的升高而增加，當(dāng)其濃度為4 μg/ mL,作用速殖子48 h 后,有些蟲體胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)顆粒、空泡、其中胞核與胞質(zhì)界限模糊、納蟲泡界限不清，大多數(shù)蟲體形態(tài)出現(xiàn)變化。說明蒿甲醚對體外弓形蟲速殖子的繁殖有抑制作用。試驗(yàn)表明，水解穩(wěn)定的青蒿素衍生物，可以抑制弓形蟲在體外培養(yǎng)中的復(fù)制。

通過試驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，小鼠感染弓形蟲后未用蒿甲醚治療的小鼠于感染后6 d～7 d 內(nèi)全部死亡，但是經(jīng)蒿甲醚治療的感染小鼠，存活天數(shù)增加，療效較好的為每天給藥300 mg/kg，治療14 d ，同時發(fā)現(xiàn)增加劑量反而會使治療效果下降。

尹衛(wèi)東等[19]在動物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，用雙氫青蒿素治療感染弓形蟲速殖子期的小鼠，治療96 h后，隨機(jī)取1只小鼠腹水，分離弓形蟲速殖子，常規(guī)制備透射電鏡標(biāo)本，觀察其超微結(jié)構(gòu)變化，發(fā)現(xiàn)弓形蟲速殖子細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)模糊，出現(xiàn)水腫，有少量斷裂或破損。細(xì)胞質(zhì)脂滴增多、形成空泡，空白對照組未出現(xiàn)該種現(xiàn)象。

王衛(wèi)群等[20]發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯單獨(dú)給藥抗體內(nèi)弓形蟲效果并不理想，但是將青蒿琥酯與阿奇霉素配伍則有很好的療效，提示如果患者得了嚴(yán)重的弓形蟲病，可考慮青蒿琥酯與其他藥物聯(lián)合使用，從而提高藥效。

3 抗肺孢子蟲作用

雙氫青蒿素抑制肺孢子蟲(Pc)的作用比青蒿琥酯高，兩者對Pc包囊的抑制率均低于對Pc滋養(yǎng)體的抑制率。劉成偉等也同樣證實(shí)了雙氫青蒿素是一種治療大鼠卡氏肺孢子蟲肺炎的有效藥物。王建成等[21]用肺重/體重、肺活量及肺泡卡氏肺孢子蟲(Pc)感染率3項(xiàng)指標(biāo)考核雙氫青蒿素對肺孢子蟲肺炎(PCP)防治效果，結(jié)果同樣證實(shí)了雙氫青蒿素能有效防治大鼠的PCP。

李文桂等[22]通過光鏡和電鏡觀察用劑量為60 mg/kg的雙氫青蒿素治療卡氏肺孢子蟲肺炎(PCP)后，大鼠肺部的病理學(xué)變化結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺印片中卡氏肺孢子蟲(Pc)包囊數(shù)目顯著減少，Pc包囊中也出現(xiàn)空泡，滋養(yǎng)體核膜和表膜破裂，囊內(nèi)小體變性壞死。說明雙氫青蒿素可殺死Pc包囊和滋養(yǎng)體，從而減輕肺部組織的炎癥反應(yīng)。應(yīng)用掃描電鏡和透射電鏡對其超微結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究，結(jié)果相同。李文桂等還分別觀察了雙氫青蒿素對PCP大鼠血清和肺巨噬細(xì)胞上清液IL-1、NO、TNF-α和脾細(xì)胞上清液NO水平的影響。結(jié)果顯示感染組和治療組大鼠血清和肺巨噬細(xì)胞上清液IL-1、NO、TNF-α和脾細(xì)胞上清液NO水平均高于正常對照，治療組大鼠血清和肺巨噬細(xì)胞上清液IL-1、NO、TNF-α和脾細(xì)胞上清液中NO水平則低于感染組；說明卡氏肺孢子蟲感染可能導(dǎo)致大鼠的肺泡巨噬細(xì)胞分泌高水平IL-1、NO、TNF-α，其中脾細(xì)胞分泌的NO也很高；經(jīng)雙氫青蒿素治療PCP后這些指標(biāo)均降低。說明卡氏肺孢子蟲(Pc)感染可能引起大鼠脾細(xì)胞分泌高水平NO，大鼠肺巨噬細(xì)胞分泌高水平的IL-1、NO、TNF-α；發(fā)揮對Pc的殺傷作用，同時宿主的組織炎癥反應(yīng)也加重，宿主的免疫應(yīng)答被抑制，但經(jīng)雙氫青蒿素治療后，PCP大鼠脾細(xì)胞分泌NO、肺巨噬細(xì)胞分泌的IL-1、NO、TNF-α降低，組織炎癥反應(yīng)減輕，使宿主的免疫應(yīng)答接近正常狀態(tài)[23]。

4 抗利什曼原蟲作用

杜氏利什曼原蟲感染會引起鼠內(nèi)臟利什曼病，馬瑩等[24]在觀察雙氫青蒿素對該病治療療效的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，雙氫青蒿素大小兩個治療組治療鼠內(nèi)臟利什曼病的有效率均為80%，兩個劑量組肝臟和脾臟的抑蟲率均無顯著性差異。

雙氫青蒿素對杜氏利什曼原蟲前鞭毛體DNA合成具有較強(qiáng)的抑制作用。Sen R等[25]報(bào)道了青蒿素使磷脂酰絲氨酸外部化，并導(dǎo)致線粒體膜電位的損失，在G0/G1期的細(xì)胞周期停滯，最終導(dǎo)致杜氏利什曼原蟲前鞭毛體出現(xiàn)程序性細(xì)胞死亡。研究表明，在感染利什曼原蟲Balb/c小鼠體內(nèi)，青蒿的葉和種子引起Th1細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ細(xì)胞因子增加，Th2細(xì)胞產(chǎn)生的IL-4和IL-10細(xì)胞因子減少。

5 抗陰道毛滴蟲作用

探討雙氫青蒿素對陰道毛滴蟲的殺傷效果及作用機(jī)制過程中，通過在體外培養(yǎng)蟲體過程中加入雙氫青蒿素發(fā)現(xiàn),雙氫青蒿素可以通過破壞滴蟲的微絲結(jié)構(gòu)來實(shí)現(xiàn)對其的殺滅作用。在觀察雙氫青蒿素體外抗陰道毛滴蟲作用效果的試驗(yàn)中，同樣得出雙氫青蒿素體外對陰道毛滴蟲具有較強(qiáng)的殺滅作用。

通過電鏡觀察雙氫青蒿素對陰道毛滴蟲超微結(jié)構(gòu)的影響試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)雙氫青蒿素作用后的滴蟲，其膜系結(jié)構(gòu)遭到破壞，導(dǎo)致蟲體裂解死亡。

2008年湯自豪等[26]觀察體外陰道毛滴蟲經(jīng)雙氫青蒿素、甲硝唑和兩藥聯(lián)合應(yīng)用后發(fā)現(xiàn)，雖然殺蟲的機(jī)制不同，但兩藥聯(lián)合應(yīng)用有增加藥效、減少藥物用量、減少殺蟲時間等優(yōu)點(diǎn)。2年后湯自豪等研究雙氫青蒿素、甲硝唑及兩藥聯(lián)合應(yīng)用對體外陰道毛滴蟲超微結(jié)構(gòu)的影響，通過掃描電鏡和透射電鏡觀察后發(fā)現(xiàn)，蟲體的細(xì)胞膜是雙氫青蒿素的主要作用部位；而細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)是甲硝唑的主要作用部位；兩藥聯(lián)合應(yīng)用會出現(xiàn)細(xì)胞膜破損，胞質(zhì)溢出，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹，細(xì)胞核變形，核膜破損，從而加快了殺蟲的效果。

6 抗球蟲作用

郭紅斌等[27]通過動物試驗(yàn)研究青蒿素與青蒿水提取液對感染柔嫩艾美耳球蟲肉雞的療效試驗(yàn)時發(fā)現(xiàn)，青蒿素與青蒿水提取液治療后可使肉雞血清中的一氧化氮(NO)和一氧化氮合酶(NOS)含量降低，對柔嫩艾美耳球蟲有很好的抑制效果。

宋萍等[28]等報(bào)道，青蒿素與柳氮磺吡啶對柔嫩艾美耳球蟲有良好的抑制作用，兩者聯(lián)合用藥效果更好，均能提高雞群的抗感染指數(shù)，降低NO的水平。 Thφfner I等[29]利用二氯甲烷提取的青蒿提取物治療感染球蟲的雞，發(fā)現(xiàn)該提取物對球蟲感染的雞有很好的治療效果，且治療所需的藥物隨著感染的嚴(yán)重程度而增加。

7 抗錐蟲作用

青蒿素類藥物殺滅錐蟲活性的機(jī)制之一是提取物中的親脂性化合物，例如親脂性倍半萜烯提取物可以增加膜的流動性，這可導(dǎo)致錐蟲離子和代謝物不受控制的流出，導(dǎo)致蟲體細(xì)胞死亡[30]。殺滅錐蟲活性的另一種機(jī)制是在鈣的存在下抑制ATP酶。研究表明，青蒿琥酯可以在體外抑制拉丁美洲不同地區(qū)的3種克氏錐蟲株細(xì)胞內(nèi)無鞭毛體的復(fù)制[31]。據(jù)報(bào)道，2.3 mg/kg和4.6 mg/kg蒿甲醚能夠抑制和減少布氏錐蟲寄生蟲的數(shù)量，并延長大鼠在感染早期和晚期的壽命。蒿甲醚和青蒿琥酯治療后，小鼠黏膜暗淡和褐變的臨床癥狀消失。然而，在治療5 d后與青蒿琥酯相比，蒿甲醚對完全清除體內(nèi)寄生蟲更有效。在另一項(xiàng)研究中，青蒿琥酯單獨(dú)用于減少克氏錐蟲感染的Balb/c小鼠中的寄生蟲是無效的，并且未能治愈感染，這表明青蒿琥酯不適合在克氏錐蟲感染的體內(nèi)治療。

8 結(jié)語

青蒿素類藥物剛發(fā)現(xiàn)的時候就用于治療瘧疾，藥物學(xué)家在不斷探討該類化合物的其他藥理作用的同時，雙氫青蒿素和青蒿琥酯抗腫瘤作用較好[32]，青蒿素類藥物還有抗炎、護(hù)肝、抗心律失常、抗病毒、抗哮喘和抗孕等作用，青蒿素對實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力大鼠有免疫調(diào)節(jié)作用[33]，但是一些治療疾病的機(jī)制尚不明確?？梢钥闯銮噍锼仡愃幬镌谂R床上有很大的潛在價值，而且該藥還有高效、低毒、速效、副作用低、不易產(chǎn)生交叉耐藥等特點(diǎn)。但是由于近些年，單一用藥和不規(guī)范用藥等原因，使得某些地區(qū)出現(xiàn)了對青蒿素類藥物耐藥的惡性瘧原蟲蟲株[34]，為了防止耐藥性進(jìn)一步蔓延，這就要求我們治療疾病時要聯(lián)合用藥，不要單一用藥，否則會加快蟲株的耐藥性。其次要加強(qiáng)青蒿素抗性蟲株傳播流行的監(jiān)測以及相關(guān)技術(shù)的研發(fā)，特別是加強(qiáng)新型抗藥性檢測和監(jiān)測方法的研究。

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AdvancesinPharmacologicalEffectsofArtemisininandItsDerivativesAgainstParasites

ZHANG Ting,ZHAO Xu,SANG Xiao-yu,YANG Na,FENG Ying,WANG Yao,CHEN Qi-jun,JIANG Ning

(ShenyangAgriculturalUniversity,Shenyang,Liaoning,110866,China)

Artemisinin is a sesquiterpene lactone drug extracted fromArtemisiaannuaL.with peroxy radicals.Artemisinin molecular formula is C15H22O5.The main active groups of antimalarials are peroxy groups and are easily soluble in acetone,benzene,chloroform and acetic acid ester,soluble in ether,ethanol,insoluble in water.The characteristics of artemisinin in the body are widely distributed,fast absorption,rapid excretion,rapid metabolism.Artemisinin drugs contain artesunate, artemether, dihydroartemisinin,artemether.In recent years,artemisinin and its derivatives were found to have better antiparasitic effects other than malaria parasites,such asSchistosomajaponicum,Toxoplasmagondii,Pneumocystis,coccidia,Trypanosoma.In recent years,the progress of pharmacological effects of artemisinin on parasites was reviewed.

artemisinin；derivatives of artemisinin；parasite；pharmacological action

2017-03-13

沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)人才引進(jìn)項(xiàng)目(8804/880415001)

張 婷(1992-)，女，遼寧錦州人，碩士研究生，主要從事寄生蟲學(xué)研究。*

S852.723;S853.74

A

1007-5038(2017)10-0098-05