陳圳川,冷泠,季守平
軍事醫(yī)學科學院 野戰(zhàn)輸血研究所組織工程研究室,北京 100850
泛素/類泛素化調控DNA損傷修復機制研究進展
陳圳川,冷泠,季守平
軍事醫(yī)學科學院 野戰(zhàn)輸血研究所組織工程研究室,北京 100850
細胞對DNA損傷進行精確、高效修復的機制被稱為DNA損傷應答機制,增殖細胞核抗原(PCNA)在DNA損傷修復機制中起著核心的作用。當細胞遭遇到DNA損傷時,PCNA通過泛素化及類泛素化的翻譯后修飾對DNA修復過程進行調控。本文重點闡述DNA損傷修復的不同方式,以及泛素/類泛素化相關蛋白參與調控DNA損傷修復過程的研究進展,并分析了DNA損傷修復與機體的衰老和發(fā)育之間的密切關系,為研究DNA修復蛋白的缺失在相關疾病中的作用機制提供新思路。
DNA損傷修復;增殖細胞核抗原;泛素;類泛素
DNA損傷可能來自機體的內(nèi)在因素,例如活性氧、細胞新陳代謝的副產(chǎn)物以及DNA在復制過程中由于拓撲異構酶失活而導致的錯配;也可能來自電離輻射(IR)、紫外光(UV)照射及自然界中的其他致癌物等外在因素。DNA損傷會導致基因突變和細胞衰老的發(fā)生[1]。細胞發(fā)生DNA損傷并對其進行精確、高效修復的機制被稱為DNA損傷應答機制(DNA damage response,DDR),其作用是保護機體免受DNA損傷的不利影響。DNA損傷后會發(fā)生一系列反應事件,其中包括DNA損傷應答蛋白及傳遞蛋白的招募和定位,從而形成可見的亞細胞核聚集點(nuclear foci)[2]。一系列的信號通路將這些事件聯(lián)系起來,使含有換能效應蛋白(transducer effector proteins)的染色質復合體轉移到細胞核中,從而起到放大DNA損傷信號的作用。細胞對DNA損傷的應答很大程度上取決于自然界的損傷方式,例如,DNA雙鏈斷裂(DNA double-strand breaks,DSBs)大多數(shù)是由細胞毒素引起的[3]。整個DNA損傷應答的過程都是通過蛋白的翻譯后修飾進行調控,包括磷酸化、甲基化、泛素化和類泛素化等[3],從而改變蛋白質的穩(wěn)定性、作用位點以及生物活性。
DNA修復蛋白缺失的臨床表現(xiàn)為免疫缺陷病、不孕不育、神經(jīng)退行性疾病、癌癥、衰老及其他生理缺陷?;蚪M的不穩(wěn)定性是癌癥的顯著特點,一條或多條DNA損傷修復通路的缺失可以導致多種癌癥發(fā)生。
2.1 DNA單鏈斷裂(single-strand breaks,SSBs)的損傷修復(SSB repair,SSBR)
DNA單鏈損傷是DNA雙螺旋結構中的單鏈發(fā)生斷裂,其損傷位點往往伴隨著單個核酸的缺失以及3'和5'端堿基的損傷。SSBs通常由電離輻射以及治療過程中的一些化學因素誘發(fā)產(chǎn)生,能引起DNA螺旋結構中脫氧核糖的瓦解,使DNA螺旋結構直接成為堿基切除修復(base-excision re?pair,BER)過程中的中間產(chǎn)物;或者,使其被拓撲異構酶1(topoisomerase 1,TOP1)清除。SSBs修復不及時會導致DNA復制叉垮塌及轉錄停止,其后促進SSB感應蛋白PARP[poly(ADP-ribose)poly?merase 1]活性增強[4]。DNA單鏈損傷修復由PARP調控,pADPr鏈[chainsofpoly(ADP-ri?bose)]在DNA損傷位點附近合成,并促進DNA修復因子如XRCC1(X-ray repair cross-complement?ing protein 1)及LIG3(DNA ligase 3)[4]在損傷位點的招募。研究發(fā)現(xiàn),DNA單鏈斷裂損傷修復的缺失與遺傳性神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生有密切關系[4]。
2.2 DNA雙鏈斷裂的損傷修復
DNA雙鏈斷裂由電離輻射、擬放射藥物(ra?diomimetic agent)、拓撲異構酶毒劑等誘導產(chǎn)生。DNA雙鏈斷裂被各種各樣的DSB應答蛋白發(fā)現(xiàn)并發(fā)出信號,通過2種不同的修復方式被修復。在人源細胞中發(fā)現(xiàn)的2條修復通路分別是同源重組(homologous recombination,HR)和非同源末端連接(non-homologous end joining,NHEJ)。
在HR修復通路中參與DSB應答的蛋白是MRN蛋白復合體,包括MRE11(meiotic recombina?tion 11)、RAD50和NBS(nijmegen breakage syn?drome 1)[5-8]。MRE11具有結合DNA及核酸外切酶的活性并保持DNA末端的穩(wěn)定性,與結合伴侶CtIP(也被稱作retino blastoma binding protein 8,RBBP8)一起促進HR修復通路的產(chǎn)生[9-10]。HR修復通路發(fā)生在細胞周期的S/G2階段,相對于NHEJ修復通路是一個緩慢的過程,如BRCA1和BRCA2等這些在HR修復通路中關鍵因子基因的遺傳缺失會導致一系列癌癥的發(fā)生[11]。
在NHEJ修復通路中參與DSB應答的蛋白是Ku蛋白[12]。Ku蛋白是由相對分子質量分別為70×103和80×103(Ku70和Ku80)的2段多肽構成的異構二聚體[13],它作為高效的DNA結合蛋白結合單鏈的DNA末端[14-15]。當發(fā)生DSB后,Ku蛋白能迅速地與DNA結合并穩(wěn)定DNA末端,這種結合不依賴于DNA的堿基順序,為DNA連接酶保留作用位點。與此同時,Ku蛋白能招募NHEJ復合體中的其他組分,包括DNA-PKcs[16]、XRCC4/LIG4[17-18]、XLF[19]及新發(fā)現(xiàn)的PAXX蛋白[20-21],使DNA末端得以連接和修復。
2.3 跨損傷DNA合成(translesion synthesis,TLS)
跨損傷DNA合成是一種在DSB中避免DNA復制叉停止的旁路機制。當DNA發(fā)生損傷時,結合在DNA上的復制性聚合酶復合體會停止在DNA損傷位點,TLS聚合酶便會與復制性聚合酶相置換,以損傷核苷酸為模板,通過特異的TLS聚合酶(大多數(shù)是Y家族聚合酶),使堿基摻入復制終止處而恢復DNA損傷位點之后的DNA合成??鐡p傷修復可分為無錯性修復(error-free repair)和易錯性修復(error-prone repair)[22]。
除了DNA DSBs修復、SSBs修復和跨損傷DNA合成這些損傷方式以外,DNA損傷修復還包括DNA堿基損傷修復和DNA堿基錯配修復等。
增殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)在DNA損傷修復機制中起著核心的作用。PCNA作為一個穩(wěn)定的“站臺”,在損傷修復過程中招募一系列復制相關蛋白。PCNA與DNA聚合酶polδ結合,DNA進行復制。當復制中的細胞遭遇到DNA損傷時,包括泛素化及類泛素化在內(nèi)的多種翻譯后修飾通過修飾PCNA對DNA損傷修復進行調控[23-25]。當表皮細胞長時間暴露在紫外線輻射中時,RAD6-RAD18復合體能夠介導PCNA第164位賴氨酸殘基發(fā)生高度的單泛素化,從而導致復制性DNA聚合酶發(fā)生變化[26],例如DNA聚合酶Y家族跨損傷合成聚合酶中的polδ和polη[27]。細胞發(fā)生UV損傷時,PCNA 164位點單泛素化可以使結合于PCNA上的DNA聚合酶從polδ轉換成跨損傷合成DNA聚合酶polη。在正常情況下,polη的UBZ結構域被單泛素化,當DNA遭受UV損傷時,polη被一種未知的去泛素化酶(USP)去泛素化,結合在泛素化的PCNA上。此時,PCNA重新釋放跨損傷合成聚合酶polη[28],介導polη向損傷部位聚集而啟動具有錯配傾向的跨損傷復制過程。
泛素是由76個氨基酸殘基構成的在進化上高度保守的小分子蛋白。人類基因組中有4種基因能編碼泛素,分別是UBC、UBB、UBA52和UBA80[29]。泛素因在網(wǎng)狀細胞提取物中能夠調節(jié)依賴ATP細胞的降解而被發(fā)現(xiàn),依賴ATP在E1-E2-E3酶聯(lián)體系的作用下與底物賴氨酸結合,從而對底物進行單泛素化(mono-ubiquitination)、多重單泛素化(multiple mono-ubiquitination)以及多聚泛素化(polyubiquitination)[30]。與泛素共價結合的蛋白能被蛋白酶體識別并降解,是細胞內(nèi)短壽命蛋白和一些異常蛋白降解的普遍途徑。泛素化及類泛素化蛋白在細胞分裂、自噬、DNA修復、免疫應答及細胞消亡等方面起關鍵作用[31-33]。去泛素化是指泛素化的蛋白在特異性水解酶——去泛素化酶(deubiquitinating enzymes,DUBs)的作用下解離泛素分子的過程。去泛素化酶能水解泛素間的鍵,也能水解泛素與靶蛋白之間的鍵,并重新釋放出泛素分子[34]。在DNA雙鏈修復過程中,復制后修復蛋白Rad6是泛素的E2酶[29-30],它能協(xié)助泛素E3酶Rad18單泛素化PCNA的164位賴氨酸殘基[35]。隨后,單泛素化的PCNA控制結合在復制叉的DNA復制聚合酶轉變?yōu)镈NA損傷修復聚合酶。PCNA單泛素化是DNA損傷修復的重要標志,因此,泛素化在DNA損傷修復通路中起到了重要的調節(jié)作用。
類泛素蛋白(ubiquitin-like proteins,UBLs)是一類與泛素類似的小蛋白家族。據(jù)報道,類泛素蛋白含有與泛素同源的結構域,其同源性為15%~16%[32]。UBLs可以分為2個亞家族:類泛素結構域家族UDP和類泛素家族修飾蛋白家族ULM。UDP可以與泛素及泛素修飾蛋白發(fā)生非共價結合。ULM具有與泛素單體或二聚體同源的結構域,可以在E1-E2-E3酶聯(lián)體系的催化下通過C端的雙甘氨酸基團與底物蛋白質共價結合[36],其代表成員有ISG15、FUB1、NEDD8、SUMO、Urm1、UBL5、Ufm1和FAT10等[32]。
5.1 ISG15
ISG15(interferon-stimulated gene 15)是由人ISG15基因編碼的相對分子質量為17×103的分泌性蛋白[37]。當細胞遭受UV輻射時,類泛素蛋白ISG15及其E1酶UBE1L和E2酶UBCH8表達量增加,PCNA作為靶向蛋白被ISG15類泛素化[35]。DNA發(fā)生UV損傷時,PCNA被單泛素化,從而招募polη進行跨損傷合成。首先,ISG15的E3酶結合單泛素化PCNA,使PCNA發(fā)生單體ISGylation及二聚ISGylation。二聚ISGylation的PCNA招募PIP盒,被去泛素化酶USP10去泛素化。接著,PCNA釋放polη,終止跨DNA損傷合成。最后,UBP43介導ISG15從PCNA上分離,DNA polδ聚合酶重新結合PCNA,DNA復制重新開始[35]。ISG15通過修飾PCNA在TLS修復終止以及隨后的DNA復制重新開始過程中發(fā)揮重要的作用[35]。
5.2 NEDD8
類泛素化蛋白NEDD8(neural precursor cell expressed,developmentally down-regulated 8)與泛素序列的相似性為58%,在心臟和骨骼肌中高表達[38],其共價修飾的底物是由8個基因(cul1、2、3、4A、4B、5、7、PARC)編碼而成的cullin蛋白家族(cullins),其羧基端是Neddylation的作用位點[39]。研究表明,未修飾的Ku蛋白以穩(wěn)定的環(huán)狀結構結合在DNA末端,導致DNA無法修復,從而影響細胞的生理活動。當DNA發(fā)生損傷修復時,結合在DNA上的Ku80蛋白48位賴氨酸殘基被含有cullin1的蛋白復合體SCFFBX212(Skp1-Cul1-F-box)多聚泛素化,使Ku80蛋白與DNA分離,使DNA損傷修復正常進行[3]。在人源細胞中,抑制NEDD8共價修飾底物的因子大多是DNA損傷因子,例如絲酶素C、順鉑等。也有研究表明,在DSB修復中,NEDD8能直接作用于DNA的損傷位點,蛋白RNF111和RNF168作為NEDD8的E3連接酶,介導NEDD8共價修飾DNA損傷位點[40]。NEDD8通過作用于KU80蛋白從而與DNA雙鏈損傷修復有著密切聯(lián)系。
5.3 SUMO
類泛素化蛋白 SUMO(small ubiquitin-like modifier)是一類相對分子質量約11×103且高度保守的蛋白質家族,為大多數(shù)真核細胞生存所必需。據(jù)報道,SUMO E3連接酶hMMS21通過催化Smc5/6復合體發(fā)生SUMOylation而參與DNA雙鏈斷裂的修復過程。當DNA發(fā)生單鏈損傷時,E2酶UBC9介導SUMO和泛素競爭修飾PCNA第164位賴氨酸殘基,從而決定DNA修復為TLS無錯性修復還是易錯性修復。
DNA損傷修復是進化上保守的生理機制,其目的是維持細胞基因的穩(wěn)定。當DNA損傷達到不可修復的程度時,細胞將會凋亡或衰老,從而防止損傷產(chǎn)生的突變遺傳至下一代細胞,提示我們DNA損傷修復能力與衰老密切相關。此外,最近研究表明DNA損傷與胚胎干細胞的發(fā)育有密切關系[41]。胚胎干細胞受輔助因子OCT4、SOX2、NANOG[42-43]、染色質調節(jié)因子、未編碼RNA及其他信號通路的效應因子轉錄調控。研究表明DNA損傷修復復合體XPC-RAD23B-CETN2可作為干細胞的輔激活蛋白(SCC)激活OCT4/SOX2轉錄激活活性,從而誘導胚胎干細胞的分化[41]。因此,DNA損傷修復不僅與癌癥等多種疾病有關,而且與機體的衰老和胚胎的生長發(fā)育有著重要而密切的聯(lián)系,但其具體的作用機制還不為人知。DNA損傷修復中的蛋白信號調控通路以及蛋白與蛋白之間的相互作用機理遠比目前人們所了解認識的要復雜得多,因此探究DNA損傷修復機制成為當今一大研究熱門。
泛素化和類泛素化是短暫且可逆轉的翻譯后修飾方式,泛素化/去泛素化酶結合修飾底物,通過翻譯后修飾與DNA損傷修復相關的蛋白改變其相關生物活性,成為生命功能中重要的調節(jié)因子。在DNA發(fā)生損傷修復時,泛素和類泛素蛋白可以修飾作為底物的PCNA,不同泛素化或類泛素化的PCNA參與不同的損傷修復機制,這提示我們PCNA的泛素化或類泛素化/去泛素化或去類泛素化可能是一類控制DNA損傷修復的“分子開關”,但其具體機理有待進一步探究。因此,以DNA損傷修復過程中某些關鍵因子的泛素化或類泛素化為研究對象,找到調控DNA損傷修復機制中的“分子開關”,或許能成為打開癌癥的發(fā)生以及機體的衰老及發(fā)育奧秘大門的“金鑰匙”。
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Progress on the Mechanism of DNA Repair Regulated by Ubiquitination/Ubiquitin Like Modification
CHEN Zhen-Chuan,LENG Ling,JI Shou-Pi*
Tissue Engineering Lab,Beijing Institute of Transfusion Medicine,Beijing 100850,China
The accurate and efficient repair of DNA damage in cell,is collectively termed as DNA damage re?sponse.Proliferating cell nuclear antigen(PCNA)plays a crucial role in DNA damage response.PCNA regulates the process of DNA repair via ubiquitination/ubiquitin-like modification when DNA is damaged.In this review,we summarized several cellular pathways of DNA repair and the current advance of ubiquitination/ubiquitin-like modifi?cation involving in DNA repair.Further,we discussed the connection between the DNA damage repair and the ag?ing or development of organism,to provide new clues to study the function of DNA repair proteins deficiency in the related diseases.
DNA repair;proliferating cell nuclear antigen;ubiquitin;ubiquitin-like proteins
Q25
A
1009-0002(2017)02-0169-06
10.3969/j.issn.1009-0002.2017.02.022
2016-10-08
國家自然科學基金青年項目(31400701)
陳圳川(1992-),男,碩士研究生
季守平,(E-mail)jishouping@yahoo.com
*Corresponding anthor,E-mail:jishouping@yahoo.com