羊口瘡病毒作為免疫調節(jié)劑在疾病治療中的研究進展

陳達香，陳瑜，郝文波，肖斌，羅樹紅

南方醫(yī)科大學 檢驗與生物技術學院抗體工程研究所，廣東 廣州 510515

羊口瘡病毒作為免疫調節(jié)劑在疾病治療中的研究進展

陳達香，陳瑜，郝文波，肖斌，羅樹紅

南方醫(yī)科大學 檢驗與生物技術學院抗體工程研究所，廣東 廣州 510515

羊口瘡病毒（ORFV），也稱接觸傳染性膿皰皮炎病毒，為痘病毒科脊索動物痘病毒亞科副痘病毒屬中的成員，是世界各地綿羊和山羊的常見病原體。ORFV可通過多種不同的策略來影響免疫細胞，進而操控宿主的免疫應答。滅活的ORFV具有免疫調節(jié)作用，可作為預防和治療的免疫調節(jié)劑，用于感染性疾病、慢性病毒病、腫瘤、肝纖維化等的治療。我們對ORFV在臨床前期或臨床治療中的研究進展進行簡要綜述。

羊口瘡病毒；免疫調節(jié)；治療；疾病

免疫調節(jié)劑在醫(yī)學領域已有廣泛應用。很多病毒雖有很強的免疫調節(jié)活性，但由于病毒誘導免疫應答的作用機制尚不清楚，因此其在臨床上的應用仍存在爭議。而且多數病毒是病原體，活的或減毒的病毒可能存在安全隱患。

羊口瘡（感染性膿瘡或口瘡）是由羊口瘡病毒（Orf virus，ORFV）引起的以綿羊和山羊為主的非全身性、急性、高度接觸性皮膚傳染病[1]。ORFV具有強大的免疫調節(jié)活性，在獸醫(yī)學中，滅活的ORFV在多個物種中被用作預防和治療的免疫調節(jié)劑[2]。痘病毒的免疫調節(jié)機制是幾十年來醫(yī)學領域的研究熱點，在ORFV與宿主相互作用及其基因組信息尚未完全清楚前，ORFV已被提議作為獸醫(yī)學領域的免疫調節(jié)劑。本文主要綜述了滅活的ORFV作為潛在的免疫調節(jié)劑在臨床前期的研究成果。

1 病毒-宿主相互作用

有關ORFV與免疫系統相互作用的研究非常深入，但其分子機制尚不十分清楚。宿主感染ORFV后，固有免疫系統的多種細胞被激活并且誘導分泌趨化因子和細胞因子[3]，進而中性粒細胞、自然殺傷（NK）細胞、樹突狀細胞（DCs）在感染部位募集[4]。ORFV可誘導IL-1β、IL-8、IFN-α、IFN-γ和GM-CSF的分泌[5]。在多種物種中，滅活的ORFV主要誘導Th1類型的免疫應答，推測該反應是由病毒顆粒自身所引發(fā)[6-7]。ORFV蛋白不僅能在體外誘導免疫調節(jié)活性，而且在體內與滅活的牛痘病毒顆粒結合也可誘導，該研究進一步支持了以上假設[8]。

ORFV基因組編碼一系列免疫調節(jié)蛋白[9]，包括NF-κB信號通路負向調控蛋白（ORFV002、024、121）、IL-10同系物（vIL-10）、血管內皮生長因子（VEGF）、IFN抵抗因子（PVIFNR）以及其他。ORFV117編碼的GM-CSF抑制因子（GIF）能結合并抑制GM-CSF和IL-2（GM-CSF/IL-2抑制因子）活性。ORFV編碼的免疫調節(jié)蛋白見表1。

ORFV的免疫逃逸是病毒與宿主相互作用的重要部分。在自然感染過程中，宿主有炎癥免疫反應，但ORFV仍然能反復感染同一宿主[2]，提示ORFV在進化過程中已經擁有一整套免疫逃逸機制[10]。ORFV介導的免疫逃逸機制很復雜，或許其能直接影響再次感染和免疫逃逸環(huán)境中發(fā)揮關鍵作用的抗原表位和抗原提呈細胞（APC）[2]。雖然在這方面已經做了很多研究，但目前只報道了具有部分中和作用的抗體mAb059[11]。ORFV感染后DCs參與固有免疫應答，然而有假說推測ORFV能夠在多個節(jié)點破壞獲得性免疫應答的進程，并且除了DCs之外的APC可能參與了二次感染過程[2]。ORFV127基因編碼的蛋白IL-10的同系物（vIL-10）通過妨礙獲得性免疫應答過程而發(fā)揮免疫逃逸作用[12-13]。病毒編碼蛋白引起APC的減少，可能是另一個免疫逃避的潛在機制。當用滅活的ORFV處理小鼠后，通過CD-95介導的細胞信號途徑誘導抗原提呈中的單核/巨噬細胞的凋亡[14]。病毒蛋白IL-10同系物（vIL-10）能夠促進成熟DCs的凋亡并導致不同時期活化的DCs長期性功能改變[15]。雖然ORFV介導復雜的免疫逃逸機制的相關問題仍沒有得到解決，但對其精細的調節(jié)機制的探索為深層次認識免疫逃逸調節(jié)機制奠定了基礎。

表1 ORFV編碼的免疫調節(jié)蛋白

2 滅活的ORFV介導的免疫調節(jié)機制

近些年，研究人員通過細胞、疾病相關的動物模型進一步探究滅活的ORFV調控宿主的分子機制。Siegemund等對小鼠骨髓來源樹突狀細胞（BMDCs）進行體外研究，發(fā)現用滅活的ORFV刺激后小鼠骨髓來源的漿細胞樣樹突狀細胞（BM-pDCs）和常規(guī)樹突狀細胞（BM-cDCs）都能分泌IFN-α/β[16]。另外，滅活的ORFV能誘導BMDCs分泌TNF-α和IL-12/23p40。同時，BM-cDCs中的MHCⅠ、MHC-Ⅱ和CD86表達上調。早期階段，Th1型免疫應答為主，其外周免疫細胞主要分泌IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18等；繼而出現Th2型免疫應答，主要分泌IL-4、IL-10、IL-1受體拮抗劑（IL-1RA）[16-17]。補體的調理作用和APC介導的抗原提呈是激活免疫反應的重要環(huán)節(jié)[8]。將滅活的ORFV在體外與小鼠BMDCs共培養(yǎng)后，發(fā)現ORFV顆粒定位于細胞質，提示病毒被APC吞噬[16]。同時，其可通過CD14介導的細胞信號途徑調節(jié)人體外周免疫細胞分泌IFNα，Toll樣細胞受體（TLR）很可能也參與此過程[8]。在BM-cDCs中，其通過TLR非依賴性途徑調節(jié)INFα/β的分泌。因此，滅活的ORFV可能是通過TLR依賴性和非依賴性途徑來調節(jié)其免疫特性[8,16]。

可將其作用機制總結如下：首先ORFV感染后病毒顆?；罨a體C3b，二者結合后再與APC表面的受體結合起調理作用，從而促進巨噬細胞對病毒顆粒的攝取，并誘導人單核/巨噬細胞分泌細胞因子。其中分泌的IL-12和IL-18能夠誘導未激活的T細胞和（或）NK細胞使其表達IFN-γ，IFN-γ在抗病毒中發(fā)揮了重要作用。同時也釋放抗炎細胞因子如IL-4、IL-10、IL-1RA等以降低炎癥反應的副作用。其中IFNα/β、TNFα的分泌與MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ、CD86上調主要是通過TLR依賴和非依賴性信號通路來調節(jié)[18]。

ORFV在體內介導的免疫調節(jié)機制極為復雜，多種免疫細胞在ORFV介導的免疫調節(jié)、效應功能的級聯放大中發(fā)揮了重要作用。清楚地了解其作用機制，對于人類更好的利用它治療人類疾病是非常必要的，因此這也將是以后研究中的熱點和難點。

3 基于ORFV的免疫調節(jié)制劑的研究現狀

ORFV編碼一系列免疫調節(jié)因子，其免疫調節(jié)特性在獸醫(yī)學領域引起了學者的廣泛興趣，已有多項研究報道以滅活的ORFV作為免疫調節(jié)藥物的相關進展。更有趣的是，ORFV在多種動物的臨床疾病模型中也有免疫調節(jié)作用，其可作為傳染性疾病、病毒感染相關疾病、腫瘤和肝纖維化等疾病的潛在治療劑。

3.1 ORFV在獸醫(yī)學領域的應用

滅活的ORFV作為免疫調節(jié)劑在多種疾病中有療效，但在獸醫(yī)學領域主要用于感染性疾病的治療[7]。小牛在Ⅰ型牛皰疹病毒（BHV-1）感染后暴發(fā)呼吸系統疾病，而注射ORFV可減輕臨床癥狀，同時發(fā)現ORFV處理組的病牛所脫落的病毒數量明顯減少[7]。Walter等研究發(fā)現用ORFV免疫來自不同農場的剛出生10～20 d的小牛后，密集型牛呼吸道疾病的急性發(fā)生率顯著降低，同時可減少抗生素的使用[19]。ORFV免疫調節(jié)制劑可作為限制密集型牲畜傳染病傳播的有效工具。Walter等通過對出生4～10個月的小馬斷奶、運輸、與其他周齡家畜混養(yǎng)等方式使其出現應激現象，發(fā)現在混養(yǎng)后前4周馬的急性呼吸道疾病發(fā)生率較高，近半數馬混合感染馬皰疹病毒1型和4型[19]；與安慰劑組相比，接受ORFV免疫調節(jié)制劑處理的動物的臨床癥狀明顯減輕，并在4周內膿性鼻分泌物顯著減少。以上研究表明，ORFV免疫調節(jié)劑的使用可以防止壓力觸發(fā)型傳染病并減少小馬嚴重臨床癥狀的出現率。痘病毒免疫調節(jié)制劑在預防豬的壓力觸發(fā)性傳染病方面有重要的應用價值，如豬子宮炎、乳房炎、無乳癥侯群、斷奶腹瀉綜合征、豬消耗性綜合征等[20]。

臨床前期資料表明ORFV有復雜而強大的免疫調節(jié)活性，但卻沒有得到廣泛應用。原因包括2點：一是抗生素能有效治療某些細菌傳染病，二是動物疾病預防及衛(wèi)生條件的改善使得環(huán)境壓力因素導致的發(fā)病率不斷降低。然而，許多疑難疾病的治療仍很棘手，一些新的治療選擇有待被批準。隨著研究的不斷深入，近幾年在獸醫(yī)學中各種疾病的處理方法已有所改變。就傳染性疾病而言，疫苗已經在防治家畜和寵物的各種傳染病中被廣泛使用。進一步的研究將會促進人們對免疫調節(jié)制劑作用機制的深入了解，從而加快其在獸醫(yī)學治療中的應用。

3.2 ORFV在醫(yī)學領域的應用

3.2.1 用于抗病毒治療 研究表明，滅活的痘病毒復合物可以通過刺激固有免疫系統而達到治療目的，近期的研究主要集中在利用人類細胞及與人類疾病相關的鼠科動物模型探究滅活ORFV介導免疫調節(jié)的主要機制[21]。Zeng、Weber等在各種急、慢性病毒感染的動物模型中驗證了滅活的ORFV主要通過誘導Th1型為主導的免疫應答，刺激機體的固有免疫細胞分泌IL-12、IL-18和IFN-γ，從而達到抗病毒的目的[3,21]。用單抗中和IFN-γ后，ORFV介導的體內抗病毒效應顯著降低，因而推測IFN-γ是抗病毒效應中的關鍵介質[22]。隨后，Th2型細胞因子（IL-4、IL-10等）表達上調，炎癥反應降低；Th2應答促進組織破壞性細胞應答的沉默，從而恢復生物體的穩(wěn)態(tài)。

為了更好地了解滅活的ORFV在防治人類相關疾病中的可能性，研究人員在多種人類疾病模型中進行了大量實驗。Fiebig等證實了滅活的ORFV在幾種動物模型的急、慢性病毒感染病中具有強大的抗病毒作用[6,23]。Weber等發(fā)現滅活的ORFV對1型皰疹病毒（HSV-1）感染的小鼠和復發(fā)性生殖器皰疹病感染的荷蘭豬有治療效果[21]。另有研究表明，滅活的ORFV對患乙肝的轉基因鼠也有療效[21]，即使在低劑量的條件下，滅活的ORFV用于治療患乙肝的轉基因小鼠的效果也比標準的3TC法更好，而且滅活的ORFV沒有炎癥反應和其他副作用。在動物模型中，抗病毒效應主要通過誘導Th1型免疫應答來實現，用單抗中和IFN-γ后可消除其在體內的抗病毒效應[21]。以上研究表明滅活的ORFV能誘導細胞因子的自我調節(jié)應答，這優(yōu)于目前的細胞因子免疫療法，但其用于治療特定的病毒性疾病還有待進一步基礎及臨床研究。

3.2.2 用于腫瘤治療 滅活的ORFV可作為治療病毒感染性疾病的潛在藥物，有研究報道滅活的ORFV也具備抗腫瘤的作用[24]。Fiebig等發(fā)現滅活的ORFV在多種腫瘤模型中具有抗腫瘤作用，如鼠移植性惡性黑色素瘤B16F10和人乳腺癌MDA-MB-231模型[6]。中和IFN-γ后其抗腫瘤作用消失，而抗鼠NK-1.1抗體通過抑制NK和NKT細胞的活性而部分削弱ORFV的抗腫瘤活性，但是仍有一定的作用。在無NK細胞并缺少功能性T、B淋巴細胞的NOD/Lt-scid/j小鼠MDA-MB-231腫瘤模型中，滅活的ORFV可抑制腫瘤生長[6]。無論是滅活還是有活性的ORFV用于治療小鼠腫瘤模型，NK細胞在抗腫瘤效應中都起重要作用，當去除了NK細胞后其抗腫瘤效應顯著降低[6]。并且，ORFV治療組小鼠NK細胞所分泌的IFN-γ、顆粒酶B明顯高于對照組。Tai等研究發(fā)現手術會抑制機體NK細胞的功能，手術期注射ORFV可提高NK細胞的功能從而減少腫瘤術中轉移而延長生存期[25]。深入了解ORFV抗腫瘤效應的分子機制，將有利于更好地應用ORFV載體治療人類腫瘤。

3.2.3 用于肝纖維化治療 Nowatzky等探究了滅活的ORFV對肝纖維化的治療作用[23]，發(fā)現用滅活的ORFV處理小鼠后，能誘導肝臟IFN-γ和IL-10的表達[6]。已有研究表明IFN-γ和IL-10具備抗纖維化的活性[23]。在2種不同的肝纖維化小鼠模型中，滅活的ORFV伴隨CCL4或豬的免疫血清注入小鼠體內，相對于PBS組，ORFV組的肝纖維化程度明顯減低[23]。另外，對于預先用CCL4誘導的肝纖維化小鼠模型，滅活的ORFV也有顯著的抗纖維化效應[23]。研究結果表明滅活的ORFV免疫調節(jié)劑可能是一種新型的抗纖維化藥物，可用于防治甚至消滅肝纖維化。其相關機制也有待進一步深入研究。

4 結語

綜上所述，ORFV基因編碼的一些免疫調節(jié)蛋白和ORFV的免疫逃避機制使得該病毒成為獸醫(yī)學領域研究病毒與宿主相互作用的典型病毒。滅活的ORFV免疫調節(jié)劑在人類的幾種疾病模型中有一定的療效，這為感染性疾病、慢性病毒病、腫瘤、肝纖維化/肝硬化等的治療打開了新思路。深入研究ORFV介導的免疫調節(jié)機制，將為免疫調節(jié)制劑的研發(fā)奠定基礎。

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Progress in Orf virus as an Immunomodulator in Diseases Treatment

CHEN Da-Xiang,CHEN Yu,HAO Wen-Bo,XIAO Bin,LUO Shu-Hong*
Institute of Antibody Engineering,School of Laboratory Medicine and Biotechnology,Southern Medical University, Guangzhou 510515,China

Orf virus（ORFV）,also called contagious pustular dermatitis virus（CPDV）,is a member of the genus Parapoxvirus of the Chordopoxvirinae of the Poxviridae.ORFV is a common pathogen that exists extensively in the sheep and goats all over the world.ORFV affects immune cells by various strategies to manipulate the hosts’im?mune response.However,inactivated ORFV has been used as a preventative as well as therapeutic immunomodula?tor to treat some diseases,such as infectious diseases,chronic viral diseases,tumors liver fibrosis and so on.This review describes the key results from the pre-clinical and clinical studies.

Orf virus;immunomodulation;therapy;disease

R373.9

A

1009-0002（2017）02-0182-06

10.3969/j.issn.1009-0002.2017.02.024

2016-08-31

國家自然科學基金（31170147）；廣東省部產學研結合項目（2012B091100158）

陳達香（1991-），女，應用生物學碩士

羅樹紅，（E-mail）sluo815@gmail.com

*Corresponding anthor,E-mail:sluo815@gmail.com