兩劑次水痘減毒活疫苗免疫效果的研究

戴維佳+龐紅+江燕+劉小祥+施瑋+李智

[摘要] 目的 分析長(zhǎng)寧區(qū)適齡兒童在接種1劑水痘疫苗1年后再次接種1劑國(guó)產(chǎn)水痘減毒活疫苗（水痘疫苗）的血清抗體水平變化。方法 以長(zhǎng)寧區(qū)曾經(jīng)接種過(guò)1劑水痘疫苗的1～3歲兒童為觀察對(duì)象，共計(jì)入組206人。間隔1年對(duì)觀察對(duì)象接種第2劑次水痘疫苗，于接種疫苗前和接種第2劑次后35～42天采集靜脈血，用膜免疫熒光法（FAMA）進(jìn)行血清水痘抗體水平檢測(cè)，比較第2劑水痘疫苗接種前后抗體水平的差異。結(jié)果 本次研究中，比較觀察對(duì)象在接種第2劑水痘疫苗前后的血清水痘抗體滴度情況，免前的抗體幾何平均滴度（GMT）為1：11.90，免后的GMT為1：71.04，后者的抗體水平明顯高于前者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=18.1，P<0.001）?？贵w增長(zhǎng)≥4倍者比例為82.52%。結(jié)論 研究對(duì)象中，間隔1年第2劑水痘疫苗接種能有效的提高受種者血液中水痘抗體滴度。

[關(guān)鍵詞] 水痘-帶狀皰疹病毒、預(yù)防接種、水痘抗體滴度、第二針疫苗

[Abstract] Objective To analyze the changes of serum antibody levels of children who received the second dose of varicella vaccine vaccination 1 year after the first dose in Changning District. Methods Two hundreds and six children aged from 1 to 3 years who had received 1 dose of varicella vaccine in Changning District were included in these observation. They received the second dose of varicella vaccine one year after the first dose. Their venous blood was collecting before vaccination and 35 to 42 days after the second dose and the varicella antibody level was tested through Fluorescent Antibody to Membrane Antigen（FAMA） assay， in order to comparing the differences of antibody level between 2 doses of varicella vaccination before and after. Results In this study， The geometric mean titers （GMT） before and after the second dose of varicella vaccine was 1：11.90 and 1：71.04. The antibody levels of serum Varicella after the second dose was significant higher than before （t=18.1， P < 0.001）. The antibody titer increasing by ≥4 fold than before the booster were 82.52%. Conclusion The interval of 1 year with second doses of varicella vaccine can effectively improve the blood varicella antibody titer in this research.

[Key words] Varicella-zoster virus，Immunization， VZV antibody titer， Second dose of vaccine

水痘是一種由水痘-帶狀皰疹病毒（Varicella-zoster virus，VZV）引起的急性呼吸道傳染病，常見(jiàn)于兒童，具有高傳染性。盡管我國(guó)水痘減毒活疫苗（Varicella Attenuated Live Vaccine， VarV）的大規(guī)模使用已有近20年的歷史，水痘仍在我國(guó)廣泛流行。 接種VarV是目前保護(hù)易感人群、切斷傳播、控制疫情的最有效手段。[1] [2] 上海市于1999年開(kāi)始在全市范圍內(nèi)對(duì)≥1歲人群提供VarV接種服務(wù)，并遵循產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)采用1劑次接種策略。VarV接種至今，作為第二類疫苗，按照自愿、自費(fèi)的原則進(jìn)行接種。

雖然長(zhǎng)寧區(qū)VarV的接種劑次數(shù)逐年增高，但水痘疫情屢有暴發(fā)。近年來(lái)，通過(guò)對(duì)水痘暴發(fā)疫情的監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，疫情集中發(fā)生在學(xué)校和幼托機(jī)構(gòu)，尤其在小學(xué)中發(fā)生最多。

接種兩劑次水痘疫苗在各國(guó)有不同的程序要求。美國(guó)推薦的水痘疫苗2劑免疫程序?yàn)?2月齡接種第1劑，4～6歲接種第二劑，最小間隔時(shí)間為3個(gè)月；而根據(jù)德國(guó)的接種程序水痘疫苗，11～14月齡接種第一劑，15～23月齡接種第二劑，最小間隔時(shí)間為4周[3]。本研究選取間隔1年為時(shí)間節(jié)點(diǎn)，通過(guò)對(duì)接種1劑VarV的兒童，間隔1年后接種第2劑VarV，同時(shí)觀察血清水痘抗體水平的變化，探討兩劑VarV的接種效果，為制訂VarV免疫策略提供科學(xué)、合理的相關(guān)數(shù)據(jù)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2013年1～6月在長(zhǎng)寧區(qū)5個(gè)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心預(yù)防接種門(mén)診通過(guò)方便抽樣的方法，選擇1～3歲曾經(jīng)接種過(guò)1劑次VarV后間隔1年（12～13個(gè)月）的兒童，向兒童家長(zhǎng)發(fā)放知情同意書(shū)，以監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)的對(duì)象作為研究對(duì)象。研究過(guò)程中無(wú)失訪或未采集到第二份血的情況。

1.1.1入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）年齡1～3歲；

（2）未患過(guò)水痘；

（3）入選體檢當(dāng)日現(xiàn)場(chǎng)測(cè)得腋下體溫≤37.5℃；

（4）符合本次觀察所需要的VarV接種史；

（5）其監(jiān)護(hù)人知情同意并簽署知情同意書(shū)，且能遵守臨床觀察方案的要求者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）已知對(duì)該疫苗所含任何成分，包括輔料以及抗生素過(guò)敏者；

（2）患急性疾病、嚴(yán)重慢性疾病、慢性疾病的急性發(fā)作期和發(fā)熱者；

（3）免疫缺陷、免疫功能低下或正在接受免疫抑制治療者；

（4）患腦病、未控制的癲癇和其他進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；

（5）家族和個(gè)人有驚厥史者、患慢性疾病者、有癲癇史者、過(guò)敏體質(zhì)者；

（6）免疫史不清或未能按國(guó)家免疫規(guī)劃正常接種疫苗者；

（7）在過(guò)去4周內(nèi)曾接種過(guò)任何疫苗，或者計(jì)劃在接種觀察疫苗后1個(gè)月內(nèi)接種任何疫苗；

（8）有出血體質(zhì)或出血時(shí)間延長(zhǎng)情況者；

（9）在過(guò)去5個(gè)月內(nèi)曾接受全血、血漿或免疫球蛋白者；

（10）在過(guò)去7天內(nèi)曾有急性疾病、需要全身應(yīng)用抗生素或抗病毒治療的感染者；

（11）在過(guò)去3天內(nèi)曾有發(fā)熱（腋下體溫≥38℃）者；

（12）正在參加另一項(xiàng)臨床觀察者；

（13）觀察者認(rèn)為有可能影響試驗(yàn)評(píng)估的任何情況。

1.2 研究用VarV 選用上海生物制品研究所有限責(zé)任公司（以下簡(jiǎn)稱“上生所”）生產(chǎn)的VarV，為凍干粉針劑型，規(guī)格為0.5ml/瓶，每次用劑量為0.5ml。所有研究用疫苗均有國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局簽發(fā)的生物制品批簽發(fā)合格證。疫苗保存于2～8℃，嚴(yán)防凍結(jié)，在冷藏條件下運(yùn)輸。

1.3 血清學(xué)檢測(cè) 對(duì)于曾經(jīng)接種過(guò)1劑次VarV后間隔1年的兒童，于接種第2劑VarV前和接種第2劑后35～42天采集3ml靜脈血，離心血清后，使用長(zhǎng)春祈健生物制品研究公司包被的試劑，采用膜免疫熒光法（fluorescent antibody to membrane antigen test， FAMA法）檢測(cè)水痘抗體，抗體水平≥1：4判定為抗體陽(yáng)性；接種前抗體陽(yáng)性者，接種后抗體滴度≥4倍增長(zhǎng)判定為免疫成功。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS18.0軟件，計(jì)量資料以均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差（χ±s）形式表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率形式表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 基本情況

本次研究最終納入206例觀察對(duì)象。其中男性108例，占52.4%，女性98例，占47.6%。平均月齡28.8±3.5。所有對(duì)象均在一歲后接種過(guò)VarV，平均首劑VarV接種月齡13.8±2.7，見(jiàn)表1。

2.2 第2劑VarV免前抗體水平

免前的抗體GMT為1：11.90，陽(yáng)性率為100%。首劑接種時(shí)間為12月齡組受試者129人，13～18月齡組59人，19及以上月齡組18人，其第2劑VarV免前抗體GMT分別為1：12.37、1：12.20以及1：8.31。采用幾何均數(shù)方差分析，各組GMT水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.203）。

2.3 第2劑VarV免后抗體水平

免后的抗體GMT為1：71.04，免后的抗體水平明顯高于免前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=18.1，P<0.001）?？贵w滴度≥1：4者占100%，抗體滴度呈≥4倍增長(zhǎng)者比例為82.52%。

此外，按照不同的免前血清水痘抗體滴度水平進(jìn)行分組，比較其滴度增長(zhǎng)情況，可見(jiàn)免后的抗體水平隨基礎(chǔ)抗體水平升高而升高，圖1。而免前基礎(chǔ)抗體水平越高則免后的抗體增長(zhǎng)倍數(shù)越低，見(jiàn)表2。

3 討論

在暴發(fā)疫情所涉及的病例中，突破病例（定義為接種VarV后，超過(guò)42天發(fā)生的水痘病例）所占比例越來(lái)越高。突破病例的出現(xiàn)對(duì)水痘暴發(fā)疫情防控提出了更高要求，一方面由于突破病例通常癥狀較輕，不易在發(fā)病早期被發(fā)現(xiàn)，容易成為群體中隱蔽的傳染源，造成大規(guī)模的暴發(fā)疫情；另一方面容易引起受種者對(duì)預(yù)防接種的抵觸和質(zhì)疑，引起社會(huì)的負(fù)面影響，增加了社會(huì)的疾病負(fù)擔(dān)。

水痘抗體滴度是衡量疫苗有效性的重要指標(biāo)，隨著VarV接種率提高，突破病例的數(shù)量也將增加。目前已有研究表明突破病例的出現(xiàn)與疫苗接種時(shí)間有關(guān)聯(lián)，隨著疫苗接種后年限的增加，發(fā)生突破病例的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加[4]。原發(fā)性免疫失敗常見(jiàn)于單劑次水痘疫苗接種后 [5]。有相關(guān)VarV的研究顯示，第一劑接種后的一年內(nèi)疫苗保護(hù)的有效性為97%，而在第二年則下降到86%，隨后的幾年里仍有一些小的下降，而這些抗體滴度的改變無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6，7]。

本研究中，在間隔1年接種第2劑次VarV后，受試者的血清VZV抗體滴度水平均有提高，這與國(guó)內(nèi)、外的研究結(jié)果相符[8、9]?？贵w增長(zhǎng)≥4倍者比例為82.52%，略高于國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)同類研究[10]，可能與其免前抗體水平較高（抗體滴度>1：4者占93.10%）有關(guān)。更高濃度的抗體水平將更有效的阻斷水痘疫情的發(fā)生和發(fā)展。

隨著水痘疫苗接種率的提高，突破病例的數(shù)量也將增加，2劑次水痘疫苗的程序能有效降低突破病例的發(fā)生[11]。本研究通過(guò)對(duì)206名接種過(guò)1劑水痘疫苗的兒童，間隔1年接種第2劑次水痘疫苗，并在其接種疫苗前后采集血液進(jìn)行血清抗體檢測(cè)，并在接種疫苗后開(kāi)展安全性觀察，掌握間隔1年后接種第2劑次水痘疫苗的血清抗體水平變化，以此為今后兩劑次水痘疫苗接種工作提供相關(guān)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。但由于本次研究的樣本量有限，仍需進(jìn)一步通過(guò)擴(kuò)大樣本量，以及比較不同接種間隔時(shí)間來(lái)更為科學(xué)、合理的進(jìn)行研究，最終制訂符合我國(guó)國(guó)情的水痘疫苗免疫策略。

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