肝硬化食管胃底靜脈曲張出血患者預防性抗菌治療的前瞻性研究

郝 勇 譚 萍 趙亞剛 孫大勇

食管胃底曲張靜脈破裂出血是肝硬化最常見的并發(fā)癥和主要死亡原因，對于急性出血的治療，大量的臨床研究多集中于降低門脈壓力藥物應用、內(nèi)鏡下止血等方面，對細菌感染與肝硬化患者食管胃曲張靜脈破裂出血的關系研究不多。John G等報道，細菌感染及應用抗生素治療與內(nèi)鏡下止血和Child-Pugh評分一樣，是肝硬化患者食管胃曲張靜脈破裂出血治療中的重要因素[1]。薈萃分析表明[2]，上消化道出血時應用抗生素可通過減少再出血及感染能提高生存率。我國2008年肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識[3]中，建議肝硬化急性出血患者應予短期抗生素預防治療，但未明確是否所有患者一入院即予抗菌治療。我們將肝硬化食管胃曲張靜脈破裂出血患者分為兩組，觀察抗菌與非抗菌患者止血時間、早期再出血、院內(nèi)感染和病死率的差異，以探討預防性抗菌治療的意義。

資料與方法

一、病例選擇 2009年3月至2011年3月我科住院的肝硬化食管胃靜脈曲張出血患者168例，男性158例，女性10例，平均年齡55.5±12.6歲。診斷符合《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識（2008）》[3]。其中乙型肝炎肝硬化106例，酒精性肝硬化43例，丙型肝炎肝硬化9例，自身免疫性肝炎肝硬化3例，原發(fā)性膽汁性肝硬化5例，不明原因肝硬化2例。入科后48小時內(nèi)行胃鏡檢查。入組條件：①年齡大于18歲；②內(nèi)鏡下可見明顯的靜脈曲張和曲張靜脈活動性出血（滲血、噴血）。排除條件：①肝膽腫瘤；②布-加綜合征；③服用抗血小板凝集藥物或抗凝藥物的心腦血管疾??；④存在血液系統(tǒng)原發(fā)疾病；⑤入院時經(jīng)血、尿、腹水常規(guī)檢驗和胸部X線片等檢查，確定業(yè)已存在感染者。入院患者先以肝功能Child-Pugh分層，再按入院順序編號，查隨機號碼表，將患者隨機分為抗菌組和非抗菌組（表1）。

表1 兩組患者一般情況

二、臨床檢測及檢查 采用美國 Beckman公司CX7型生化分析儀檢測肝腎功能指標；采用 ELISA法檢測血清乙、丙型肝炎病毒標記物（上?？迫A生物工程股份有限公司）；使用OLYMPUS CV-260SL型胃鏡行胃鏡檢查。

三、治療方法 所有患者暫禁食,給予心電監(jiān)護,低流量吸氧,常規(guī)應用奧美拉唑、立止血、氨甲環(huán)酸和生長抑素等。對伴失血性休克者給予擴容、輸血、糾酸等抗休克治療?？咕M患者入院后即給予注射用頭孢曲松鈉（上海羅氏制藥有限公司）1.0靜脈注射，2次/日，或左氧氟沙星氯化鈉注射液（浙江醫(yī)藥股份有限公司）0.3靜脈注射，2次/日，應用7天。對出現(xiàn)感染征象患者，則根據(jù)藥敏結(jié)果或經(jīng)驗性換用其他抗生素繼續(xù)治療至感染控制；非抗菌組患者入院時不給予抗生素治療，但對在住院期間出現(xiàn)感染征象者，則給予經(jīng)驗性或根據(jù)藥敏結(jié)果選擇抗生素，應用相應的療程。

四、判斷標準 出血停止[3]：符合以下任一項被認為出血停止：血壓和心率平穩(wěn)，血紅蛋白無進行性下降。內(nèi)鏡證實出血已停止。胃管內(nèi)抽出胃液清亮，無嘔血、黑便，或大便隱血試驗陰性；再出血[3]：出血控制后72小時，再次出現(xiàn)下列活動性出血表現(xiàn)之一者，如出現(xiàn)嘔吐新鮮血液或鼻胃管吸出超過100 ml新鮮血液，發(fā)生失血性休克，24h內(nèi)血紅蛋白下降30g/L以上；院內(nèi)感染[4]：入院48小時后出院下列表現(xiàn)之一者，認為院內(nèi)感染：體溫＞38℃，白細胞總數(shù)＞11.0×109/L，血、尿、腹水、痰細菌培養(yǎng)陽性，并排除污染，胸部X線片檢查示肺部感染，腹水常規(guī)白細胞大于250/μl，中性粒細胞大于 0.5。

五、統(tǒng)計學方法 計量資料采用U檢驗，計數(shù)資料采用x2檢驗。檢查水準α=0.05。應用SPSS13軟件。

結(jié)果

與非抗菌組比，抗菌組患者在出血停止時間、再出血、輸血量、院內(nèi)感染和住院天數(shù)方面均顯示出優(yōu)勢，見表2。

表2 兩組患者臨床療效的比較

討論

肝硬化患者腸黏膜屏障功能被破壞、通透性增高及腸細菌過度生長是導致感染的主要原因。肝硬化時腸內(nèi)毒素或細菌穿透腸壁，進入門靜脈系統(tǒng)或體循環(huán)，形成內(nèi)毒素（LPS）血癥和菌血癥。LPS血癥和消化道出血可互為因果。在肝硬化門脈高壓性胃腸病患者，粘膜防御功能下降，腸道內(nèi)細菌過度生長，可加重內(nèi)毒素血癥；LPS可致肝細胞腫脹、肝內(nèi)血管間隙縮小、肝竇內(nèi)微血栓形成及肝竇內(nèi)皮細胞去窗化，均可直接升高肝內(nèi)血管阻力，導致門靜脈壓升高，門靜脈壓在短期內(nèi)急劇升高，可導致曲張靜脈破裂[5]。防治細菌感染，應有利于降低肝硬化食管胃曲張靜脈破裂出血患者的門脈壓力和止血。本研究中，抗菌組止血時間明顯縮短，住院期間再出血發(fā)生率下降，從而輸血量明顯下降。文獻報道大約20%肝硬化上消化道出血患者在入院時存在感染，超過50%肝硬化上消化道大出血患者發(fā)生院內(nèi)感染[6]。食管胃曲張靜脈出血時，出血量多較大，出血兇猛，入院時常有低血壓及休克，一些患者已有意識障礙，多數(shù)病人有嘔吐、嘔血，入院后又多留置中心靜脈管、導尿管及胃管，故而院內(nèi)感染風險極大。本研究中抗菌組患者院內(nèi)感染13.8%，而非抗菌組則達65.4%。同時，細菌感染本身就是控制急性出血失敗的一個獨立因素[1]?？咕M止血時間短、再出血少、發(fā)生感染機率小，從而縮短了住院天數(shù)，降低了總住院費用。

國外多個共識意見[6～9]認為，在所有肝硬化食管胃曲張靜脈出血患者中，應早應用抗生素。有一些學者通過回顧性臨床研究認為，預防性應用抗菌藥物與肝硬化曲張靜脈出血及再出血無相關性，值得進一步研究。

[1]John G，Anastasios A，David P，et al.Bacterial infection is independently associated with failure to control bleeding in cirrhotic patients with gastrointestinal hemorrhage.Hepatology，1998，27:1207-1212.

[2]Bernard B，Grang JD，Khace N，et al.Antibioti prophylaxis for the prevention of bacterial infections in cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding:a meta-analysis.J Hepatol，1999，29:1655-1661

[3]中華醫(yī)學會消化病學分會，中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會內(nèi)鏡學分會.肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識.中華消化雜志，2008，28:551-558.

[4]Chung HJ，Chang HP，Wan SL，et al.Antibiotic prophylaxis using third generation cephalosporins can reduce the risk of early rebleeding in the first acute gastroesophageal variceal hemorrhage:a prospective randomized study.J Korean Med Sci，2006，21:883-890.

[5]Wong F，Bernardi M，Balk R，et al.International Ascites Club.Sepsis in cirrhosis:report on the 7th meeting of the International Ascites Club.Gut，2005，54:718-725.

[6]Garcia-Tsao G，Sanyal AJ，Grace ND，et al.Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis[J].Hepatology，2007，46:922-938.

[7]Franchis RD.Evolving consensus in portal hypertension.Report of the Baveno IV consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension.J Hepatol，2005，43:167-76.

[8]de Franchis R，Baveno VF.Revising consensus in portal hypertension:report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension.J Hepatol，2010，53:762-768.

[9]Wang MT，Liu T，Ma XQ，et al.Prognostic factors associated with rebleeding in cirrhotic inpatients complicated with esophageal variceal bleeding.Chin Med J，2011，124:1493-1497.