雙環(huán)醇聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎臨床研究

孫文錦 汪 燕 王立志 王遠東

據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌[1]。我國現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例。慢性乙型肝炎可向肝硬化發(fā)展[2，3]，抗病毒治療已成為治療慢性乙型肝炎的共識。阿德福韋酯（ADV）具有耐藥率產(chǎn)生相對較低，對拉米夫定、替比夫定和恩替卡韋耐藥毒株有效，并且同時具有免疫調(diào)節(jié)和刺激自然殺傷細胞活性等優(yōu)點[4]。雙環(huán)醇片經(jīng)臨床實驗證實，能降低血清轉(zhuǎn)氨酶，并顯示了一定的抗炎作用[5，6]。我們應(yīng)用雙環(huán)醇與阿德福韋酯聯(lián)合治療慢性乙型肝炎，取得了較好療效，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、病例資料 120例CHB患者均為我院2006年1月～2009年12月門診患者，男72例，女48例，年齡15～62歲，平均年齡38.2歲。所有病例均符合2006年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標準[7]，排除藥物性肝炎，酒精性肝炎，自身免疫性肝炎及其他類型肝炎。隨機將患者分為治療組和對照組各60例，兩組在年齡、性別、病程、病毒學(xué)指標和病情嚴重程度等方面比較，無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

二、治療方法 治療組采用阿德福韋酯（葛蘭素史克公司）10mg，1次/d，口服，1年。雙環(huán)醇片（北京協(xié)和藥廠）1片，3次/d，口服，療程1年；對照組僅用阿德福韋酯10mg，1次/d，口服，1年。兩組在治療期間均不應(yīng)用其他保肝及抗病毒藥物。

三、觀察項目 采用全自動生化分析儀檢測肝功能；采用ELISA法檢測血清乙型肝炎病毒標記物（上海信然生物技術(shù)有限公司）；采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)法檢測HBV DNA定量（廣州中山大學(xué)達安基因股份有限公司）。

四、統(tǒng)計學(xué)處理 采用SAS統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，均數(shù)間兩兩比較用t檢驗，率的比較用x2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、 肝功能恢復(fù)情況 雙環(huán)醇聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎于12周時ALT復(fù)常明顯高于阿德福韋酯組，但在24周和48周時ALT復(fù)常無明顯差異（表1）。

表1 兩組治療前后ALT（U/L，）復(fù)常情況

表1 兩組治療前后ALT（U/L，）復(fù)常情況

①P＜0.01

治療前 12周 24周 48周治療組 286±59 87±52① 21±13 19±11對照組 292±68 145±74 36±21 23±14

二、治療48周末兩組患者血清HBV DNA及HBeAg陰轉(zhuǎn)情況 治療48周后，兩組HBV DNA和HBeAg陰轉(zhuǎn)率無統(tǒng)計學(xué)差異（表2、表3）。

表2 治療48周末兩組HBV DNA和HBeAg陰轉(zhuǎn)（%）的比較

表3 兩組治療48周末HBV DNA水平（lg copies/ml，）比較

表3 兩組治療48周末HBV DNA水平（lg copies/ml，）比較

例數(shù) 治療前 治療后治療組 60 6.2±0.9 3.3±1.2對照組 6O 6.1±1.1 3.8±1.2

三、不良反應(yīng) 兩組均未出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)。

討論

阿德福韋酯是新一代抗HBV藥物，已廣泛應(yīng)用于臨床。體外研究表明阿德福韋酯可明顯抑制HBV野生株和拉米夫定誘導(dǎo)的病毒變異株的復(fù)制[8]。阿德福韋酯本身也可直接整合到HBV DNA鏈中，形成DNA鏈終結(jié)子，使HBV DNA鏈停止復(fù)制，因而具有較強的抑制HBV DNA復(fù)制作用[9]。國內(nèi)外隨機雙盲臨床試驗表明，HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA復(fù)制，促進ALT復(fù)常，改善肝組織炎癥壞死和纖維化[10]。最近的研究表明，ADV還具有免疫調(diào)節(jié)作用[11]，可能通過調(diào)節(jié)樹突狀細胞和淋巴細胞的功能而參與免疫應(yīng)答，發(fā)揮間接抗病毒作用[12]。

雙環(huán)醇是人工合成的一類治療慢性病毒性肝炎的新藥，具有顯著的保肝作用。雙環(huán)醇片可以明顯增強慢性乙型肝炎患者淋巴細胞的功能，提高其殺傷活性，并增強淋巴細胞分泌IL2、IFNγ的功能，因此雙環(huán)醇片對提高慢性乙型肝炎患者的抗病毒能力具有較明顯的作用[13]。另外，雙環(huán)醇片可減輕慢性乙型肝炎患者肝臟炎癥反應(yīng)，保護肝臟細胞免受損傷而使膠原合成和分泌減少，同時促進膠原降解和吸收來抑制肝纖維化的形成和發(fā)展[14]。

我們應(yīng)用雙環(huán)醇片聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎患者，研究觀察患者在肝功能修復(fù)方面明顯高于對照組，表明兩藥聯(lián)用可迅速改善肝臟功能，在抗病毒方面有明顯的輔助治療作用，但HBeAg陰轉(zhuǎn)率對比無統(tǒng)計學(xué)差異。兩藥聯(lián)用不良反應(yīng)少，耐受性好，使用方便。

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