丙肝肝硬化重疊自身免疫性肝炎及藥物性肝損傷1 例報告

陳辰 ，李嘉 ，3，周莉 （1.天津市第二人民醫(yī)院肝病Ⅰ科，2.天津市肝病醫(yī)學研究所，3.天津市第二人民醫(yī)院肝病Ⅱ科，天津 300100）

我國最常見的肝病是病毒性肝炎，隨著對病毒性肝炎的有效預防及治療，肝臟損傷中自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）所占比重逐年增加［1］。如病毒性肝炎與AIH、DILI 重疊感染，常出現漏診誤診。臨床上要注意幾種疾病重疊出現的可能?，F對我科1 例丙肝肝硬化重疊自身免疫性肝炎及藥物性肝損傷病例進行分析。

1 病例資料

患者，女性，52 歲，反復肝功異常4 年余。40 余年前外傷后遺留胸廓脊柱畸形，31 年前因剖宮產輸血，7 年前患腦梗塞、高血壓病，未遺留肢體活動不利，最高血壓140/90 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa），2013 年 - 2016 年 2 月期間間斷口服“辛伐他汀”“阿司匹林”“硝苯地平”“降脂降壓膠囊”等藥物?；橛芳凹易迨窡o特殊?；颊咭騽ν幌虏贿m、尿黃口服“健胃消食片”等藥物無緩解，于2016 年3 月第一次就診于外院，查丙氨酸轉氨酶（ alanine aminotransferase，ALT）：294 U/L，總膽紅素（total bilirubin，TBiL）：193.3 μmol/L，直接膽紅素（direct bilirubin，DBiL）：157.8 μmol/L，血 清 白蛋白（serum albumin，ALB）：39.9 g/L，谷氨酰轉移酶（glutamyltransferase，GGT）：159 U/L，堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）：128 U/L，凝血酶原時間（prothrombin time，PT）： 18 s，甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）＞1 200 ng/dl，血常規(guī)正常，病毒分型：HCV 抗體陽性，HAV、HBV、HEV、EBV、CMV 標志物均陰性，自身抗體：抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）1：100（胞漿顆粒型），余陰性，HCV RNA：1.64×106U/ml，丙肝基因型：1b 型，胃鏡：輕度食管靜脈曲張，為進一步診治2016 年5 月第一次在我院住院，入院查體：身材矮小，胸廓畸形，可疑肝掌，未見蜘蛛痣，查自身抗體全項陰性，IgG： 24 g/L（正常值為8 ～ 16 g/L），甲功七項正常，肝硬度E：27 kPa，CAP：212 dB/m，腹部超聲：輕度脂肪肝，肝內異常結節(jié)（考慮肝血管瘤可能大），膽汁淤積（肝實質回聲較均勻，脾約37 mm×124 mm，門脈主干直徑11 mm），腹部增強CT、普美顯核磁未提示惡性肝臟結節(jié)，考慮患者丙肝后肝硬化，AIH 不能除外，先抗丙肝病毒治療，如HCVRNA 轉陰后仍肝功異常再考慮肝臟穿刺活檢?；颊呖诜髁撞柬f+達拉他韋，共12 周抗病毒，停藥后獲得持續(xù)病毒應答率（sustained virological response，SVR）（HCV RNA 檢 測 下 限 為 15 U/ml），但肝功不能恢復正常，ALT 波動在100 U/L 左右，GGT 波動在 110 U/L 左右，ALP 波動在 120 U/L 左右，查KF 環(huán)陰性，IgG4 及銅藍蛋白、血銅、尿銅正常，Wilson 病診斷依據不足，復查自身抗體全項陰性，IgG 持續(xù)異常。為明確肝臟損傷原因，2017 年5 月患者接受超聲引導下經皮肝穿。肝臟病理送上海復旦大學華山醫(yī)院會診提示CH-G4S4，結合ANA 1：100，可見假小葉，門管區(qū)中重度炎癥伴界面肝炎，橋接壞死及淋巴漿細胞浸潤，相鄰肝細胞花環(huán)排列，提示AIH：G4S4。臨床予以診斷AIH。2017 年6 月13 日加用甲潑尼龍24 mg qd+硫唑嘌呤（AZA）50 mg qd，加用1 周后肝功恢復正常，多次檢測生化學及免疫學指標正常，激素逐漸減量，應用AZA半年后停用，甲潑尼龍4 mg qd 維持治療，激素共應用2 年1 月，于2019 年7 月患者自行停用激素，停激素時ALT：14 U/L，IgG：14.3 g/L。

2019 年9 月患者出現周身多處關節(jié)疼痛伴活動受限，口服鈣爾奇D 補鈣及布洛芬止痛2 d，效果欠佳，就診于中醫(yī)院，口服中成藥（3 周，含北沙參、半枝蓮、天冬、玉竹、制遠志、合歡花等）對癥治療，口服中成藥1 周時復查肝功正常，期間出現咳嗽，就診于當地醫(yī)院予以肌肉注射藥物（具體不詳）1 次及口服“感冒沖劑”2 d，口服中成藥3 周時出現納差、劍突下不適，停用中成藥，查肝功明顯異常。于2019 年10 月21 日再次于我院住院。查HAV、HBV、HEV、EBV、CMV 標志物均陰性，HCV RNA 未檢測到，自身抗體全項陰性， ALT：948 U/L，AST：688 U/L，CHE：6929 U/L，TBiL：34.4 μmol/L，DBiL ：21.5 μmol/L，ALB ：48.5 g/L，GGT：272 U/L，ALP： 280 U/L，IgG：18.6 g/L，再次排查Wilson 病相關化驗正常，IgG4 正常，肝硬度E：17 kPa，CAP：157 dB/m，腹部超聲：肝實質損傷，肝內異常結節(jié)（考慮肝血管瘤可能性大），膽汁淤積，（肝內探及小的結節(jié)樣聲像，脾約39 mm×120 mm，門脈主干直徑11 mm），胃鏡、超聲內鏡未見食管胃底靜脈曲張，腹部增強CT 及普美顯核磁未提示肝臟惡性結節(jié)?；颊咄Ｓ眉に睾蟾喂芸斐霈F異常，IgG 較前升高。2019 年10 月29 日患者接受超聲引導下經皮第2 次肝穿。兩次肝臟病理送北京友誼醫(yī)院會診，第一次肝穿（2017 年5 月9 日，見圖1 和圖2），小葉結構破壞，部分部位呈結節(jié)樣改變，匯管區(qū)輕中度炎性細胞浸潤，部分可見中度界面炎，可見玫瑰花結，第一次肝活檢組織匯管區(qū)炎癥、界面炎及玫瑰花結，符合AIH 形態(tài)學。第二次肝穿（2019 年 10 月 29 日，見圖 3 和圖 4），小葉結構紊亂，部分匯管區(qū)可見淋巴細胞聚集灶，可見輕度界面炎，小葉中心Ⅲ帶肝細胞壞死，壞死灶融合，竇內可見明顯炎細胞浸潤，診斷DILI。第二次肝活檢較第一次匯管區(qū)炎癥及纖維化程度減輕，而新近出現小葉中心急性壞死的病理形態(tài)表現，考慮為DILI 可能性大。治療建議，如臨床生化不能如期恢復正常，警惕AIH 復發(fā)，禁用可疑傷肝藥物毒物。

圖1 2017 年5 月9 日第一次肝穿，可見小葉結構破壞，部分呈結節(jié)樣改變（×40）

圖2 可見中度界面炎、玫瑰花結（×100）

圖3 2019 年10 月29 日第二次肝穿，小葉結構紊亂，纖維化程度減輕（×40）

圖4 部分匯管區(qū)可見淋巴細胞聚集灶（×200）

予以患者保肝治療（異甘草酸鎂+熊去氧膽酸+雙環(huán)醇），肝功好轉，患者出院。出院后患者口服雙環(huán)醇+甘草酸二銨腸溶膠囊+熊去氧膽酸保肝，未再應用可疑傷肝藥物，門診多次復查肝功、IgG 異常。2019 年12 月 18 日查ALT：34 U/L，AST：144 U/L，TBiL：14.7 μmol/L，ALB：47.4 g/L，GGT：194 U/L，ALP：195 U/L，IgG：19.9 g/L（正常值 8.6 ～ 17.4 g/L），單純藥物性肝損傷不能解釋，考慮藥物誘導的AIH復發(fā)。2019 年 12 月 19 日加用醋酸潑尼松 60 mg qd，1 周后復查肝功明顯好轉，ALT：34 U/L，AST：16 U/L，TBiL ： 8.5 μmol/L，ALB：38.3 g/L，GGT ：108 U/L，ALP： 132 U/L，IgG：14.6 g/L 正常。醋酸潑尼松逐漸減量，減量至30 mg qd 時聯合硫唑嘌呤50 mg qd。2020 年 8 月復查肝功正常，ALT：11 U/L，AST：19 U/L，TBiL ： 13.5 μmol/L，ALB ：47.3 g/L，GGT ：19 U/L，ALP ： 50 U/L，IgG ： 11.8 g/L 正常。目前醋酸潑尼松10 mg qd 聯合硫唑嘌呤50 mg qd。

2 討 論

慢性HCV 感染導致的肝功異常通常為輕中度轉氨酶升高［2］，很少會導致重度黃疸、AFP ＞1 200 ng/ml（排除肝臟惡性腫瘤的情況下）?；颊叩谝淮伟l(fā)現肝功異常時，重度黃疸，TBiL 最高達193.3 μmol/L，排除肝臟惡性腫瘤的情況下AFP 明顯異常，AFP ＞1 200 ng/ml，同時伴隨凝血功能異常，PT： 18 s，以上指標均提示肝臟損傷極重，與通常HCV 導致的肝臟損傷模式不同。丙型肝炎病毒會誘導自身免疫異常現象，常伴有自身免疫性肝病及肝外損害［3-4］。在一個 Meta 分析中，AIH 合并病毒性肝炎的人群中，80%合并的是丙型病毒感染［5］。針對此患者需積極尋找HCV 之外其他導致肝臟損傷的原因。

自身抗體陽性、IgG 升高是AIH 的特點，但除抗肝可溶性抗原抗體、抗肝/腎微粒體抗體-1型、抗肝細胞溶質抗原-1 型抗體之外的大部分自身抗體缺乏特異性，且上述抗體陽性率相比ANA還是低很多，此外，病程中自身抗體滴度可發(fā)生波動［6］。雖然該患者ANA 僅出現一次陽性，但患者接受抗丙肝病毒治療后且在無可疑傷肝用藥史的情況下肝功反復異常，IgG 升高，仍需警惕自身抗體陰性的AIH。有文獻報道20%AIH 患者自身抗體陰性［7］。因此，在診斷自身抗體陰性的AIH 時肝臟病理非常重要。該患者第一次肝臟病理提示匯管區(qū)炎癥、中度界面炎、玫瑰花結符合AIH 的表現，且部分部位呈結節(jié)樣改變，已達到肝硬化。經25 個月的免疫抑制治療，患者達到生化學、免疫學緩解，對治療滿意，自行停用糖皮質激素。應用免疫抑制治療后，相對較高水平的IgG 意味著停藥后存在復發(fā)的高風險?；颊唠m然接受免疫抑制治療25 個月，ALT、AST 及IgG 恢復正常，但IgG 未小于12 g/L，意味著停用免疫抑制治療后AIH 可能會很快復發(fā)［8］?；颊咄Ｓ眉に睾?，很快出現周身關節(jié)疼痛等癥狀，口服中藥等對癥治療，后出現納差，再次出現肝功異常，為明確肝臟損傷原因，故行第二次肝穿。

第二次肝臟病理提示匯管區(qū)炎癥及纖維化程度減輕，新出現的肝臟損傷表現在小葉中心急性壞死，與經典的AIH 病理不同。增加了診斷DILI 誘導的AIH 及判斷AIH 復發(fā)的難度。近期越來越多的文獻［9-11］報道了急性發(fā)作的AIH 肝臟病理損傷為小葉內炎癥壞死模式，易與DILI 的肝臟病理損傷模式混淆?；颊咝械诙胃未┖螅覀兾捶e極加用免疫抑制治療，選擇避免可疑傷肝藥物，觀察肝功變化?；颊咴谕Ｓ靡磺锌梢蓚嗡幬锏那闆r下，肝功仍反復異常。DILI 和AIH 最大的區(qū)別在于是否存在自限性，即使是AIH 樣的DILI，也會在停用藥物后出現肝功及免疫功能甚至自身抗體的改善［12］。根據2019 年美國肝病研究學會（AASLD）發(fā)布了《自身免疫性肝炎的診斷和治療實踐指南》［13］，停用可疑傷肝藥物后，如患者癥狀或化驗檢查未能改善，需加用糖皮質激素，且停用激素后化驗檢查再次異常，仍需免疫抑制治療。生化學及免疫學的復常并不能完全代表組織學病變的偃旗息鼓，因此，停藥前需要再次肝活檢評估組織學情況。該患者第一次針對AIH 的治療，療程不足且停藥前未行組織學檢查，停藥后復發(fā)的風險較高。事實證明患者停用激素后AIH 復發(fā)。再次加用糖皮質激素及AZA，患者達到生化學免疫學緩解，治療有效。

在病毒性肝炎高發(fā)的地區(qū)會出現AIH 和病毒性肝炎同時存在的情況，很容易漏診AIH。該病例的患者第一次發(fā)現肝功異常時，已處于肝硬化階段，當時首先考慮丙肝后肝硬化。在HCV RNA 轉陰后患者肝功反復異常，醫(yī)務人員追根究底進而發(fā)現除HCV 外導致肝臟損傷的其他原因——AIH。此外，復發(fā)是AIH 的特征，AIH 緩解后，小劑量的糖皮質激素維持AIH 不復發(fā)有重要價值，停用激素前需綜合評估患者復發(fā)率，包括肝功及免疫功能及肝臟病理。藥物本身可誘導AIH，亦可有AIH 樣的DILI，AIH 患者對于藥物損傷的敏感性增加［14］，此患者停用激素后很快出現肝功異常，與患者應用可疑傷肝藥物有關，考慮為藥物誘導的AIH。需避免應用可疑傷肝藥物，同時患者需繼續(xù)監(jiān)測肝功變化。目前患者仍在接受免疫抑制劑治療，一般情況良好。