脂聯素基因rs2241766和rs266729位點單核苷酸多態(tài)性與缺血性腦卒中易患性關系的Meta分析

白 宇，孔令超，高曉虹，王 豐，梁馨予，王家凝，李曉楓

·論著·

·醫(yī)學循證·

脂聯素基因rs2241766和rs266729位點單核苷酸多態(tài)性與缺血性腦卒中易患性關系的Meta分析

白 宇，孔令超，高曉虹，王 豐，梁馨予，王家凝，李曉楓*

目的 通過Meta分析評價脂聯素基因rs2241766、rs266729位點單核苷酸多態(tài)性與缺血性腦卒中易患性的關系。方法 2016年5—12月，計算機檢索PubMed、EMBase、Web of Science、Cochrane Library、Springer-link、Biosis、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(CBM)、中國知網(CNKI)、維普網和萬方數據知識服務平臺中有關脂聯素基因rs2241766、rs266729位點單核苷酸多態(tài)性與缺血性腦卒中易患性關系的文獻。提取納入文獻信息，包括第一作者、發(fā)表時間、地域、基因分型方法、樣本量、年齡、基因型分布。采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表評價納入文獻的方法學質量。采用Stata 12.0軟件計算病例組和對照組顯性模型、隱性模型、共顯性模型比較的合并OR值及其95%置信區(qū)間(95%CI)。結果 納入11篇文獻，病例組2 934例，對照組3 721例。納入文獻NOS量表評分6～9分，平均7.8分。兩組rs2241766位點顯性模型〔OR=0.90，95%CI(0.74,1.08)〕、隱性模型〔OR=0.69，95%CI(0.47,1.01)〕、共顯性模型(TT與GG)〔OR=0.71，95%CI(0.48,1.04)〕、共顯性模型(TT與TG)〔OR=0.95，95%CI(0.84,1.07)〕比較，差異均無統計學意義。兩組rs266729位點顯性模型〔OR=0.85，95%CI(0.70,1.03)〕、隱性模型〔OR=0.78，95%CI(0.49,1.25)〕、共顯性模型(CC與GG)〔OR=0.74，95%CI(0.45,1.22)〕、共顯性模型(CC與CG)〔OR=0.88，95%CI(0.74,1.04)〕比較，差異均無統計學意義。結論 尚不能說明脂聯素基因rs2241766、rs266729位點單核苷酸多態(tài)性與缺血性腦卒中易患性有關。

卒中；脂聯素；多態(tài)性，單核苷酸；疾病遺傳易感性；Meta分析

脂聯素(adiponectin)又稱apM1、GBP21，是由脂肪組織分泌的脂肪因子，其通過與特異性受體結合發(fā)揮抗動脈粥樣硬化、增加胰島素敏感性、調脂、抗炎等生物學效應[1-2]。脂聯素基因編碼脂聯素，定位于人染色體3q27[3]，其單核苷酸多態(tài)性與脂聯素水平相關[4]。同時，有研究報道脂聯素基因的多個多態(tài)性位點，如rs2241766(+45T>G)、rs266729(-11377C>G)位點與腦卒中相關，但研究結果并不一致。

陳小良[5]和LIU等[6]研究均顯示rs266729位點與缺血性腦卒中相關，而未發(fā)現rs2241766位點與缺血性腦卒中存在關聯；YAMADA等[7]在日本人群中研究發(fā)現，rs266729位點與動脈粥樣硬化性腦梗死相關；相波等[8]研究也顯示rs2241766位點可能與動脈粥樣硬化性腦梗死的發(fā)生無關。但李曉霞等[9]研究卻顯示中國人群中rs2241766位點與缺血性腦卒中顯著相關，而rs266729位點與缺血性腦卒中無關聯。辛雅萍等[10]研究也顯示，rs2241766位點與缺血性腦卒中的易患性相關。為此，本研究采用Meta分析評價脂聯素基因rs2241766位點和rs266729位點單核苷酸多態(tài)性與缺血性腦卒中的關系，從遺傳學和分子流行病學角度為缺血性腦卒中的防治提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 (1)國內外公開發(fā)表的關于脂聯素基因rs2241766、rs266729位點單核苷酸多態(tài)性與缺血性腦卒中關系的文獻；(2)原始文獻；(3)研究對象為人群；(4)病例對照研究；(5)經顱腦CT/MRI確診的缺血性腦卒中患者，其診斷符合第4屆全國腦血管病學術會議修訂的腦卒中診斷標準[11]；(6)報道相關基因基因型或等位基因頻率；(7)對照組基因頻率分布符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律；(8)研究終點為缺血性腦卒中；(9)重復發(fā)表的文獻僅保留最新發(fā)表、資料最詳實、樣本量最大者。

1.2 文獻檢索 2016年5—12月，兩名研究者在PubMed、EMBase、Web of Science、Cochrane Library、Springer-link、Biosis、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(CBM)、中國知網(CNKI)、維普網和萬方數據知識服務平臺進行獨立檢索。中文檢索式：(卒中OR腦卒中OR中風OR腦中風OR腦血管意外OR腦缺血OR腦血管病OR腦梗死OR缺血性腦卒中)AND(基因OR單核苷酸多態(tài)現象OR SNP OR遺傳關聯研究)AND(脂聯素OR ADIPOQ OR APM1 OR ACDC)，英文檢索式：(stroke OR apoplexy OR cerebral stroke OR ischemic stroke OR cerebral infarction OR cerebral ischemia)AND(gene OR polymorphism OR genetic association OR SNP OR single nucleotide polymorphism )AND(adiponectin OR ADIPOQ OR APM1 OR ACDC)。收集2016年5月前以中、英文公開發(fā)表的所有相關文獻，手工檢索及文獻追溯確保查全。原始文獻數據不全時通過聯系作者獲得完整數據。

1.3 文獻的資料提取與質量評價 兩名研究者依據統一的文獻檢索策略及納入、排除標準獨立對文獻進行篩選、數據提取及質量評價。提取文獻信息包括第一作者、發(fā)表時間、地域、基因分型方法、樣本量、年齡、基因型分布。如出現分歧，雙方討論解決。采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表評價納入文獻的方法學質量，采用星級對3部分內容(病例組和對照組的選擇、可比性、危險因素的暴露情況)進行評價，總分9分，≥6分為高質量文獻。

1.4 統計學方法 采用Stata 12.0軟件進行統計學分析，對納入文獻進行Hardy-Weinberg遺傳平衡檢驗，以P<0.05認為基因型分布不服從遺傳平衡定律。采用Q檢驗和I2值評價研究的統計學異質性，P<0.1或I2>50%，表明各研究存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行分析，否則采用固定效應模型進行分析，計算病例組和對照組rs2241766位點顯性模型(TT與TG+GG)、隱性模型(TG+TT與GG)、共顯性模型(TT與GG、TT與TG)，以及rs266729位點顯性模型(CC與CG+GG)、隱性模型(CG+CC與GG)、共顯性模型(CC與GG、CC與CG)比較的合并OR值及其95%置信區(qū)間(95%CI)。對入選的文獻進行亞組分析和敏感性分析，判斷結果的穩(wěn)定性；采用漏斗圖和Egger檢驗評價文獻的發(fā)表偏倚。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻納入及評價 初篩獲得文獻310篇，排除重復、不符合納入標準文獻299篇，最終納入11篇文獻[5-8,10，12-17]，包含缺血性腦卒中患者2 934例，對照組3 721例。各文獻對照組均來自醫(yī)院，且基因型分布均符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律。納入文獻NOS量表評分6～9分，平均7.8分，納入文獻質量較好。文獻篩選流程見圖1，納入文獻特征及質量評價見表1、2。

表1 納入文獻基本特征

注：TaqMan =熒光定量聚合酶鏈反應的TaqMan探針法，PCR-RFLP=限制性片段長度多態(tài)性聚合酶鏈反應，PCR-SSOP=序列特異性引物聚合酶鏈反應技術；a表示數據有缺失，原文獻未說明原因；-無此數據

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 Meta分析

2.2.1 rs2241766位點與缺血性腦卒中易患性的關系 10篇文獻[5-6,8,10，12-17]比較了病例組與對照組rs2241766位點基因型頻率。在兩組顯性模型比較中，各研究有統計學異質性(I2=60.2%,P=0.007)，采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，兩組顯性模型比較，差異無統計學意義〔OR=0.90，95%CI(0.74,1.08)〕。在兩組隱性模型比較中，各研究有統計學異質性(I2=67.0%,P=0.001)，采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，兩組隱性模型比較，差異無統計學意義〔OR=0.69，95%CI(0.47,1.01)〕。在兩組共顯性模型(TT與GG)比較中，各研究有統計學異質性(I2=63.3%,P=0.004)，采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，兩組共顯性模型(TT與GG)比較，差異無統計學意義〔OR=0.71，95%CI(0.48,1.04)〕。在兩組共顯性模型(TT與TG)比較中，各研究無統計學異質性(I2=21.1%,P=0.249)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，兩組共顯性模型(TT與TG)比較，差異無統計學意義〔OR=0.95，95%CI(0.84,1.07)，見圖2〕。

2.2.2 rs266729位點與缺血性腦卒中易患性的關系 7篇文獻[5-8,12-13,17]比較了病例組與對照組rs266729位點基因型頻率。在兩組顯性模型比較中，各研究有統計學異質性(I2=66.5%,P=0.007)，采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，兩組顯性模型比較，差異無統計學意義〔OR=0.85，95%CI(0.70,1.03)〕。在兩組隱性模型比較中，各研究有統計學異質性(I2=78.8%,P<0.001)，采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，兩組隱性模型比較，差異無統計學意義〔OR=0.78，95%CI(0.49,1.25)〕。在兩組共顯性模型(CC與GG)比較中，各研究有統計學異質性(I2=80.0%,P<0.001)，采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，兩組共顯性模型(CC與GG)比較，差異無統計學意義〔OR=0.74，95%CI(0.45,1.22)〕。在兩組共顯性模型(CC與CG)比較中，各研究有統計學異質性(I2=53.8%,P=0.043)，采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，兩組共顯性模型(CC與CG)比較，差異無統計學意義〔OR=0.88，95%CI(0.74,1.04)，見圖3〕。

2.3 亞組分析

2.3.1 rs2241766位點的亞組分析 在研究對象為中國人群的9篇文獻[5-6,8,10，12-16]中，病例組與對照組隱性模型、共顯性模型(TT與GG)比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。在基因分型方法為PCR-SSOP的文獻[10]中，病例組與對照組顯性模型、隱性模型、共顯性模型(TT與GG)比較，差異均有統計學意義(P<0.05，見表3)。

2.3.2 rs266729位點的亞組分析 在研究對象為日本人群的文獻[7]中,病例組與對照組顯性模型、隱性模型、共顯性模型(CC與GG)比較，差異有統計學意義(P<0.05)。在研究對象為美國人群的文獻[17]中，病例組和對照組隱性模型、共顯性模型(CC與GG)比較，差異有統計學意義(P<0.05，見表4)。

在基因分型方法為PCR-RFLP的文獻[6，8,12]中，病例組與對照組顯性模型、隱性模型、共顯性模型(CC與GG)、共顯性模型(CC與CG)比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。在基因分型方法為PCR-SSOP的文獻[7]中，病例組與對照組顯性模型、隱性模型、共顯性模型(CC與GG)比較，差異均有統計學意義(P<0.05，見表4)。

2.4 敏感性分析

2.4.1 rs2241766位點敏感性分析 剔除文獻[5]后，兩組隱性模型和共顯性模型(TT與GG)比較的結果發(fā)生反轉，合并效應量分別為OR=0.63〔95%CI(0.43,0.92)〕、OR=0.64〔95%CI(0.44,0.93)〕。剔除文獻[17]后，兩組共顯性模型(TT與GG)和隱性模型比較的結果發(fā)生反轉，合并效應量分別為OR=0.65〔95%CI(0.44,0.96)〕、OR=0.66〔95%CI(0.45,0.98)〕。

2.4.2 rs266729位點敏感性分析 剔除文獻[5]后，兩組隱性模型和共顯性模型(CC與GG)比較的結果發(fā)生反轉，合并效應量分別為OR=0.77〔95%CI(0.68,0.87)〕 、OR=0.81〔95%CI(0.71,0.92)〕 。剔除文獻[17]后，兩組隱性模型和共顯性模型(CC與GG)比較的結果發(fā)生反轉，合并效應量分別為OR=0.64〔95%CI(0.45,0.90)〕 、OR=0.61〔95%CI(0.40,0.93)〕。

2.5 發(fā)表偏倚 rs2241766位點顯性模型、隱性模型、共顯性模型(TT與GG)及rs266729位點顯性模型、隱性模型、共顯性模型(CC與GG、CC與CG)的漏斗圖對稱性較差，Egger檢驗顯示，兩位點各模型發(fā)表偏倚對結果影響較小(P>0.05，見表5，漏斗圖詳見本刊官網www.chinagp.net電子期刊相應文章附件)。

圖2 rs2241766位點與缺血性腦卒中易患性關系的森林圖

圖3 rs266729位點與缺血性腦卒中易患性關系的森林圖

亞組顯性模型隱性模型共顯性模型(TT與GG)共顯性模型(TT與TG)OR95%CIOR95%CIOR95%CIOR95%CI地域 中國086(071，104)065(044，097)066(045，098)092(081，104) 美國137(092，205)177(051，612)189(054，656)133(088，202)基因分型方法 PCR?RFLP089(077，103)078(059，104)077(057，102)092(079，107) TaqMan101(064，159)096(045，202)096(040，230)100(083，122) PCR?SSOP022(006，083)017(008，039)013(003，049)064(015，276)

表4 rs266729位點與缺血性腦卒中易患性關系的亞組分析

表5 發(fā)表偏倚的Egger檢驗結果

3 討論

本研究納入的文獻中，認為rs2241766位點與缺血性腦卒中易患性相關的文獻有3篇[5,13-14]，認為無相關性的文獻有7篇[6,8,10,12,15-17]；認為rs266729位點與缺血性腦卒中易患性相關的文獻有5篇[5,8,12-13,17]，認為無相關性的文獻有2篇[6,16]。亞組分析發(fā)現，異質性來源為納入人群的地域和基因分型方法。在納入人群為中國人的文獻和基因分型方法為PCR-SSOP的文獻亞組分析中均發(fā)現，兩組rs2241766位點隱性模型、共顯性模型(TT與GG)比較有差異(OR<1.00)；在納入人群為日本人的文獻、基因分型方法為PCR-RFLP或PCR-SSOP的文獻中，兩組rs266729位點顯性模型、隱性模型、共顯性模型(CC與GG)比較有差異(OR<1.00)，而納入人群為美國人的文獻中，兩組rs266729位點隱性模型、共顯性模型(CC與GG)比較有差異(OR>1.00)。張歡[18]進行的Meta分析顯示，僅在亞洲人群中發(fā)現rs266729位點與腦血管疾病存在相關性，未在歐洲人群中發(fā)現兩者的相關性。解曉睿等[19]進行的Meta分析同樣顯示，中國人群rs2241766位點與缺血性腦卒中易患性相關。HEGENER等[17]納入人群僅限美國白人男性，對Meta分析結果可能存在影響，但在類似人群中缺乏相關基因位點與缺血性腦卒中相關性的研究，無法對結果進行進一步證實，推測可能由于種族和環(huán)境因素造成美國白人男性rs266729位點G突變，使缺血性腦卒中的發(fā)生風險降低。

本研究在對應用PCR-RFLP或PCR-SSOP為基因分型方法的文獻進行Meta分析發(fā)現，rs266729位點與缺血性腦卒中易患性相關。在關于rs2241766位點與缺血性腦卒中易患性關系的文獻中，僅辛雅萍等[10]基因分型方法為PCR-SSOP，該研究病例組為2型糖尿病合并腦卒中患者，而已有研究表明，脂聯素基因多態(tài)性與2型糖尿病具有相關性[20]，因此，該研究納入Meta分析時研究對象的代表性不強，對結果的影響較大。

經敏感性分析，在剔除陳小良[5]和HEGENER等[17]文獻后，Meta分析結果發(fā)生改變。陳小良[5]研究樣本量較大，文獻質量較高，權重較大。HEGENER等[17]納入人群為美國白人男性，其余文獻的納入人群均來自亞洲，因此該兩項研究對合并后結果的影響較大。提示在亞洲人群，尤其是中國人群中，rs2241766位點可能與缺血性腦卒中的易患性有關。

本研究分別通過漏斗圖和Egger檢驗對可能存在的發(fā)表偏倚進行定性和定量分析，結果顯示兩位點的各基因型存在的發(fā)表偏倚對結果影響較小，說明該領域研究情況真實，結果可信。

最近的脂聯素基因單核苷酸多態(tài)性與缺血性腦卒中相關性的Meta分析為SHEN等[21]發(fā)表于2015年，文獻檢索截止時間為2013年7月。本文對近幾年發(fā)表的相關文獻進行補充，新增了陳琳迪等[14](2013年)、相波等[8,12](2014年)、HE等[16](2015年)的文獻，且補充了楊秀娟等[15](2008年)和陳小良[5](2010年)的文獻。因李曉霞等[9](2009)與陳小良等[13](2010年)為同一研究，前者發(fā)表時間較晚，本文遵從相同研究保留最新的原則，未納入李曉霞等[9]研究。本文納入文獻較全，Meta分析結果可靠，結論可信。

本文的局限性：(1)納入文獻質量存在差異，經敏感性分析未能完全掌握異質性的真正來源；(2)缺血性腦卒中具有不同的病因學亞型，其發(fā)病機制存在差異，除相波等[12]研究外，其余研究均未就缺血性腦卒中的病因學亞型進行分類，可能會影響結果；(3)基因分型的方法存在差異，經亞組分析可知不同基因分型方法可能對結果造成影響，提示之后應當探討不同基因分型方法在基因單核苷酸多態(tài)性與疾病關聯研究中的作用；(4)納入人群僅包括中國、日本和美國，仍需擴大研究范圍，補充全球范圍內有關脂聯素基因與缺血性腦卒中關聯的資料，使研究對象更具代表性、研究結果更具科學性、研究的臨床應用價值更高。此外，由于缺血性腦卒中是多種因素共同作用的結果，如可能存在基因和環(huán)境因素間的交互作用或基因與基因間的交互作用，均會對Meta分析結果造成影響。目前仍需大量的相關研究予以進一步說明缺血性腦卒中的發(fā)生機制與影響因素。

綜上所述，本文通過Meta分析，尚不能說明脂聯素基因rs2241766和rs266729位點單核苷酸多態(tài)性與缺血性腦卒中的易患性相關。尚需大量的多種族、多因素、多方法的研究來對該結果進一步證實。

作者貢獻：白宇、李曉楓進行文章的構思與設計、實施與可行性分析、結果的分析與解釋，并撰寫論文；白宇、孔令超、王豐、梁馨予、王家凝進行數據收集、整理、統計學處理；高曉虹進行論文的修訂，負責文章的質量控制及審校；李曉楓對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：吳立波)

Association of rs2241766 and rs266729 Single-nucleotide Polymorphisms in the Adiponectin Gene with the Risk of Ischemic Stroke:a Meta-analysis

BAIYu,KONGLing-chao,GAOXiao-hong,WANGFeng,LIANGXin-yu,WANGJia-ning,LIXiao-feng*

DepartmentofEpidemiologyandHealthStatistics,SchoolofPublicHealth，DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China

*Correspondingauthor：LIXiao-feng，Professor；E-mail:lxf_chen@163.com

Objective To evaluate the relationship of rs2241766 and rs266729 single-nucleotide polymorphisms in the adiponectin gene with the risk of ischemic stroke by using meta-analysis.Methods We did a review of studies about the relationship of rs2241766 and rs266729 single-nucleotide polymorphisms in the adiponectin gene with the risk of ischemic stroke from PubMed,EMBase,Web of Science,Cochrane Library,Springer-link,Biosis,CBM,CNKI,VIP and Wanfang Data from May to December in 2016.We extracted the following information of the included articles:the first author,published time and area,genotyping method,sample size,age,and genotypes.Methodological quality evaluation of the included studies was conducted by Newcastle-Ottawa Scale(NOS).Stata 12.0 statistic software was used to analyze the comparisons between the case group and control group of rs2241766 and rs266729 polymorphic loci in dominant,recessive,and co-dominant models.According to OR value and its 95%CI,the association between adiponectin gene polymorphism and the risk of ischemic stroke was evaluated.Results A total of 11 articles were included with 2 934 case and 3 721 control group.The NOS scores of the articles ranged from 6 to 9 points,with an average of 7.8 points.There were no significant differences in rs2241766 between the case group and control group in dominance model〔OR=0.90,95%CI(0.74,1.08)〕,recessive model〔OR=0.69，95%CI(0.47,1.01)〕,co-dominant model(TT and GG)〔OR=0.71，95%CI(0.48,1.04)〕,co-dominant model(TT and TG)〔OR=0.95，95%CI(0.84,1.07)〕.There were no significant differences in rs266729 between the case group and control group in dominance model〔OR=0.85，95%CI(0.70,1.03)〕,recessive model〔OR=0.78，95%CI(0.49,1.25)〕,co-dominant model(CC and GG)〔OR=0.74，95%CI(0.45,1.22)〕,co-dominant model(CC and CG)〔OR=0.88，95%CI(0.74,1.04)〕.Conclusion The rs2241766 and rs266729 single-nucleotide polymorphisms in the adiponectin gene have no correlation with the risk of ischemic stroke.

Stroke；Adiponectin；Polymorphism,single nucleotide；Genetic predisposition to disease；Meta-analysis

R 743

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.11.014

選擇可比性暴露總分陳小良[5]3238LIU[6]4239YAMADA[7]3238相波[8]3238辛雅萍[10]2136相波[12]2237陳小良[13]3227陳琳迪[14]3238楊秀娟[15]3238HE[16]4138HEGENER[17]4239

2016-09-19；

2017-03-01)

116044遼寧省大連市，大連醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統計學教研室

*通信作者：李曉楓，教授；E-mail:lxf_chen@163.com

白宇，孔令超，高曉虹，等.脂聯素基因rs2241766和rs266729位點單核苷酸多態(tài)性與缺血性腦卒中易患性關系的Meta分析[J].中國全科醫(yī)學，2017，20(11)：1348-1354.[www.chinagp.net]

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