免疫系統(tǒng)與卵巢及卵巢生殖干細(xì)胞相關(guān)性的研究進(jìn)展①

梁 夏 李小燕 毛 自 曹 璇 鄭月慧

(衢州職業(yè)技術(shù)學(xué)院，衢州324000)

免疫系統(tǒng)與卵巢及卵巢生殖干細(xì)胞相關(guān)性的研究進(jìn)展①

梁 夏 李小燕②毛 自②曹 璇②鄭月慧②

(衢州職業(yè)技術(shù)學(xué)院，衢州324000)

免疫系統(tǒng)作為機體最重要的保衛(wèi)系統(tǒng)，其功能的維持有賴于免疫細(xì)胞及免疫相關(guān)分子發(fā)揮相應(yīng)的效能，這其中任何一個成分缺失或功能不全都可導(dǎo)致機體免疫功能障礙，并由此引發(fā)疾病。科學(xué)家已證實，生殖系統(tǒng)疾病與免疫系統(tǒng)相關(guān)細(xì)胞的功能異常存在著緊密聯(lián)系，如子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生與T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫功能障礙具有相關(guān)性[1]。現(xiàn)有觀點認(rèn)為，機體各組織功能的建立和調(diào)控是依賴以免疫系統(tǒng)為主的組織控制系統(tǒng)(Tissue control system，TCS)來完成的[2]。TCS的功能在個體發(fā)育的早期即被建立[3-5]，大約在孕中期末發(fā)育完全，由免疫系統(tǒng)相關(guān)組分、血管內(nèi)皮細(xì)胞和自主神經(jīng)組成，其中單核細(xì)胞衍生細(xì)胞(Monocyte-derived cells，MDCs)、T細(xì)胞和B細(xì)胞等免疫細(xì)胞在調(diào)控組織功能中具有舉足輕重的地位[2]。該理論認(rèn)為TCS發(fā)育完全后，作為其重要組成部分的MDCs能夠適時地發(fā)出“停止效應(yīng)(stop effect)”，使組織細(xì)胞的分化停止并保存在某一合適的分化狀態(tài)，“停止效應(yīng)”的實質(zhì)就是避免組織細(xì)胞過度分化，機體功能的維持依賴于MDCs發(fā)出適當(dāng)?shù)摹巴Ｖ剐?yīng)”。隨著年齡的增長，機體免疫系統(tǒng)發(fā)生退化，MDCs發(fā)出“停止效應(yīng)”的功能隨之減退，從而引起機體各個組織(如卵巢)功能的下降[6]。

1 免疫系統(tǒng)與卵巢功能密切相關(guān)

1.1 免疫系統(tǒng)影響卵巢功能 二十世紀(jì)七十年代，關(guān)于免疫系統(tǒng)與卵巢功能的研究就已取得很大的進(jìn)展：Nishizuka等[7]對2～4 d的新生小鼠行胸腺摘除術(shù)后發(fā)現(xiàn)，在后續(xù)培養(yǎng)中該類小鼠體內(nèi)出現(xiàn)卵巢發(fā)育不全的現(xiàn)象；Russell等[8]利用正常雌鼠的胸腺細(xì)胞成功抑制了小鼠體內(nèi)經(jīng)環(huán)磷酰胺和X線誘導(dǎo)的超排卵現(xiàn)象；1979年，Bukovsky[9]首先提出免疫系統(tǒng)在調(diào)節(jié)卵巢功能中發(fā)揮重要作用。近年來隨著研究的進(jìn)一步深入，新的成果不斷涌現(xiàn)：科學(xué)家給予新生裸鼠肌肉注射胸腺素，該類裸鼠發(fā)育到成年期，血清中的卵泡刺激素(Follicle stimulating hormone,FSH)和黃體生成素(Luteinizing hormone,LH)可維持穩(wěn)定水平，并且能夠有效抑制裸鼠卵巢發(fā)育不全地發(fā)生[10]；此外，研究者還發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，機體免疫系統(tǒng)不可避免地發(fā)生退化，這種退化首先表現(xiàn)為胸腺功能受損，其次就是卵巢功能的衰退[5]。眾多成果表明，機體免疫系統(tǒng)與卵巢功能之間存在著密切聯(lián)系。

1.2 免疫系統(tǒng)與卵巢內(nèi)分泌系統(tǒng)的相互作用 眾所周知，下丘腦-垂體系統(tǒng)通過其與卵巢之間的相互作用調(diào)控著卵巢的功能。垂體在下丘腦所產(chǎn)生的激素控制下分泌FSH和LH，二者直接控制卵巢的周期性生理變化。而免疫系統(tǒng)相關(guān)細(xì)胞和分子存在于下丘腦-垂體-卵巢軸的各個水平，故推測免疫系統(tǒng)也可調(diào)控卵巢的發(fā)育和衰退。早在二十世紀(jì)八、九十年代，免疫系統(tǒng)與卵巢的關(guān)系就已被發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子與下丘腦-垂體-卵巢軸的激素水平相互作用，參與卵巢組織分化、發(fā)育的全過程。

研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子是卵泡發(fā)育及排卵過程中必不可少的因素[11]。排卵前的卵泡中存在著較多具有雙相活性的腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor α，TNF-α)，即FSH刺激顆粒細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α，從而起到抑制前列腺素F2α(Prostaglandin F2α,PGF2α)產(chǎn)生的作用，同時TNF-α又能在排卵前刺激PGF2α?xí)簳r性提高，從而有利于排卵發(fā)生[12]。通過對小鼠卵巢的研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α對FSH誘導(dǎo)的芳香酶活性及其后的孕激素水平提高均有抑制作用，因而進(jìn)一步促進(jìn)排卵發(fā)生[12]。白細(xì)胞介素-1(Interleukin-1，IL-1)，能夠減少顆粒細(xì)胞中LH受體的產(chǎn)生，從而降低孕激素分泌。此外，IL-1還參與排卵及卵母細(xì)胞發(fā)育過程[13]。對大鼠卵巢的體外研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長因子-β(Transforming growth factor-β，TGF-β)能夠抑制卵泡的發(fā)育，同時TGF-β在維持原始卵泡的數(shù)量中發(fā)揮重要生理作用[14]。

月經(jīng)周期中的黃體是哺乳動物體內(nèi)壽命最短的組織，若卵子未受精，則黃體在兩周內(nèi)就會萎縮成為白體。研究者已在多種實驗動物的黃體組織中發(fā)現(xiàn)了巨噬細(xì)胞，并提出巨噬細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子如TNF等參與黃體的發(fā)育和退化[15]。在幼稚黃體和發(fā)育黃體中，TNF可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)的分泌，促進(jìn)新生血管發(fā)生，從而有利于黃體的發(fā)育和成熟[15]。而在不斷探索黃體生理機制的過程中發(fā)現(xiàn)，TNF等細(xì)胞因子在退化黃體中存在更多，幼稚黃體中的TNF促進(jìn)黃體的生長，而退化黃體中較高濃度的TNF卻參與細(xì)胞凋亡和黃體衰退，其中的機制尚不清楚[16]。

2 免疫系統(tǒng)參與卵巢生殖干細(xì)胞的增殖和分化

在成年哺乳動物的卵巢中，原始卵泡和卵母細(xì)胞的起源已經(jīng)爭論了近百年。2004年，Johnson等[17]首次發(fā)現(xiàn)成年小鼠卵巢中存在具有有絲分裂活性的生殖細(xì)胞，并認(rèn)為雌性小鼠卵巢從出生后到成年都存在卵母細(xì)胞的更新。這一觀點的提出打破了傳統(tǒng)的“固定卵泡池”理論。自此，卵巢生殖干細(xì)胞(Ovarian germline stem cells,OGSCs)的研究受到廣泛關(guān)注。

OGSCs是覆蓋在卵巢表面的上皮細(xì)胞。現(xiàn)已在多種哺乳動物的卵巢表面上皮(Ovarian surface epithelium,OSE)內(nèi)檢測到成體干細(xì)胞和減數(shù)分裂相關(guān)基因的特征性標(biāo)志物，如Oct-4(生殖干細(xì)胞特異性的轉(zhuǎn)錄因子)、 vasa(生殖細(xì)胞特異性基因)、scp3(聯(lián)會復(fù)合體3，減數(shù)分裂標(biāo)志基因)和端粒酶(僅在生殖干細(xì)胞中有表達(dá)，隨細(xì)胞分化后表達(dá)喪失)等[18-21]，因此OGSCs又有“生殖上皮”之稱。

隨著研究的進(jìn)一步深入，2009年，Zou等[22]將綠色熒光蛋白(GFP)標(biāo)記的小鼠OGSCs植入不孕小鼠體內(nèi)，使不孕小鼠成功產(chǎn)下帶有GFP標(biāo)記的子代。2012年，White等[23]從功能正常的成人卵巢中提取生殖干細(xì)胞，并將其分別植入到人類的卵巢組織和免疫衰竭的小鼠體內(nèi)，均觀察到新的原始卵泡的形成。盡管有關(guān)OGSCs的研究取得了很大進(jìn)展，在生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域關(guān)于OGSCs存在與否仍然具有很大爭議：一些學(xué)者認(rèn)為，我們所謂的OGSCs在小鼠卵巢內(nèi)僅以少數(shù)存在，并且這些干細(xì)胞在體內(nèi)不具有分裂增殖活性，因此無法補充原始卵泡池的耗竭[24,25]。此外，OGSCs的體外培養(yǎng)存在數(shù)量少、增殖緩慢等問題，因而探索OGSCs的增殖分化機制尤為重要和緊迫。本實驗室工作人員也已經(jīng)成功分離培養(yǎng)了OGSCs，并致力于研究該細(xì)胞的體內(nèi)外調(diào)控機制[26,27]。

2.1 免疫系統(tǒng)參與卵巢生殖干細(xì)胞巢(OGSCs Niche)的組成 OGSCs是來自于卵巢皮層的雙潛能干細(xì)胞，能夠分化為卵巢生殖細(xì)胞和原始顆粒細(xì)胞[26]，這一過程是通過卵巢生殖干細(xì)胞巢(OGSCs Niche)來調(diào)控的。Bukovsky[28]提出，OGSCs的周圍存在著調(diào)控其功能的Niche，而免疫系統(tǒng)相關(guān)細(xì)胞和分子是OGSCs Niche的重要組成部分。OGSCs Niche在胎兒發(fā)育的早期就已建立，在胎兒時期由卵巢定型的MDCs和T細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等組成，而在成人則由初級MDCs(CD14+MDCs)、活化的MDCs([HLA-DR]+ MDCs)及T細(xì)胞等組成，免疫系統(tǒng)作為其重要組成部分很可能參與調(diào)控OGSCs的增殖和分化。

Bukovsky等[6]研究發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)相關(guān)細(xì)胞和分子通過OGSCs Niche參與OGSCs的不對稱分裂，促進(jìn)生殖細(xì)胞的產(chǎn)生、分裂增殖和遷移，參與生成新的顆粒細(xì)胞及胎兒和成人的原始卵泡，并促進(jìn)原始卵泡的生長以及優(yōu)勢卵泡的形成，從而維持卵巢的正常功能。此結(jié)論基于以下現(xiàn)象：①在研究人類胚胎和胎兒OGSCs形成卵泡的機制時發(fā)現(xiàn)，卵泡的發(fā)育通常始于卵巢皮質(zhì)的最內(nèi)層，靠近卵巢網(wǎng)，卵巢網(wǎng)是卵泡發(fā)育所必需的[29,30]。而卵巢網(wǎng)通道中含有免疫系統(tǒng)相關(guān)的細(xì)胞如初級MDCs，它們能夠分化成大量活化的MDCs移行于網(wǎng)狀通道中，并與固有的MDCs相互作用。此外，抑制性T細(xì)胞(CD3+T細(xì)胞)和細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CD8+T細(xì)胞)也存在于網(wǎng)狀通道內(nèi)。②OGSCs在轉(zhuǎn)化成生殖細(xì)胞時，需要接受來自于卵巢定型的骨髓細(xì)胞(Ovary-committed bone marrow cells，OCMT)，如MDCs和T細(xì)胞的刺激[31]。OGSCs通過不對稱分裂產(chǎn)生一個定向分化的生殖細(xì)胞和一個子代OGSC，該生殖細(xì)胞進(jìn)一步分化為卵母細(xì)胞，并移行到鄰近的上皮層和皮層血管內(nèi)。在隨血液循環(huán)的過程中，生殖細(xì)胞體積增大并與上皮顆粒細(xì)胞巢結(jié)合形成原始卵泡[32]。生殖細(xì)胞產(chǎn)生和移行的過程始終伴隨著免疫系統(tǒng)相關(guān)細(xì)胞的參與，如初級 MDCs參與OGSCs的不對稱分裂；CD8+T細(xì)胞伴隨生殖細(xì)胞的對稱分裂，這一過程也涉及初級MDCs的參與，除此之外初級MDCs還參與生殖細(xì)胞進(jìn)入上皮層的過程；活化的MDCs則與生殖細(xì)胞的移行密切相關(guān)。

2.2 免疫系統(tǒng)建立的“卵巢記憶” Bukovsky[28]認(rèn)為，OGSCs Niche中存在許多未定型的MDC和T細(xì)胞(Uncommitted MDC and T cells，UMT)，并且這些細(xì)胞具有識別和記憶OGSCs的功能。2012年，Bukovsky等[5]正式提出關(guān)于“卵巢記憶”的假設(shè):當(dāng)原始生殖細(xì)胞植入未分化的性腺后，卵巢網(wǎng)就會刺激次級生殖細(xì)胞分化成卵母細(xì)胞。在發(fā)育的免疫適應(yīng)期內(nèi)，卵巢網(wǎng)中存在許多UMT，一部分UMT能夠在卵巢網(wǎng)通道內(nèi)分化成“面紗”細(xì)胞(veiled cells)，并將卵巢網(wǎng)內(nèi)卵母細(xì)胞的信息傳遞給發(fā)育中的淋巴組織，此時這些“面紗”細(xì)胞就被稱為卵巢“記憶細(xì)胞(Ovarian memory cells，OMC)”，它們能夠?qū)⒙殉簿W(wǎng)通道內(nèi)其余的UMT轉(zhuǎn)換成OCMT。這些OCMT移行到卵巢上皮層并產(chǎn)生細(xì)胞信號以觸發(fā)OGSCs的不對稱和對稱分裂，進(jìn)而分化成次級生殖細(xì)胞。次級生殖細(xì)胞的產(chǎn)生也依賴于hCG和雌二醇等提供合適的激素環(huán)境。該假設(shè)認(rèn)為，發(fā)育中的免疫系統(tǒng)會建立起“卵巢記憶”，以支持成人期內(nèi)依賴OCMT而完成的卵泡更新[33]。在35到40歲之間，免疫系統(tǒng)表現(xiàn)出明顯的功能減退，卵泡更新也隨之停止(圖1)。

免疫適應(yīng)期結(jié)束以后，隨之而來的是胎兒卵巢網(wǎng)退化、卵子發(fā)生停止，這可能歸咎于激素信號的減少(胎兒hCG屏障)[34]。此時，淋巴組織中OMC的數(shù)量也確定下來，形成卵巢記憶細(xì)胞池。在近月經(jīng)初潮及最佳生殖期內(nèi)，激素信號和OCMT通過刺激OGSCs重新參與周期性的卵子發(fā)生，持續(xù)的卵泡更新需要OCMT的循環(huán)供應(yīng)，這一過程將最終導(dǎo)致記憶細(xì)胞池的耗竭。一旦可用的OMC被耗盡，即使激素信號仍然存在，卵子發(fā)生和卵泡的更新依然會終止。從這個觀點來看，隨著年齡增長而發(fā)生的免疫系統(tǒng)退行性變化可能是卵子發(fā)生和卵泡更新停止最根本的原因。該假設(shè)是科學(xué)家結(jié)合眾多實驗成果和理論依據(jù)提出的，揭示了哺乳動物免疫系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)之間可能存在的內(nèi)在聯(lián)系，是對免疫系統(tǒng)調(diào)控OGSCs增殖、分化的大膽推測。

圖1 免疫適應(yīng)期內(nèi)卵巢“記憶細(xì)胞”的產(chǎn)生Fig.1 Generation of ovarian memory cells during developmental immune adaptationNote: UMT.Uncommitted MDC and T cells；OCMT.Ovary-committed bone marrow cells；omc.Ovarian memory cells；OGSCs.Ovarian germline stem cells；LT.Lymphoid tissue；DIA.Developmental immune adaptation.

3 結(jié)語

OGSCs的提出打破了生殖醫(yī)學(xué)的傳統(tǒng)觀點，作為胎兒和成人卵巢內(nèi)生殖細(xì)胞的補給細(xì)胞，OGSCs能夠維持卵巢的生殖功能，因此對其體內(nèi)外調(diào)控機制的研究將給卵巢早衰以及卵巢不孕癥等的臨床治療提供更廣闊的前景，對提高女性受孕率和延緩女性衰老具有重要意義！近年來，從OGSCs的體外建系到植入OGSCs的不孕小鼠成功產(chǎn)下后代，科學(xué)家對OGSCs的探索取得了很大進(jìn)展，但關(guān)于其調(diào)控機理的研究尚不充足。

在機體組織功能方面，免疫系統(tǒng)相關(guān)細(xì)胞和分子參與生殖細(xì)胞的對稱分裂和遷移、促進(jìn)顆粒細(xì)胞及胎兒和成人原始卵泡的生成，從而維持卵巢的正常功能。而在哺乳動物OGSCs的增殖分化過程中，免疫系統(tǒng)同樣發(fā)揮著不可忽視的重要作用：OGSCs發(fā)生不對稱分裂產(chǎn)生新的生殖細(xì)胞的過程需要接受MDCs和T細(xì)胞的刺激；免疫系統(tǒng)通過OGSCs Niche調(diào)控OGSCs的增殖分化。眾多實驗結(jié)果證明，免疫系統(tǒng)與哺乳動物雌性生殖系統(tǒng)的種種聯(lián)系并非偶然，卵巢的功能甚至OGSCs的生理進(jìn)程都很可能受到機體免疫系統(tǒng)的調(diào)控。然而，目前OGSCs存在與否仍然爭議不斷，OGSCs的分離純化尚處于體外研究階段，臨床應(yīng)用上仍然存在很大困難，因此探索OGSCs的增殖、分化機制必將成為研究者們共同面臨的難題?？茖W(xué)家們在免疫和生殖領(lǐng)域所取得的研究成果，為我們探索OGSCs的體內(nèi)外調(diào)控機制指引了新的方向，同時也將為女性不孕癥等的臨床治療提供新的思路！

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[收稿2016-05-05 修回2016-08-22]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.03.033

①本文為國家自然科學(xué)基金(No.81160081，81360100)和衢州市科技計劃項目(2016Y016)。

梁 夏(1989年-)，女，在讀碩士，主要從事哺乳動物雌性生殖干細(xì)胞的體內(nèi)外調(diào)控機制方面的研究，E-mail：751052182@qq.com。

R392

A

1000-484X(2017)03-0468-04

及指導(dǎo)教師：鄭月慧(1964年-)，女，博士，教授,博士生導(dǎo)師，主要從事生殖內(nèi)分泌和計劃生育研究工作，E-mail：yuehuizheng@163.com。

②南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江西省生殖生理與病理重點實驗室，南昌330031。