再生絲素蛋白纖維及其在生物醫(yī)用材料中的研究進(jìn)展

吳 惠 英

(蘇州經(jīng)貿(mào)職業(yè)技術(shù)學(xué)院 紡織服裝與藝術(shù)傳媒學(xué)院，江蘇 蘇州 215009)

研究與技術(shù)

再生絲素蛋白纖維及其在生物醫(yī)用材料中的研究進(jìn)展

吳 惠 英

(蘇州經(jīng)貿(mào)職業(yè)技術(shù)學(xué)院 紡織服裝與藝術(shù)傳媒學(xué)院，江蘇 蘇州 215009)

天然蠶絲作為紡織纖維在服飾中的應(yīng)用已有幾千年的歷史。絲素是蠶絲的主要成分，以其優(yōu)異的力學(xué)性能和良好的生物相容性，在生物領(lǐng)域表現(xiàn)出極大的應(yīng)用潛力，近年來再生絲素蛋白材料在生物醫(yī)用材料中的應(yīng)用得到了國內(nèi)外研究者的高度重視，尤其是組織工程、傷口敷料、藥物緩釋等方面。文章綜述了絲素蛋白的結(jié)構(gòu)、天然絲素的溶解方法，以及再生絲素蛋白纖維的成形方式，并論述了再生絲素蛋白纖維在生物醫(yī)用領(lǐng)域的應(yīng)用現(xiàn)狀及前景。

再生絲素蛋白；纖維；結(jié)構(gòu)；制備；生物醫(yī)用材料；應(yīng)用

蠶絲是由熟蠶結(jié)繭吐絲時所形成的天然蛋白質(zhì)纖維，用其制作的紡織品深受人們喜愛。近年來，隨著科技日新月異的發(fā)展，以及對蠶絲結(jié)構(gòu)特征與物化性質(zhì)認(rèn)識的不斷深入，國內(nèi)外對于蠶絲的研究應(yīng)用逐步從傳統(tǒng)紡織品向化妝品、光電子、醫(yī)藥等領(lǐng)域延伸[1]。絲素蛋白來源廣、成本低，與其他生物醫(yī)用材料相比(如膠原蛋白、聚乳酸等)，表現(xiàn)出更有利于細(xì)胞的黏附和生長[2]，以及更為可控的降解性能和可塑性[3]，對組織無毒、無副作用。降解產(chǎn)物主要為游離氨基酸，在組織工程、藥物緩釋等領(lǐng)域發(fā)揮出巨大的應(yīng)用潛力，目前已被再生加工成多孔膜、再生纖維、水凝膠等多種形式，成為生物醫(yī)用材料的理想素材。生物醫(yī)用材料是用于對生物體進(jìn)行診斷、治療、修復(fù)、替換病損組織或增進(jìn)其功能的高技術(shù)材料。目前中國及多省份的紡織工業(yè)發(fā)展規(guī)劃中均將生物醫(yī)用材料列為重點發(fā)展對象，開發(fā)以絲素為基材的高附加值的生物醫(yī)用材料是蠶絲產(chǎn)品從傳統(tǒng)紡織轉(zhuǎn)型升級的重要方向之一。

1 絲素的結(jié)構(gòu)

蠶絲，呈扁平橢圓形，外包的絲膠作為黏結(jié)劑把兩條截面呈三角形、平均直徑約為10 μm的半結(jié)晶絲素包裹在一起形成，其中絲膠約占總質(zhì)量的25%、絲素約占總質(zhì)量的75%。外部的絲膠基本沒有力學(xué)性能，可以通過酸、堿、皂液、高溫高壓、酶處理[4-5]等多種脫膠方式與絲素分離。

絲素相對分子質(zhì)量很大，主要有C、O、H、N元素，此外還含有K、Ca、Si、Sr、Fe、Cu等元素[6]。絲素的二級結(jié)構(gòu)主要有無規(guī)線團(tuán)、α螺旋、β折疊構(gòu)象，聚集態(tài)結(jié)構(gòu)分為結(jié)晶和非結(jié)晶區(qū)，結(jié)晶區(qū)均勻地分散在非結(jié)晶區(qū)中，結(jié)晶區(qū)又分為silk I和silk II。在silk II中，肽鏈鏈段的排列較整齊，相鄰鏈段之間的氫鍵和分子間引力使它們結(jié)合得相當(dāng)緊密，抵抗外力拉伸的能力強(qiáng)，很難在水中溶解，在酸、堿、鹽、酶及熱的環(huán)境中穩(wěn)定性較強(qiáng)，沿纖維軸方向高度取向的結(jié)晶部分使蠶絲具有很高的強(qiáng)度。而非結(jié)晶區(qū)中鏈段排列不整齊，鏈段與鏈段之間的結(jié)合力相對較弱，抵抗外力拉伸的能力弱，在酸、堿、鹽、酶和熱的的環(huán)境中抵抗力弱，易溶于水，在受到應(yīng)力作用時會吸收大部分能量而使蠶絲有很高的韌性。

絲素再生利用過程中，可以根據(jù)不同的使用目的對再生絲素的形態(tài)、結(jié)構(gòu)和性質(zhì)進(jìn)行調(diào)節(jié)，再生絲素的結(jié)構(gòu)對再生絲素材料的性能有決定性作用。再生絲素溶液中絲素呈無規(guī)卷曲構(gòu)象，將溶液干燥固化過程中，絲素的二級結(jié)構(gòu)會發(fā)生相應(yīng)的轉(zhuǎn)變，結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變受到干燥速度、環(huán)境溫度、環(huán)境濕度、溶液組成的影響[7]。

2 再生絲素纖維的制備

2.1 絲素的溶解

蠶絲因其內(nèi)部存在大量氫鍵，物理化學(xué)性能非常穩(wěn)定，蠶絲再生加工的前提就是絲素的溶解。絲素的溶解過程經(jīng)歷兩個階段：溶劑分子首先滲入到絲素內(nèi)部、使絲素體積溶脹，繼而絲素分子均勻地分散在溶劑中，形成完全溶解的絲素分子分散的均相體系。

2.1.1 無機(jī)酸及銅氨溶液溶解絲素

絲素溶解最早的研究始于20世紀(jì)30年代，使用較早的溶劑體系有無機(jī)酸，例如Ishizaka等[8]用磷酸溶解蠶絲，以及采用銅氨溶液溶解絲素[9]。但實驗證明，這類溶劑雖然可以溶解絲素，但對絲素破壞嚴(yán)重，將部分絲素分子降解為小分子肽鏈，形成的再生絲素蛋白材料幾乎沒有力學(xué)性能。

2.1.2 高濃度中性鹽溶液溶解絲素

鈣、鎂、鋰、鋅的鹵素鹽、硝酸鹽及硫氰酸鹽等中性鹽可以實現(xiàn)絲素的溶解。Furuhata等[10]研究了絲素在鹵化鋰/有機(jī)氨溶劑體系中的溶解條件，Matsumoto等[11]以LiBr·H2O-EtOH-H2O作為溶劑溶解絲素制備再生絲素溶液，Um等[12]采用CaCl2-H2O-EtOH溶劑體系溶解絲素。實驗表明，這類高濃度的中性鹽溶液在加熱條件下可以溶解絲素，而且溶解能力和溶解效果都較好，目前最常用的是CaCl2-C2H5OH-H2O三元溶液[13]和溴化鋰水溶液[14]，對絲素大分子的破壞作用相對較小。

2.1.3 離子液體溶解絲素

離子液體極性強(qiáng)、不揮發(fā)、毒性小、溶解性強(qiáng)、易回收，是近年來新興的綠色環(huán)保型溶劑。Philips等[15]于2004年首次提出了離子液體中陰、陽離子的結(jié)構(gòu)對蠶絲溶解的影響，之后其他學(xué)者開始了對離子液體溶解的研究[16-17]，Marsano等[18]、邢鐵玲等[19]研究了N-甲基嗎啉-N-氧化物(NMMO)對絲素的溶解情況，其溶解過程基本不產(chǎn)生廢棄物，一定程度上避免了傳統(tǒng)溶解工藝的污染問題，被稱為“綠色工藝”。

2.1.4 鹽/甲酸溶液溶解絲素

上述溶劑在溶解蠶絲的同時極大地破壞了蠶絲的多級結(jié)構(gòu)，如相對分子質(zhì)量的降解、結(jié)晶結(jié)構(gòu)的破壞、原纖結(jié)構(gòu)的消失[20-21]，直接導(dǎo)致再生纖維蛋白材料力學(xué)性能差，不能滿足實際要求[22-23]。Zhang等[24]近年來發(fā)現(xiàn)在低濃度鹽/甲酸溶劑體系中，蠶絲會發(fā)生視野下的快速溶解，而在掃描電鏡下觀察到蠶絲的溶解只是有限膨潤到納米原纖水平，這完全不同于傳統(tǒng)溶劑溶解的分子水平。

張鋒等[25]探討了如何利用具有納米原纖結(jié)構(gòu)的再生絲素蛋白溶液獲得高力學(xué)性能的再生絲素蛋白纖維，明津法等[26]利用該溶液通過調(diào)節(jié)環(huán)境溫、濕度及絲素溶液的二級結(jié)構(gòu)制備水凝膠，吳惠英等[27]探討了靜電紡絲、濕法紡絲這兩種不同纖維成形條件下，具有納米原纖結(jié)構(gòu)的再生絲素溶液性質(zhì)對在再生絲素蛋白纖維重塑的影響。實驗表明，采用鹽/甲酸溶劑體系溶解絲素，是一種全新、高效的絲素溶解方法，獲得的具有納米原纖結(jié)構(gòu)的再生絲素蛋白溶液，為制備高力學(xué)性能的再生絲素材料及其應(yīng)用提供了前提。

2.2 再生絲素蛋白纖維的成形

2.2.1 干法紡絲

蠶在常溫常壓下能以水為溶劑，在空氣中吐絲形成高強(qiáng)、高韌性的蠶絲纖維，而且纖維的綜合性能優(yōu)于普通合纖，因此，最早是采用干法紡絲技術(shù)來進(jìn)行人工模擬生物紡絲。魏偉等[28]以水為溶劑，以高濃度再生絲素蛋白水溶液為紡絲液[29]，通過調(diào)節(jié)紡絲液的pH值、金屬離子等影響因素，自制毛細(xì)管裝置，并用干法紡絲方式進(jìn)行蠶絲的仿生紡絲研究，制備再生絲素蛋白纖維。研究表明，相比傳統(tǒng)的干法紡絲裝置，此裝置結(jié)構(gòu)簡單、所需紡絲液少，且適用于多種紡絲液(pH值5.2～6.0)在更大的長徑比條件下進(jìn)行紡絲。再生絲素蛋白的相對分子質(zhì)量太高、紡絲液的pH值過低及Mg2+的添加都會降低紡絲液的可紡性。然而，干法紡絲要求溶劑黏度高且具有高揮發(fā)性，較難實現(xiàn)連續(xù)紡絲。

朱晶心等[30]采用甲醇水溶液對干法紡絲形成的再生絲素蛋白纖維進(jìn)行了后處理。研究表明，甲醇處理后，纖維的光澤度下降，表面粗糙，沿纖維軸向出現(xiàn)細(xì)小條紋，纖維模量較高，斷裂伸長率較小，脆性大。

Yue等[31]采用CaCl2-FA為溶劑溶解脫膠絲素，采用干法紡絲技術(shù)制備再生絲素蛋白纖維，該溶解過程簡單、高效，且獲得具有納米原纖結(jié)構(gòu)的紡絲原液。由于紡絲液中納米原纖的保留，制得的再生絲素蛋白纖維的力學(xué)性能有明顯提高，且更易于牽伸。當(dāng)絲素溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)增加至25%時，再生絲素蛋白纖維的斷裂應(yīng)力可達(dá)230 MPa，后牽伸可進(jìn)一步改善纖維的斷裂應(yīng)力和斷裂伸長率，纖維的韌性增強(qiáng)。

2.2.2 濕法紡絲

濕法紡絲，是紡絲原液中的蛋白質(zhì)大分子重新分布排列的過程，即已經(jīng)充分伸展或部分伸展的蛋白質(zhì)大分子鏈在與溶劑的相互作用下，發(fā)生脫水、凝聚及靜電聚集的過程，紡絲液與凝固浴發(fā)生雙擴(kuò)散現(xiàn)象，使蛋白質(zhì)的溶解度不斷降低，轉(zhuǎn)變?yōu)槌跎w維，再經(jīng)進(jìn)一步拉伸、干燥形成具有一定機(jī)械強(qiáng)力的纖維。

濕法紡絲最早出現(xiàn)在20世紀(jì)80年代末，Ishizaka等[32]利用磷酸溶解蠶絲并用硫酸銨溶液為凝固浴制備絲素纖維。之后出現(xiàn)了透析再溶進(jìn)行濕法紡絲的方法，采用硫氰酸鋰(LiSCN)等溶劑溶解絲素，溶液透析成膜后再溶解于六氟丙酮(HFA)、六氟異丙醇(HFIP)[33]等溶劑中制成紡絲液，以甲醇、硫酸銨等極性溶劑為凝固劑制備再生絲素蛋白纖維。國內(nèi)學(xué)者邵正中[34-35]課題組以高濃度絲素水溶液為紡絲液，系統(tǒng)研究了纖維的成形機(jī)理及紡絲速率、金屬離子、pH值、凝固浴等條件對纖維結(jié)構(gòu)的影響，獲得了力學(xué)性能良好的再生絲素蛋白纖維；左保齊等[36]采用HFIP、LiBr溶解絲素并用乙醇代替毒性更大的甲醇為凝固浴制備再生絲素纖維，并對纖維的生物降解性進(jìn)行了更好地調(diào)控。交聯(lián)改性[37]、表面活性劑等條件也是影響紡絲液可紡性的因素。

2.2.3 靜電紡絲法

靜電紡絲技術(shù)是高效低耗制備納米纖維的有效方法，當(dāng)纖維直徑小到微米、納米級時，纖維具備了孔隙率高、比表面積大的更獨特的優(yōu)勢，靜電紡纖維被廣泛應(yīng)用到組織工程支架等方面[38-39]。靜電紡絲過程中，帶電非牛頓流體介質(zhì)在高壓靜電場作用下運(yùn)動，由高壓靜電場產(chǎn)生的電位差，使高分子溶液克服自身的表面張力、黏彈性力，在噴絲頭呈現(xiàn)半球形的液滴，伴隨電場強(qiáng)度的繼續(xù)增加，半球形液滴最終形成Taylor錐。在此過程中，伴隨紡絲液中的溶劑揮發(fā)，在收集裝置上形成了直徑在幾十納米到幾微米之間的無序三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。Zarkoob等[40]最先報道了以HFIP為溶劑、靜電紡絲技術(shù)制備再生絲素蛋白纖維，Hang等[41]還研究了再生絲素/絲膠共混紡絲，并探討其在生物醫(yī)用材料方面應(yīng)用的前景。

3 再生絲素蛋白纖維在生物醫(yī)用材料中的應(yīng)用

3.1 傷口敷料

采用靜電紡絲方法制備的無序納米纖維網(wǎng)具有高比表面積、高孔隙率的特性，與天然細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的結(jié)構(gòu)、生物功能相似，常被用作細(xì)胞吸附、生長和增殖的基材，人體組織細(xì)胞可以在三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的纖維表面、纖維間黏附、鋪展，生長成類似組織結(jié)構(gòu)。研究表明，作為傷口敷料可以明顯促進(jìn)傷口的愈合并自然降解[42]，還可用作高性能過濾材料及移植導(dǎo)管或傷口敷料的生物支架[43]。Min等[44-45]研究了絲素納米纖維在皮膚敷料中的應(yīng)用，研究發(fā)現(xiàn)，再生絲素蛋白納米纖維可以有效促進(jìn)角質(zhì)化細(xì)胞及上皮細(xì)胞的增殖，對皮膚創(chuàng)傷修復(fù)有一定效果，在絲素蛋白纖維中加入殼聚糖時，還可以起到止血、促使上皮細(xì)胞的黏附和增殖的作用。

3.2 人工神經(jīng)導(dǎo)管

神經(jīng)損傷導(dǎo)致的神經(jīng)缺損是臨床外科手術(shù)面臨的一大難題，人工神經(jīng)導(dǎo)管的研制為神經(jīng)修復(fù)提供了新的選擇。Zhang等[46]采用靜電紡再生絲素微納米纖維構(gòu)建絲蛋白基導(dǎo)管支架，研究表明，絲素能夠支持神經(jīng)細(xì)胞的黏附與生長；植入體內(nèi)后與周圍組織相容性好、無毒性；采用絲素蛋白膜導(dǎo)管修復(fù)老鼠坐骨神經(jīng)短距離缺損(10 mm)，修復(fù)效果與自體移植方式接近。該支架具有穩(wěn)定的尺寸性、良好的力學(xué)性能和生物相容性，可滿足細(xì)胞外基質(zhì)的要求，適合神經(jīng)類種子細(xì)胞的黏附生長[47]，適用于神經(jīng)組織工程。

3.3 新型載藥系統(tǒng)

載藥系統(tǒng)主要有藥物緩釋系統(tǒng)、控釋給藥系統(tǒng)、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)、靶向給藥系統(tǒng)等。近年來，載藥纖維成為一種新型載藥系統(tǒng)[48]進(jìn)入人們視線。濕法紡絲方法是一種較為成熟的纖維成形工藝，在紡絲液中加入特定藥物以共混的形式經(jīng)濕法紡絲形成載藥纖維，已成為近期的研究熱點[49]。近年來，研發(fā)出多種具有特殊治療功能的新型載藥纖維，如消炎止痛纖維、傷口敷料纖維等。將纖維作為介質(zhì)進(jìn)行不同方式的給藥，如透皮給藥、吸入給藥或黏膜給藥，通過對纖維內(nèi)部結(jié)構(gòu)的調(diào)控實現(xiàn)藥物的緩釋或控釋，從而降低毒副作用[48]。

再生絲素蛋白在應(yīng)用于生物醫(yī)用材料過程中，表現(xiàn)出良好的生物相容性、降解性和可塑性，在制備載藥纖維過程中，藥物不是黏附或吸附在纖維的表面，而是以一定形式溶解或分散于再生絲素蛋白紡絲液中，藥物更容易通過絲素蛋白分解或纖維孔道的擴(kuò)散實現(xiàn)緩釋。通過調(diào)整濕法紡絲過程中所選用的纖維材料和成形工藝，可以實現(xiàn)單一或復(fù)合給藥功能[48]，該方法在生物醫(yī)用領(lǐng)域表現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。

3.4 人工韌帶

在人工韌帶的研究過程中，目前主要采用的是三維編織方式，這樣可以有效地增加人工韌帶材料的力學(xué)強(qiáng)度和抗疲勞性。同時，在韌帶材料表面注重孔隙大小的控制設(shè)計，增加韌帶在體內(nèi)和組織接觸的表面積，不但利于細(xì)胞和組織的長入，而且對體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸和細(xì)胞代謝廢物的排除有一定的好處。

絲素作為人工韌帶的研究中，最具代表性的是Altman等[50]設(shè)計的鋼纜式結(jié)構(gòu)，它由脫膠蠶絲以“根-股-束-股-束”的形式制成繩索狀的人工前交叉韌帶，材料的極限拉伸強(qiáng)度、斷裂伸長率與人體前交叉韌帶性能相近。

筆者在前期的研究過程中采用CaCl2-FA溶液，在常溫條件下快速溶解蠶絲獲得再生絲素溶液，通過濕法紡絲方法收集再生絲素蛋白長絲紗成束[51]、并多股長絲紗經(jīng)2倍后拉伸構(gòu)建人工前交叉韌帶，其斷裂強(qiáng)力達(dá)(1 540±35) N。為進(jìn)一步改善人工前交叉韌帶的力學(xué)性能，后嘗試將天然絲素和再生絲素蛋白纖維復(fù)合仿真構(gòu)建人工韌帶[52]，在立式錠子編織機(jī)上以再生絲素長絲為軸紗、外包天然絲素纖維編織管狀結(jié)構(gòu)的織物復(fù)合構(gòu)建人工韌帶。研究表明：天然絲素纖維編織層數(shù)為9層、編織角度2θ=45°±2°、中間包裹400根再生絲素長絲構(gòu)建絲素蛋白纖維人工韌帶，該韌帶材料的斷裂強(qiáng)力可達(dá)(1 942.6±7.5)N，體外降解實驗表明，韌帶材料中再生絲素長絲較天然絲素纖維有更快的降解速度，形成不同降解速度，為細(xì)胞的長入和組織的再生提供空間。

3.5 骨組織修復(fù)

骨組織修復(fù)是再生絲素蛋白纖維在組織工程支架中的另一種應(yīng)用。Li等[53]發(fā)現(xiàn)采用靜電紡絲方法制備的三維納米級的絲素纖維可以用來支持人體間充質(zhì)干細(xì)胞的生長，并向成骨細(xì)胞分化，對骨的形成有一定的幫助。Kim等[54]將絲素納米纖維植入到兔子頭骨缺損處后發(fā)現(xiàn)骨再生。Meinel等[55]研究以多孔絲素蛋白支架材料作為骨再生基質(zhì)，發(fā)現(xiàn)該材料在5周內(nèi)能夠刺激骨組織的提前發(fā)育。Wang等[56]、Kweon等[57]以絲素和羥基磷灰石構(gòu)建的復(fù)合材料，可以明顯提高骨組織的再生能力，近年來成為骨修復(fù)和重建的新型材料。

3.6 人工血管

人工血管是涉及材料工程、生物工程、醫(yī)學(xué)及紡織工程等多學(xué)科的研究領(lǐng)域。理想的人工血管支架材料應(yīng)是有良好的生物相容性、生物可降解性、降解可調(diào)節(jié)性、較好的血液相容性、抗凝血性能[58]及一定力學(xué)性能的三維立體材料，形成一個有利于細(xì)胞黏附、生長及增殖的環(huán)境。Tamada等[59]將絲素蛋白硫酸化后具有阻止血凝的作用，應(yīng)用于人工血管的開發(fā)上。Lovett等[60]、Yagi等[61]開發(fā)絲素/膠原復(fù)合材料作為人工血管支架材料的制備，表現(xiàn)出了良好的拉伸強(qiáng)度和抗早期血栓形成的能力。

4 結(jié) 語

絲素蛋白是一種天然蛋白質(zhì)，具有良好的生物相容性、物理機(jī)械性能、合適的降解速度，易于再生加工成多種形態(tài)，是近年來生物醫(yī)用材料領(lǐng)域的重點研究對象之一，也是今后組織工程支架材料的理想選擇，在組織工程領(lǐng)域?qū)⒕哂泻芨叩臐撛趹?yīng)用價值。

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Research progress in regenerated silk fibroin fiber and its application in biomedical materials

WU Huiying

(College of Textile & Art, Suzhou Institute of Trade & Commerce, Suzhou 215009, China)

Ntural silk as a textile fiber has been extensively used in the textile industry for thousands of years. As a main component, silk fibroin shows great application potential in biological field due to its excellent mechanical property and good biocompatibility. Recently, the application of regenerated silk fibroin in biomedical materials (especially tissue engineering, wound dressing and drug controlled-release) has been highly valued by domestic and overseas researchers. In this paper, the structure and dissolving methods of silk fibroin are introduced, and the formation mode of regenerated silk fibroin fibers is also illustrated. The application state and prospect of regenerated silk fibroin fibers in biomedical field are also discussed.

regenerated silk fibroin; fiber; structure; preparation; biomedical materials; application

10.3969/j.issn.1001-7003.2017.03.002

2016-07-26;

2016-12-30

江蘇省應(yīng)用基礎(chǔ)研究計劃項目(BK20141207)；中國紡織工業(yè)聯(lián)合會科技指導(dǎo)性項目(2015009)；蘇州市科技計劃重點產(chǎn)業(yè)技術(shù)創(chuàng)新項目(SYG201604)

TS102.512

A

1001-7003(2017)03-0006-07 引用頁碼: 031102