復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的遺傳學(xué)相關(guān)因素研究進(jìn)展

陳蘭婷，李大金，王凌*

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院；2.復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院研究所；3.復(fù)旦大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究院；4.上海市女性生殖內(nèi)分泌相關(guān)疾病重點實驗室，上海 200011)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的遺傳學(xué)相關(guān)因素研究進(jìn)展

陳蘭婷1，2，3，4，李大金1，2，3，王凌1，2，3，4*

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院；2.復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院研究所；3.復(fù)旦大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究院；4.上海市女性生殖內(nèi)分泌相關(guān)疾病重點實驗室，上海 200011)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是不育癥的常見類型之一。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的原因多樣，包括遺傳因素、子宮解剖結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)分泌-代謝紊亂、感染、免疫相關(guān)因素、抗磷脂抗體綜合征、血栓前狀態(tài)等眾多因素，其中遺傳學(xué)因素是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因的重要組成部分。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的遺傳學(xué)因素包括染色體核型異常、基因突變、遺傳多態(tài)性等，本文旨在對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的遺傳學(xué)因素做一綜述。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)； 異常核型； 多態(tài)性

(JReprodMed2017，26(11)：1158-1162)

臨床研究結(jié)果表明，對于每一次妊娠的自然流產(chǎn)發(fā)生的概率大約為10%，連續(xù)2次自然流產(chǎn)的概率為5%左右，連續(xù)3次自然流產(chǎn)的概率則不足1%[1]。女性與同一性伴侶發(fā)生至少2次自發(fā)性流產(chǎn)，則稱為復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)(RSA)[1]。絕大多數(shù)RSA發(fā)生在妊娠早期，一般在孕10周以內(nèi)[2]。臨床診療共識認(rèn)為，連續(xù)2次自發(fā)流產(chǎn)就應(yīng)診斷病因并治療。導(dǎo)致RSA的病因多樣而復(fù)雜，其中已知的原因包括內(nèi)分泌功能異常、解剖學(xué)因素、遺傳學(xué)因素、免疫學(xué)因素、感染性疾病、父母雙方高齡等；另有約50%的RSA原因不明，稱為不明原因性RSA(URSA)。雖然目前其具體原因未明，但URSA與遺傳多態(tài)性存在一定程度的相關(guān)性。導(dǎo)致RSA與偶發(fā)性流產(chǎn)(sporadic abortion)的因素相似，但各方面因素所占比例略有不同。本文就RSA的遺傳學(xué)相關(guān)因素研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，從染色體、基因、多態(tài)現(xiàn)象等方面分別闡述。

一、染色體異常

染色體異常是導(dǎo)致RSA的常見病因。胚胎染色體異常主要有染色體數(shù)目、結(jié)構(gòu)的異常，如非整倍體(包括單體、三體)、染色體易位、染色體多態(tài)性等。

1．染色體非整倍體：染色體非整倍體包括三體、單體，是引起自然流產(chǎn)的常見原因。生育政策開放，全面二胎實行，也讓越來越多超過最佳生育年齡的父母希望能夠再生育二胎，而部分患者在嘗試再次生育的過程中常常妊娠結(jié)局不佳，其中染色體數(shù)目異常就是妊娠結(jié)局不良的重要原因之一。大量回顧性臨床研究表明，因RSA而就醫(yī)的夫婦中有3%存在染色體異常，但對發(fā)生胚胎停育、自然流產(chǎn)的胚胎組織進(jìn)行遺傳學(xué)檢測，發(fā)現(xiàn)其中染色體異常高達(dá)50%[3]；夫妻雙方染色體都正常的情況下，其胚胎仍有可能出現(xiàn)染色體異常從而導(dǎo)致自然流產(chǎn)。染色體正常個體產(chǎn)生染色體異常胚胎的原因，可能是生殖細(xì)胞發(fā)生過程中，減數(shù)分裂時姐妹染色單體未能正常分離，或聯(lián)會復(fù)合體中染色體出現(xiàn)異常交換。有臨床研究對發(fā)生停育的胚胎進(jìn)行遺傳學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)其中存在染色體三體的約30%，最常見的有16-三體、21-三體、22-三體、18-三體等，存在X單體的約9%[4]，這些異常核型常導(dǎo)致胚胎在妊娠10周以內(nèi)停育[5]。

染色體三體的出現(xiàn)是姐妹染色單體未正常分離所致。研究表明，90%以上胚胎染色體三體是源于親代產(chǎn)生配子的減數(shù)分裂過程異常，另有小部分發(fā)生于受精卵的早期有絲分裂過程；并且，絕大多數(shù)發(fā)生在產(chǎn)生卵細(xì)胞的減數(shù)分裂過程中，僅小部分發(fā)生于精母細(xì)胞減數(shù)分裂[4，6]。還有研究表明，染色體三體的發(fā)生率與母親妊娠年齡具有明顯相關(guān)性[7]。35歲以上女性卵母細(xì)胞染色體非整倍體發(fā)生率迅速上升，40～45歲女性卵母細(xì)胞非整倍體檢出率甚至高達(dá)38%～85%。

自然受孕過程中精卵結(jié)合形成受精卵時，對精子進(jìn)行了自然選擇；近年來輔助生殖技術(shù)飛速發(fā)展，卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)的出現(xiàn)提高了弱精子癥、無精子癥男性生育后代的可能。但是，由于自身遺傳學(xué)因素缺陷，并且越過了自然選擇環(huán)節(jié)，有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)ICSI授精后形成的胚胎，比自然受孕或IVF者更有可能出現(xiàn)非整倍體[8]。

2.染色體結(jié)構(gòu)異常：染色體結(jié)構(gòu)異常主要包括染色體易位和倒位。染色體易位包括相互易位、羅伯遜易位、單向易位等。發(fā)生染色體易位時，如果染色體片段丟失，稱為不平衡易位；如果沒有染色體片段丟失，稱為平衡易位，這些患者往往表型正常。相互易位時由于沒有發(fā)生重要的染色體片段丟失，因此相互易位屬于平衡易位。平衡易位在普通人群中的發(fā)生率為0.195%[9]。Sierra等[5]和Meza-Espinoza等[10]的研究表明在RSA中，約有3%～6%雙親中的一方帶有染色體平衡易位；俞菁等[9]、張慶華等[11]分別對上海市長寧區(qū)婦幼保健院、甘肅省婦幼保健院的RSA夫婦行染色體核型分析，檢出平衡易位者2.37%。染色體平衡易位攜帶者，雖表型無明顯異常，但在減數(shù)分裂時可能出現(xiàn)染色體不平衡易位、染色體斷裂產(chǎn)生異常配子，導(dǎo)致妊娠結(jié)局不良。江美燕等[12]對蘇州地區(qū)平衡易位者妊娠結(jié)局的研究中，發(fā)現(xiàn)平衡易位攜帶者妊娠約有79.5%發(fā)生自然流產(chǎn)，19.2%生育正?；蚱胶庖孜粩y帶后代。植入前遺傳學(xué)診斷可以幫助平衡易位攜帶者對胚胎進(jìn)行篩選，選擇攜帶正常遺傳信息的胚胎進(jìn)行移植，能夠極大地改善患者的妊娠結(jié)局。因此，臨床上建議檢出染色體平衡易位的患者進(jìn)行植入前遺傳學(xué)檢查。

羅伯遜易位，又稱為著絲粒融合，多發(fā)生于兩條近端著絲粒染色體間，易位后，兩個長臂相互融合形成一條較大的染色體，而兩個短臂常丟失。羅伯遜易位根據(jù)發(fā)生易位的染色體分為同源羅伯遜易位與非同源羅伯遜易位。普通人群中羅伯遜易位的發(fā)生率約為1/1 000[13]。但在就診于生殖中心的患者中，羅伯遜易位者比例可達(dá)0.43%～0.73%[14-15]，在不育男性中甚至可以高達(dá)2.3%[16]。最常見的羅伯遜易位發(fā)生在13、14號染色體間，臨床上因羅伯遜易位發(fā)生21-三體的情況也屢有報道。核型為45，XX或45，XY的羅伯遜易位攜帶者，因丟失的短臂上攜帶基因少，表型往往無明顯異常，但是在減數(shù)分裂過程中，會形成異常配子，這樣的異常配子如果發(fā)生受精產(chǎn)生胚胎，就可能導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常、自然流產(chǎn)。之前有國內(nèi)外作者分別于中國上海、科索沃普利士提納、比利時布魯塞爾等地，對羅伯遜易位攜帶者的妊娠結(jié)局進(jìn)行研究，報道的結(jié)果有所不同[16-18]：自然流產(chǎn)的概率約47.4%～80.0%，分娩率為20.0%～52.7%，這可能是由于地域和人種的差異所導(dǎo)致，而胚胎植入前遺傳學(xué)診斷可以進(jìn)一步提高其生育較健康后代的幾率。

3.染色體多態(tài)性：染色體多態(tài)性是指在正常人群中可以存在的染色體微小變異，主要表現(xiàn)為同源染色體大小、形態(tài)、著色上的微小差異，例如D-G組染色體隨體區(qū)變異、染色體次縊痕增長或縮短、Y染色體長度的微小變異等。因為染色體多態(tài)性也存在于正常人群中，以往認(rèn)為染色體多態(tài)性并不是導(dǎo)致RSA的原因，但近年來國內(nèi)外多項研究都表明染色體多態(tài)性與RSA的發(fā)生具有一定的相關(guān)性。有研究發(fā)現(xiàn)，RSA夫婦中染色體多態(tài)性的檢出率明顯高于正常對照組，差別具有統(tǒng)計學(xué)意義[19-21]。常見的染色體多態(tài)性類型有inv(9)、Yqh-、Yqh+等，其在RSA夫婦中的檢出率均高于正常對照組。但染色體多態(tài)性如何引起RSA，其具體機(jī)制目前尚不清楚，有待進(jìn)一步從分子水平進(jìn)行研究。

4.Y染色體微缺失：有研究對RSA夫婦進(jìn)行遺傳學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)染色體多態(tài)性檢出者中男性多于女性，并且男方染色體微缺失多發(fā)生于Y染色體，尤其是Y染色體長臂上AZF區(qū)域，導(dǎo)致精子異常，從而導(dǎo)致自然流產(chǎn)[22]。

5.X染色體不對稱失活：多項研究結(jié)果表明，與正常人群相比，RSA患者具有更高的X染色體不對稱失活率。因X染色體不對稱失活，攜帶有缺陷的X染色體的患者可能產(chǎn)生異常配子，導(dǎo)致RSA發(fā)生[23]。

二、基因異常

RSA在基因水平的相關(guān)性研究主要體現(xiàn)在基因多態(tài)性、基因拷貝數(shù)變異等方面。近年來，葉酸代謝相關(guān)基因、凝血相關(guān)基因等成為研究熱點。

1.基因多態(tài)性：基因多態(tài)性與URSA之間關(guān)系復(fù)雜，且存在爭議。目前研究發(fā)現(xiàn)多種基因的多態(tài)性可能與妊娠不同結(jié)局具有一定相關(guān)性，這些基因多在正常妊娠維持中發(fā)揮重要作用，涉及母胎界面血供、同型半胱氨酸代謝等眾多生理病理過程。

遺傳性易栓癥相關(guān)基因多態(tài)性：正常妊娠的維持需要母胎界面的良好血供，血栓前狀態(tài)容易導(dǎo)致胎盤部位微血栓形成阻礙母胎間血液循環(huán)，與RSA密切相關(guān)。遺傳性易栓癥患者是由于某些基因異常導(dǎo)致機(jī)體呈現(xiàn)血栓前狀態(tài)的一類遺傳性疾病，目前發(fā)現(xiàn)與之相關(guān)的基因主要有凝血因子V(G1691A)、凝血酶原Ⅱ(G20210)基因等。國外多項研究表明，易栓癥母親具有更高的RSA發(fā)病率[24-26]，其中Kovalevsky等[25]進(jìn)行薈萃分析顯示G20210A突變產(chǎn)生的基因多態(tài)性與RSA具有相關(guān)性。然而，張慶華等[11]對甘肅928對RSA夫婦展開研究，并沒有發(fā)現(xiàn)受檢女性中出現(xiàn)凝血因子V G1691A位點和凝血酶原II G20210A位點多態(tài)性突變。G1691A、G20210基因多態(tài)性是否是影響我國婦女自然流產(chǎn)的原因或許需要更進(jìn)一步研究以明確。

免疫相關(guān)基因多態(tài)性：母胎免疫耐受也是正常妊娠維持中的重要一環(huán)。HLA-G在母胎免疫耐受中具有重要作用，Zhu等[27]針對國內(nèi)526例+14-bp/-14-bp基因多態(tài)性女性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其中137例自然流產(chǎn)3次以上，138例流產(chǎn)2次，以另外251例正常生育者為對照；其中，在發(fā)生3次及以上自然流產(chǎn)的患者中，+14-bp基因純合者與對照組有更大差異。

葉酸代謝相關(guān)基因多態(tài)性：母體內(nèi)同型半胱氨酸濃度過高，將對胚胎發(fā)育產(chǎn)生不良影響，甚至引起流產(chǎn)。同型半胱氨酸的代謝需要亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)。若MTHFR出現(xiàn)異常，則影響同型半胱氨酸代謝。Chen等[28]薈萃分析多項研究，探尋MTHFR的C677T、A1298C基因多態(tài)性與URSA的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)MTHFRC677T突變與URSA具有明顯相關(guān)性，但A1298C與URSA的相關(guān)性沒有統(tǒng)計學(xué)意義。然而Nair等[29]對印度129例RSA患者進(jìn)行針對MTHFRA1298C的研究，結(jié)果顯示攜帶AC或CC基因型者發(fā)生RSA的幾率明顯升高。MTHFR基因與RSA的關(guān)系需要更大樣本量的調(diào)查研究以進(jìn)一步明確。

雌激素受體基因多態(tài)性：雌激素在妊娠的維持中同樣發(fā)揮著重要作用。雌激素受體基因中PvuⅡ、XbaI酶切多態(tài)性位于基因增強(qiáng)子、啟動子，對雌激素受體基因的表達(dá)調(diào)控具有重要作用，其多態(tài)性可引起雌激素受體表達(dá)差異，繼而可能對妊娠結(jié)局產(chǎn)生不同影響。對RSA患者雌激素受體基因PvuⅡ、XbaI酶切多態(tài)性分布與RSA的關(guān)系，研究結(jié)果并不完全一致。關(guān)菁等[30]采取聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)方法對北京69例RSA女性進(jìn)行分析，結(jié)果提示RSA患者與普通人群PvuⅡ酶切多態(tài)性具有統(tǒng)計學(xué)差異，但XbaI酶切多態(tài)性無明顯差異；胡晶晶等[31]對安徽196例患者進(jìn)行相同研究，發(fā)現(xiàn)RSA患者和普通人群的PvuⅡ和XbaI酶切多態(tài)性分布均無明顯差異；而Pan等[32]對北京129例患者的研究提示RSA患者和普通人群的PvuⅡ和XbaI酶切多態(tài)性分布均有明顯差異。多項研究的結(jié)果不完全一致，尚無法明確PvuⅡ、XbaI酶切多態(tài)性分布與RSA是否具有明確的相關(guān)性[30-32]，這可能是由于樣本數(shù)量、不同地區(qū)人群遺傳背景差異、研究方法不完全一致所導(dǎo)致。雌激素受體多態(tài)性與RSA之間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究探討。

2.基因表達(dá)譜異常：胚胎的正常發(fā)育和妊娠維持也受到基因表達(dá)情況的影響。張娟娟等[33]對國內(nèi)RSA患者的蛻膜組織進(jìn)行RNA提取，以正常早孕婦女蛻膜組織為對照組進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)RSA患者蛻膜組織中有1 656個基因表達(dá)異常，這些表達(dá)異常的基因涉及多個生理病理過程，包括細(xì)胞增殖、細(xì)胞間相互作用、物質(zhì)代謝等，提示子宮蛻膜組織基因表達(dá)譜的改變與RSA有著密切關(guān)系。

胎兒對于母體來說，基因型不完全相同，屬于半移植物，因此母胎間的免疫耐受是維持妊娠的重要一環(huán)。Th1/Th2的平衡起著關(guān)鍵作用，Th1過表達(dá)可導(dǎo)致免疫耐受失敗，造成自然流產(chǎn)。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)在Th1/Th2細(xì)胞亞群轉(zhuǎn)化及平衡中發(fā)揮重要作用，Treg的數(shù)量、功能正常是維持妊娠的重要因素。Jasper等[34]對URSA患者的Treg進(jìn)行研究，利用RT-PCR法測定分泌期子宮內(nèi)膜Treg表達(dá)Foxp3的情況，發(fā)現(xiàn)URSA患者子宮內(nèi)膜分泌期Foxp3 mRNA含量低于正常生育組，提示Foxp3基因表達(dá)的下調(diào)與URSA有關(guān)。然而，引起Foxp3表達(dá)差異的原因、是否具有特殊的遺傳學(xué)差異，目前缺少研究報道，還需進(jìn)一步的研究探討。

三、總結(jié)

RSA的病因復(fù)雜多樣，且常常為多環(huán)節(jié)異常共同導(dǎo)致，其中遺傳因素對RSA的影響不僅涉及染色體異常核型，還涉及染色體多態(tài)性問題，而在基因水平則主要表現(xiàn)為胚胎發(fā)育過程中與血供、代謝、免疫相關(guān)的重要基因異常，繼而導(dǎo)致胚胎發(fā)育障礙或妊娠失敗。

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[編輯：辛玲]

Research progress on genetics related factors of recurrent spontaneous abortion

CHENLan-ting1，2，3，4，LIDa-jin1，2，3，WANGLing1，2，3，4*

1.Obstetrics&GynecologyHospital，F(xiàn)udanUniversity，Shanghai200011 2.LaboratoryforReproductiveImmunology，Hospital&InstituteofObstetrics&Gynecology，IBS，F(xiàn)udanUniversityShanghaiMedicalCollege，Shanghai200011 3.TheAcademyofIntegrativeMedicineofFudanUniversity，Shanghai200011 4.ShanghaiKeyLaboratoryofFemaleReproductiveEndocrine-relatedDiseases，Shanghai200011

Recurrent spontaneousabortion(RSA)is one of the most common causes of infertility.The reasons of RSA are complicated including genetics，uterine anomalies，hormonal or metabolic disorders，infection，reproductive immunity and thrombophilias，etc.Genetics takes a great part in the causes of RSA，including abnormal karyotype，genetic mutation，and genetic polymorphism.This paper aims to summarize and review the genetic causes of RSA.

Recurrent spontaneous abortion; Abnormal karyotype; Polymorphism

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.11.024

2017-05-03；

2017-07-07

國家自然科學(xué)基金(31571196，30801502)；上海市醫(yī)學(xué)引導(dǎo)類項目(15401932200)；上海市浦江人才計劃(11PJ1401900)；日本學(xué)術(shù)振興會海外博士后研究員項目(P08471)；上海市高峰學(xué)科(中西醫(yī)結(jié)合)建設(shè)項目(20150407)

陳蘭婷，女(畬族)，福建漳州人，在讀碩士，生殖免疫專業(yè).(*

，Email：dr.wangling@fudan.edu.cn)