血液灌流技術(shù)與藥物治療有機磷中毒療效的相關(guān)性研究

景莉，袁凱鋒，韓麗英，李曉明

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科及中毒急救病房，四川瀘州 646000)

·臨床研究·

血液灌流技術(shù)與藥物治療有機磷中毒療效的相關(guān)性研究

景莉，袁凱鋒，韓麗英，李曉明

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科及中毒急救病房，四川瀘州 646000)

目的探討血液灌流技術(shù)與藥物治療有機磷中毒療效的相關(guān)性。方法選取2010年9月至2014年9月醫(yī)院收治的有機磷農(nóng)藥(OPI)中毒患者95例，將32例中毒12 h以內(nèi)采用血液灌流治療者編入A組，28例中毒12 h以上采用血液灌流治療者編入B組，35例未采用血液灌流治療者編入C組。3組患者均采用相同的有機磷中毒治療方案，A組及B組加用血液灌流治療。對比3組患者在膽堿酯酶活性、阿托品使用及療效上的差異。結(jié)果A組及B組患者在治療4，24，48 h膽堿酯酶活性水平均明顯高于C組(P＜0.01)，A組活性水平均明顯高于B組(P＜0.01)；A組及B組在50%膽堿酯酶恢復(fù)時間上明顯低于C組(P＜0.01)；A組及B組在阿托品總用量、阿托品化量及阿托品化時間上均明顯低于C組(P＜0.01)；患者平均住院時間A組最短，C組最長，組間差異有顯著性(P＜0.01)；3組患者在中間綜合征發(fā)生率上無顯著差異(P＞0.05)；A組患者治愈率高于C組患者(P＜0.05)。結(jié)論采用血液灌流技術(shù)治療有機磷中毒可有效縮短膽堿酯酶恢復(fù)時間，減少阿托品用量，提高治療效果。

有機磷中毒；血液灌流；膽堿酯酶

急性有機磷農(nóng)藥中毒(acute organic phosphorus insecticides poisoning，AOPP)患者多經(jīng)口服途徑攝入有機磷農(nóng)藥(OPI)。AOPP中毒病情危急，可在短時間內(nèi)惡化或?qū)е聡乐睾筮z癥[1]。經(jīng)口服途徑攝入的OPI先進入胃腔內(nèi)，吸收入血，分布于組織臟器中，形成血液與組織內(nèi)高濃度的有機磷，產(chǎn)生一系列中毒表現(xiàn)。AOPP傳統(tǒng)治療方法包括洗胃導(dǎo)瀉、使用阿托品等，但這些方法單獨使用療效不佳。洗胃導(dǎo)瀉僅可清除胃內(nèi)容物中所含有的OPI，而OPI進入人體后可分布到多種臟器中[2]，一旦血液中OPI濃度下降，再次釋放入血液，導(dǎo)致患者病情惡化或治療失敗[3]。為了有效阻斷持續(xù)高水平OPI引起的毒蕈堿樣反應(yīng)，需增加阿托品用量，進而引起阿托品中毒。因此治療AOPP的關(guān)鍵需在阻斷OPI引起的毒蕈堿樣反應(yīng)，同時有效降低血液中OPI濃度。本研究中探討了采用血液灌流技術(shù)對有機磷中毒中膽堿酯酶、阿托品及治療療效的影響，以期為治療有機磷中毒提供新思路。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

AOPP診斷標準[4]：明確的OPI暴露史；典型的OPI中毒癥狀及體征，包括呼出氣體大蒜味，瞳孔縮小，多汗等；血漿膽堿酯酶（ChE）活力程度降低。

急性重度中毒診斷標準：具有典型毒蕈堿樣癥狀及煙堿樣癥狀；ChE活力低于30%。

納入標準：OPI暴露史明確，均為口服途徑攝入，且僅攝入1種農(nóng)藥；從口服攝入到就診時間不超過2 h；患者均為首次就診；資料完整；我院全程治療；未中途轉(zhuǎn)院或自行放棄治療。

病例選取與分組：選取我院2010年9月至2014年9月收治的OPI中毒患者95例。中毒12 h內(nèi)采用血液灌流治療者為A組，中毒12 h后采用血液灌流治療者為B組，未采用血液灌流治療者為C組。3組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 3組患者一般資料比較

1.2 方法

所有患者均采用常規(guī)治療方案，包括：徹底脫去衣服，沖洗口腔、皮膚殘余農(nóng)藥；采用恒溫0.9%生理鹽水洗胃，反復(fù)抽吸直至胃液清澈無味，洗胃結(jié)束后導(dǎo)入250 mL甘露醇導(dǎo)瀉；使用抗膽堿能藥阿托品注射液(天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準字H12020383，規(guī)格為每支1 mL∶1 mg)，使用中注意早期、足量、反復(fù)用藥，并觀察患者是否出現(xiàn)阿托品化征象，同時使用膽堿酯酶復(fù)能劑氯解磷定；糾正患者水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，對存在呼吸衰竭患者給予機械通氣治療。

A組和B組患者在以上常規(guī)治療措施基礎(chǔ)上加用血液灌流技術(shù)治療。選擇一側(cè)股靜脈，采用單針雙腔插管建立血管通路，連接JF－800A型血液灌流機(珠海健帆生物科技股份有限公司)，參數(shù)設(shè)定為初始血流量為130～180 mL／min，視患者反應(yīng)逐漸增加血流量至200 mL／min；同時使用肝素，首次使用劑量為1 mg／kg，后每30 min追加8 mg；總灌流治療時間為120 min。治療中注意活性炭對阿托品等藥物的吸附作用，并及時補充藥物。

1.3 觀察指標

膽堿酯酶恢復(fù)情況：分別于治療前及治療4，24，48 h 4個時間點抽取患者肘靜脈血5 mL檢測ChE活力，采用全自動生化分析儀檢測。統(tǒng)計3組患者50%ChE恢復(fù)時間(T50)。

阿托品使用情況：統(tǒng)計3組患者阿托品總用量、阿托品化量及阿托品化時間，其中阿托品總用量為治療全程使用的總量，阿托品化量為從開始治療到阿托品化狀態(tài)時的用量。

治療情況：統(tǒng)計3組患者住院時間，中間綜合征(IMS)發(fā)生例數(shù)及發(fā)生率，死亡例數(shù)及死亡率，治愈例數(shù)及治愈率。治愈標準為患者中毒癥狀消失，停藥24 h后ChE活性維持在60%以上，停藥48 h以上無并發(fā)癥導(dǎo)致死亡。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 ChE 活力恢復(fù)情況

治療前，3組患者ChE活力水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；組內(nèi)對比顯示，3組患者在不同檢測時間點ChE水平具有顯著差異(P＜0.01)，即隨著治療時間的延長，ChE活力逐漸升高；組間對比顯示，在治療4，24，48 h時，A組患者ChE水平明顯高于B組和C組(P＜0.01)，B組患者ChE水平明顯高于C組(P＜0.01)；在T50上，A組時間明顯低于B組和C組(P＜0.01)，B組時間顯著低于C組(P＜0.01)。詳見表2。

2.2 阿托品使用情況

在阿托品總用量及阿托品化量上，A組和B組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)，A組和B組2個指標均明顯低于C組(P＜0.01)；在阿托品化時間上，A組最短，B組次之，C組最長，組間差異有顯著性(P＜0.01)。詳見表3。

2.33 組患者治療情況

3組患者中，A組住院時間最短，B組次之，C組最長，組間比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.01)；3組患者的IMS發(fā)生率無明顯差異(P＞0.05)；在治愈率上，A組與B組、B組與C組間無明顯差異(P＞0.05)，A組治愈率高于C組(P＜0.05)。詳見表4。

表2 3組患者膽堿酯酶活力恢復(fù)情況(±s)

表2 3組患者膽堿酯酶活力恢復(fù)情況(±s)

檢測指標ChE水平(U／L)時間治療前治療4 h治療24 h治療48 h A組(n＝32) 310.58±110.24 720.19±119.81 1 125.09±124.51 1 459.23±153.86 3.8±0.6 B組(n＝28) 306.44±105.82 612.06±113.75 882.19±116.44 1 085.56±147.11 4.5±0.8 C組(n＝35) 312.25±108.91 470.82±101.46 604.29±105.57 793.54±165.82 8.8±1.9 F值P值T50（d）0.02 43.94 170.81 151.81 149.12 0.977 2 0.000 0 0.000 0 0.000 0 0.000 0

表3 3組患者阿托品使用情況比較(±s)

表3 3組患者阿托品使用情況比較(±s)

組別A組(n＝32) B組（n＝28）C組（n＝35）F值P值阿托品總用量(mg) 428.56±76.95 434.01±78.28 549.67±89.24 23.10 0.000 0阿托品化量(mg) 266.55±45.37 270.49±46.15 312.16±48.52 9.73 0.000 1阿托品化時間(h) 3.05±0.19 3.24±0.16 3.58±0.28 49.79 0.000 0

表4 3組患者治療情況比較

3 討論

OPI通過口服或皮膚接觸等途徑進入人體后可迅速分布到人體各臟器中，尤其以肝、腎、肺及脂肪組織中含量最高[5]。部分OPI吸收入血，當(dāng)血液中OPI濃度下降時，臟器及脂肪組織中的OPI可再次釋放入血。OPI進入血液后，通過與ChE結(jié)合形成磷?；憠A酯酶，磷酰化膽堿酯酶極為穩(wěn)定，不易水解[6]，繼而導(dǎo)致ChE活性抑制，失去對乙酰膽堿(Ach)的水解能力[7]，從而導(dǎo)致大量Ach蓄積于神經(jīng)末梢，引起膽堿能神經(jīng)過度興奮[8]，出現(xiàn)一系列毒覃堿樣、煙堿樣及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀及體征，患者常死于呼吸衰竭等并發(fā)癥。因此從發(fā)病機制上看，主要存在3個途徑[9]：組織及臟器中蓄積OPI對血液中OPI濃度的維持作用，OPI與AchE穩(wěn)定結(jié)合導(dǎo)致AchE水解功能受抑制，大量Ach蓄積引起的神經(jīng)損傷及癥狀。

目前，臨床對OPI的主要治療方法為反復(fù)洗胃，同時加用氯解磷定及阿托品等藥物。其中氯解磷定為膽堿酯酶復(fù)能劑，恢復(fù)AchE水解功能；阿托品為拮抗膽堿酯酶受體藥，可減輕Ach蓄積引起的毒覃堿樣癥狀。

對于組織臟器中蓄積的OPI，既往的主要處理方式為反復(fù)洗胃加導(dǎo)瀉，但只能清除胃內(nèi)容物中的OPI，一旦胃及血液中OPI濃度下降，蓄積在臟器及脂肪組織中的OPI將再度釋放入血液，引起OPI濃度再次升高，不僅削弱氯解磷定及阿托品前期的使用效果，同時可造成類似“二次中毒”及中間綜合征等并發(fā)癥。

血液灌流技術(shù)是采用體外循環(huán)技術(shù)，利用活性炭或樹脂吸附劑等選擇性吸附血液中脂溶性高大分子毒物[10]。且血液灌流通過持續(xù)血液灌流吸附毒物，當(dāng)血液中毒物濃度降低時，促進臟器中OPI釋放入血液并再次經(jīng)灌流吸附清除，從而起到動態(tài)清除血液中OPI及降低人體中蓄積OPI的效果[11]。其作用對象與洗胃導(dǎo)瀉不同，血液灌流技術(shù)可有效解決人體中OPI蓄積－釋放引起的洗胃毒物清除不徹底的難題[12]。

在本研究中，以ChE活性作為觀察對象，結(jié)果顯示，3組患者治療后的ChE活性均逐漸升高；治療4，24，48 h時，A組和B組ChE活性均明顯高于未采用血液灌流治療的C組(P＜0.01)，且50%ChE恢復(fù)時間均明顯低于C組(P＜0.01)，A組ChE活性均明顯高于B組(P＜0.01)，說明采用血液灌流技術(shù)可有效加快ChE活性恢復(fù)速度，而中毒后越早開始血液灌流治療，ChE活性恢復(fù)效果越好，即使在中毒12 h后開始采用血液灌流治療其效果也優(yōu)于未采用血液灌流治療。A組和B組患者的阿托品總用量、阿托品化量及阿托品化時間均明顯低于C組(P＜0.01)，同時，A組與B組患者在阿托品總用量及阿托品化量2個指標上無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。有研究認為，血液灌流技術(shù)中所采用的活性炭或樹脂吸附劑可導(dǎo)致血液中阿托品濃度降低，從而需要給予更多阿托品用量以達到阿托品化[13]。活性炭對OPI的吸附速度遠遠高于阿托品，從而導(dǎo)致血液灌流中血液阿托品與OPI濃度比例升高，從而減少阿托品用量[14]，這與本研究結(jié)果較符合?？梢?，在中毒12 h以內(nèi)及中毒12 h后采用血液灌流所需使用阿托品量并無明顯區(qū)別，分析原因可能在于Ach在神經(jīng)蓄積上存在濃度閾值，洗胃法中血液中OPI濃度下降后可再次由組織釋放升高，從而導(dǎo)致神經(jīng)末梢蓄積的Ach濃度呈多波峰特征，而血液灌流中由于OPI濃度持續(xù)下降，Ach濃度逐漸逆轉(zhuǎn)為單向持續(xù)降低，拮抗膽堿受體所需使用的阿托品也同樣存在上限值。由治療結(jié)果可見，A組平均住院時間最短，B組次之，C組最長；3組患者的IMS發(fā)生率無明顯差異。目前，IMS的發(fā)生機制尚存在爭議，包括阿托品使用劑量影響[15]及ChE活力恢復(fù)時間[16]等多種因素可能導(dǎo)致IMS發(fā)生，但本研究中樣本量有限，因此無法推斷血液灌流技術(shù)對IMS是否存在影響，還需進一步研究。從治愈率及死亡率上看，A組與B組、B組與C組無顯著差異(P＞0.05)，而A組高于C組(P＜0.05)。

綜上所述，采用血液灌流技術(shù)治療OPI中毒可有效加快ChE活性恢復(fù)，降低阿托品使用量，縮短阿托品化時間及患者住院時間，提高治愈率，且越早應(yīng)用效果越佳。

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Relationship between Hemoperfusion and Efficacy of Organophosphorus Poisoning Treatment

Jing Li,Yuan Kaifeng,Han Liying,Li Xiaoming
(Department of Hematology,Affiliated Hospital of Southwest Medical University,Luzhou,Sichuan,China646000)

Objective Toexploretheclinicalefficacyof hemoperfusionfortheorganophosphoruspoisoning.M ethods95casesof organophosphate poisoning from September 2010 to September 2014 in the hospital were selected.32 cases who were poisoned within 12 h and accepted hemoperfusion were selected into group A,28 cases who were poisoned more than 12 h and accepted hemoperfusion were selected into group B,35 cases who were poisoned and didn′t accept hemoperfusion were selected into group C.All groups were treated with the same treatment regimen for organophosphorus poisoning.Group A and B were added with hemoperfusion.The differences in cholinesterase activity,atropine using and clinical efficacy among the 3 groups were compared.ResultsGroup A and B had higher cholinesterase activity than group C at the time point of 4,24 and 48 h after treatment(P＜0.01),and group A had higher cholinesterase activity than group B at the time point of 4,24 and 48 h after treatment(P＜0.01);group A and B had shorter 50%cholinesterase recovery time than group C(P＜0.01);the total atropine dosage,amount of atropine and atropine time in group A and B were both less than those data in C group(P＜0.01);group A had the shortest average hospital stay in all groups and group C had the longest average hospital stay(P＜0.01);there were no significant difference of intermediate syndrome rate among groups(P＞0.05);the recovery rate in group A was better than group C(P＜0.05).ConclusionHemoperfusion has the advantage of shortening cholinesterase recovery time and the total atropine dosage,improving the clinical efficacy in the treatment for organophosphorus poisoning.

organophosphorus poisoning;hemoperfusion;cholinesterase

R459.5；R979.3

A

1006－4931(2017)01－0035－04

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.01.012

2016－09－23；

2016－10－07)

景莉（1976－），女，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向為白血病耐藥及逆轉(zhuǎn)，(電子信箱)2251270990＠qq.com。

李曉明（1965－），男，碩士研究生，教授，研究方向為白血病耐藥及逆轉(zhuǎn)，（電話）0830－3165350。