胰島素與欖香烯在葡萄糖注射液中的配伍穩(wěn)定性考察

彭家志，何爭(zhēng)民

（安徽省合肥市第二人民醫(yī)院，安徽合肥 230001）

胰島素與欖香烯在葡萄糖注射液中的配伍穩(wěn)定性考察

彭家志，何爭(zhēng)民

（安徽省合肥市第二人民醫(yī)院，安徽合肥 230001）

目的考察10%葡萄糖注射液中欖香烯和胰島素配伍后的穩(wěn)定性。方法在室溫、自然光下、12 h內(nèi)，考察欖香烯－胰島素－10%葡萄糖配伍液的外觀、pH變化，以及配伍液中不溶性微粒的變化。采用高效液相色譜法考察配伍液中胰島素含量的變化。結(jié)果配伍液在12 h內(nèi)無(wú)渾濁、沉淀、氣體產(chǎn)生，顏色、pH、不溶性微粒數(shù)等無(wú)明顯變化，胰島素含量無(wú)明顯變化。結(jié)論在擬訂實(shí)驗(yàn)條件下，胰島素在10%葡萄糖注射液中與欖香烯配伍穩(wěn)定。

胰島素；欖香烯；配伍；穩(wěn)定性；高效液相色譜法

欖香烯(elemene)是從天然中草藥姜科植物溫郁金(溫莪術(shù))Curcuma wenyujin Y.H.Chen et C.Ling中提取獲得的萜烯類(lèi)化合物。大量試驗(yàn)研究和臨床實(shí)踐證實(shí)，欖香烯注射液具有廣譜、高效、低毒等特點(diǎn)，廣泛用于惡性胸腹腔積液、多種實(shí)體瘤及腦轉(zhuǎn)移癌[1－3]。其藥品說(shuō)明書(shū)要求在臨床應(yīng)用時(shí)，僅能使用10%葡萄糖注射液（GS）稀釋后靜脈輸注。但部分腫瘤患者伴有糖尿病，為防止其血糖升高，常在欖香烯與10%GS配伍液中加入胰島素注射液。胰島素為蛋白質(zhì)類(lèi)激素，穩(wěn)定性較差，配伍欖香烯注射液后是否會(huì)影響其穩(wěn)定性，以及注射液會(huì)不會(huì)發(fā)生性狀變化，至今尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。本研究中對(duì)2種藥物在10%GS中的配伍穩(wěn)定性進(jìn)行了考察，旨在為臨床安全、合理用藥提供依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Agilent 1260型高效液相色譜儀（美國(guó)安捷倫公司）；KQ－500DB型數(shù)控超聲儀（昆山市超聲儀器有限公司）；GWJ－6型智能微粒檢測(cè)儀（天大天發(fā)科技有限公司）；PHS－2C型pH計(jì)（成都世紀(jì)方舟科技有限公司）。

1.2 試藥

欖香烯注射液（石藥集團(tuán)遠(yuǎn)大＜大連＞制藥有限公司，規(guī)格為每支10 mL∶0.2 g，批號(hào)為H20110114）；胰島素注射液（江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格為每支10 mL∶400 U，批號(hào)為21508203）；胰島素對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)為140720－200901）；10%葡萄糖注射液（安徽雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格為每瓶500 mL∶50 mg）；乙醇胺（上海潤(rùn)捷化學(xué)試劑有限公司)；磷酸、無(wú)水硫酸鈉、鹽酸、乙腈為色譜純，均購(gòu)于國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；水為蒸餾水。

2 方法與結(jié)果

2.1 胰島素含量測(cè)定[4－5]

2.1.1 色譜條件

色譜柱：Teknokroma Kromasil C18柱(250 mm×4.6 mm，5 μm)；檢測(cè)波長(zhǎng)：214 nm；流動(dòng)相：0.2 mol／L硫酸鹽溶液(取無(wú)水硫酸鈉28.4g，加水溶解并加磷酸2.7mL，用乙醇胺調(diào)節(jié)pH至2.3，定容至1 000 mL)－乙腈(74∶26)；流速:1.0 mL／min；柱溫:40℃；進(jìn)樣量:20 μL。

2.1.2 溶液制備

按臨床胰島素和欖香烯配伍用藥濃度，將16 U胰島素注射液與20 mL欖香烯注射液同時(shí)溶解至500 mL 10%GS中，搖勻，即得供試品溶液。

2.1.3 方法學(xué)考察

干擾試驗(yàn)：模擬臨床用藥條件，配置含欖香烯0.8 g／L的10%GS溶液，按擬訂色譜條件進(jìn)樣20 μL，記錄色譜圖，見(jiàn)圖1。結(jié)果表明，欖香烯注射液與GS的存在不會(huì)影響胰島素的含量測(cè)定。

圖1 高效液相色譜圖

標(biāo)準(zhǔn)曲線建立：稱(chēng)取胰島素對(duì)照品，用稀鹽酸溶液稀釋成40 U／mL，作為母液。將母液用0.01 mol／mL的稀鹽酸溶液稀釋至0.100，0.050，0.030，0.025，0.015，0.005 U／mL，依次取上述溶液各20 μL進(jìn)樣，記錄峰面積。以峰面積(A)為橫坐標(biāo)、濃度(C)為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，得回歸方程C＝6.326 5×103A－3.958 4，r＝0.999 8(n＝6)。結(jié)果表明，胰島素濃度在0.005～0.1 U／mL的范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關(guān)系，見(jiàn)圖2。

圖2 胰島素標(biāo)準(zhǔn)曲線

精密度試驗(yàn)：取0.1 U／mL配伍液連續(xù)進(jìn)樣6次，測(cè)定胰島素峰面積。結(jié)果的RSD為2.41%（n＝6），表明儀器精密度良好。

穩(wěn)定性試驗(yàn)：取2.1.2項(xiàng)下供試品溶液，分別于0，1，2，4，6，8，12 h時(shí)進(jìn)樣，測(cè)定峰面積。結(jié)果見(jiàn)表1，RSD為1.80%（n＝7），表明供試品溶液在12 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

表1 穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

重復(fù)性試驗(yàn)：按擬訂方法制備6份供試品溶液，進(jìn)樣分析。結(jié)果的RSD為1.13%（n＝6），表明方法重復(fù)性良好。

加樣回收試驗(yàn)：取已知濃度的供試品溶液，分別加入80.00%，100.00%，120.00%胰島素注射液，進(jìn)樣測(cè)定，計(jì)算回收率。結(jié)果見(jiàn)表2。

2.2 配伍穩(wěn)定性考察

模擬臨床用藥濃度，將16 U胰島素注射液與20 mL欖香烯注射液同時(shí)溶解至500 mL 10%GS注射液中，搖勻，置室溫下，于0，1，2，4，6，8，12 h時(shí)分別對(duì)其外觀、pH、含量及微粒進(jìn)行觀察及測(cè)定。

表2 加樣回收試驗(yàn)結(jié)果（n＝3）

外觀：取潔凈的10 mL具塞比色管，分別加入各配伍液10 mL，分別于0，1，2，4，6，8，12 h時(shí)觀察配伍液外觀變化，有無(wú)顏色、氣體、沉淀、渾濁產(chǎn)生。結(jié)果在不同時(shí)間內(nèi)，配伍液外觀均澄清透明，無(wú)顏色、氣體、沉淀、渾濁產(chǎn)生，與各原注射液相比也無(wú)差異。

pH：取配伍液分別于0，1，2，4，6，8，12 h時(shí)測(cè)定其pH，結(jié)果0，1，2，4，6，8，12 h時(shí)pH分別為6.30，6.28，6.31，6.30，6.29，6.32，6.31，表明欖香烯與胰島素配伍液在12 h內(nèi)pH穩(wěn)定。

不溶性微粒：取配伍液于各時(shí)間點(diǎn)按2015年版《中國(guó)藥典（四部）》[6]檢測(cè)法中的光阻法檢查微粒，結(jié)果見(jiàn)表3?？梢?jiàn)，配伍液在不同時(shí)間內(nèi)微粒無(wú)明顯變化。

表3 配伍液不同時(shí)間的不溶性微粒數(shù)目（個(gè)／mL）

2.4 樣品含量測(cè)定

按擬訂色譜條件，分別取配伍液進(jìn)樣，記錄峰面積，以0時(shí)刻含量為100.00%，觀察不同時(shí)間點(diǎn)配伍液中胰島素的含量變化情況，結(jié)果見(jiàn)表4?？梢?jiàn)，胰島素與欖香烯配伍后胰島素含量在12 h內(nèi)無(wú)明顯變化。

表4 配伍液中胰島素的含量測(cè)定結(jié)果（%，n＝3）

3 討論

胰島素具有多重重要的生理作用，主要用于增加葡萄糖的體內(nèi)利用和血糖控制[7]。隨著糖尿病發(fā)病率的迅速上升，以及患者應(yīng)激性血糖的升高，臨床對(duì)于合并腫瘤和糖尿病的患者常在抗腫瘤藥物的葡萄糖配伍液中加入胰島素，用以抵消葡萄糖載體溶液帶來(lái)的血糖波動(dòng)。此外，胰島素的配伍使用降低了患者常規(guī)使用胰島素導(dǎo)致低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)減輕了患者肌肉、皮下注射胰島素所帶來(lái)的痛苦[8]。

欖香烯注射液由我國(guó)學(xué)者自主研發(fā)成功[9]，主要含有β－欖香烯，同時(shí)含有少量γ－欖香烯和δ－欖香烯。通過(guò)臨床前試驗(yàn)研究和臨床試驗(yàn)，已將其作為國(guó)家二類(lèi)抗腫瘤新藥上市，臨床使用廣泛。本研究中使用的欖香烯注射液為無(wú)色或微黃色透明注射液，與欖香烯注射乳劑穩(wěn)定性不同，其說(shuō)明書(shū)中要求僅能使用10%GS為溶劑，故對(duì)于臨床合并腫瘤和糖尿病患者，使用欖香烯注射液時(shí)常與胰島素配伍使用。

穩(wěn)定性考察結(jié)果顯示，發(fā)現(xiàn)欖香烯－胰島素－10% GS配伍液在12 h內(nèi)的外觀、pH、不溶性微粒未見(jiàn)明顯變化，且胰島素含量未見(jiàn)變化。因此在本研究試驗(yàn)條件下，12 h內(nèi)胰島素在10%的GS中與欖香烯配伍穩(wěn)定?？紤]到抗腫瘤藥物一般應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)用[10]，雖考察了配伍液12 h內(nèi)的穩(wěn)定性，但還是建議臨床一般應(yīng)在配伍后6～8 h內(nèi)滴完，以確保臨床用藥安全。

2015年版《中國(guó)藥典(二部)》記載胰島素含量檢測(cè)方法為高效液相色譜法[4]，該方法檢測(cè)條件明確，靈敏度高，重復(fù)性好。本研究中考察了胰島素注射液在配伍液中含量的相對(duì)變化情況，結(jié)果檢測(cè)峰分離度好，純度高。

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[2]黃漢昌，姜瑞瑞，張明賢. －欖香烯的分析檢測(cè)方法及制備技術(shù)研究進(jìn)展[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2011，28(2)：116－152.

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[4]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(二部)[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2015：1166.

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Compatible Stability of Insulin Injection Mixed with Elemene Injection in Glucose Infusions

Peng Jiazhi,He Zhengmin
(Hefei Second People′s Hospital,Hefei,Anhui,China230001)

Objective To observe the compatibility of insulin and elemene for injection in 10%glucose infusions(GS).MethodsThe changes in appearance,particles and pH of the mixture in 12 h at ambient temperature and natural light condition were observed.The concentration of insulin was determined by HPLC.ResultsNo obvious changes in appearance,color,gas,precipitation,turbidity or the number of insoluble particles were shown.The content of insulin in 12 h was kept stable.ConclusionInsulin injection mixed with elemene injection in 10%GS is stable in 12 h under the testing conditions.

insulin;elemene;compatibility;stability;HPLC

R969.2；R979.1；R977.1＋5

A

1006－4931(2017)01－0013－03

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.01.004

2016－08－11；

2016－10－19)

彭家志（1984－），男，碩士研究生，主管藥師，研究方向?yàn)獒t(yī)院藥學(xué)，（電子信箱）124050746＠qq.com。