利拉魯肽對大鼠2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響研究

朱紅霞，鄧曉龍，高靜，李曉嵐，王偉，王敏哲，陳軍輝

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院，新疆烏魯木齊 830011；2.新疆醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院，新疆烏魯木齊 830002）

·實(shí)驗(yàn)研究·

利拉魯肽對大鼠2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響研究

朱紅霞1，鄧曉龍1，高靜1，李曉嵐1，王偉1，王敏哲1，陳軍輝2

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院，新疆烏魯木齊 830011；2.新疆醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院，新疆烏魯木齊 830002）

目的探討利拉魯肽對2型糖尿病(T2DM)合并非酒精性脂肪肝組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）的影響。方法將健康雄性8周齡SD大鼠隨機(jī)分為正常對照組（NC組，n＝10）、單純高脂高糖喂養(yǎng)組（MC組，n＝9）、利拉魯肽低劑量治療組（GLP－L組，n＝10）和利拉魯肽大劑量治療組（GLP－H組，n＝8）。NC組喂常規(guī)飼料，MC組喂高脂高糖飼料，GLP－L組和GLP－H組自第9周起分別經(jīng)皮下注射利拉魯肽0.4 mg／kg和0.8 mg／kg。檢測各組大鼠的血漿生化指標(biāo)，并常規(guī)石蠟包埋切片，觀察大鼠肝臟脂肪變性；采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR方法檢測肝臟組織固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP1）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)甘露糖苷酶樣蛋白1（EDEMI）和載脂蛋白B100（apoB100）mRNA表達(dá)。結(jié)果MC組大鼠血漿空腹血糖（FBG）和空腹胰島素（FINS）水平均較NC組、GLP－L組和GLP－H組顯著升高（P＜0.05），且MC組血漿總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）、游離脂肪酸（FFAs）和胰島素抵抗指數(shù)（HOMA－IR）水平均較NC組、GLP－L組和GLP－H組明顯升高（P＜0.05），而HDL－C水平則較上述3組顯著降低（P＜0.05）。GLP－H組血漿FBG及FINS水平較GLP－L組顯著降低（P＜0.05）；與NC組比較，MC組、GLP－L組和GLP－H組大鼠肝組織SREBP1，EDEMI mRNA表達(dá)均顯著升高（P＜0.05），apoB100 mRNA表達(dá)均下降（P＜0.05），GLP－L組和GLP－H組SREBP1，EDEMI mRNA表達(dá)明顯低于MC組大鼠（P＜0.05），apoB100 mRNA表達(dá)高于MC組，且GLP－H組SREBP1 mRNA表達(dá)均顯著低于GLP－L組（P＜0.05）。結(jié)論ERS參與了肝臟內(nèi)游離脂肪酸誘導(dǎo)的細(xì)胞脂肪變性過程，利拉魯肽可能通過緩解T2DM模型大鼠肝臟組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的激活，從而改善脂質(zhì)代謝紊亂。

利拉魯肽；2型糖尿??；非酒精性脂肪肝；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）在全球的發(fā)病率不斷升高，亞洲地區(qū)尤為顯著。研究顯示，中國患有糖尿病的成年人多達(dá)9 240萬，糖尿病前期患者1.428億，居世界首位[1]，合并非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）患者7 000萬左右。T2DM及NAFLD的發(fā)生與高血脂、胰島素抵抗、肥胖有關(guān)，胰島素抵抗、血脂異常、肥胖等相互作用引起體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂，過多脂類沉積于肝臟，引起脂肪肝發(fā)生。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）是一種由于外界環(huán)境刺激而導(dǎo)致的錯(cuò)誤折疊與未折疊蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)聚集，以及Ca2＋平衡紊亂的狀態(tài)[2]。研究表明，ERS在T2DM及脂肪肝的形成過程中具有重要作用[3]。胰高糖素樣肽－1（GLP－1）是由胃腸道L細(xì)胞和胰島細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性多肽[4]。利拉魯肽（liraglutide）是一種人源性的GLP－1受體激動(dòng)劑，與GLP－1有97%的同源性，目前已應(yīng)用于臨床糖尿病的治療。本研究中基于以上發(fā)病機(jī)制，通過高脂高糖飲食加注射小劑量鏈脲佐菌素（STZ）制備T2DM合并NAFLD動(dòng)物模型，分別給予不同劑量的利拉魯肽腹腔注射，觀察肝臟組織結(jié)構(gòu)變化，以明確ERS是否參與了游離脂肪酸(FFAs)誘導(dǎo)的細(xì)胞脂肪變性形成過程，并探討利拉魯肽對ERS的潛在影響，以及對早期防治糖尿病合并NAFLD的重要意義?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物建模與分組

健康雄性8周齡SD大鼠（上海西普爾－必凱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)許可證號為SY2012－0048），體質(zhì)量為180～200 g；飼養(yǎng)條件為自由飲水、進(jìn)食，室溫（20.0±2.5）℃。將大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)后進(jìn)行編號，隨機(jī)分為正常對照組（NC組，n＝10）和T2DM合并NAFLD模型組（n＝30）。NC組常規(guī)飼料，模型組高脂高糖飼料（基礎(chǔ)飼料82%，豬油10%，膽固醇2.5%，膽酸鈉0.5%，蔗糖5%）。第4周末，參照傳統(tǒng)方法建立T2DM模型[5]，隔夜空腹經(jīng)腹腔注射鏈脲佐菌素（STZ，30 mg／kg）一次破壞部分胰島，NC組同法注射相應(yīng)體積的生理鹽水。注射STZ 4周后，檢測血糖和胰島素，當(dāng)連續(xù)2次以上出現(xiàn)空腹血糖(FBG)≥7.8 mmol／L，視為建立T2DM模型成功。

結(jié)果27只大鼠建模成功，簡稱T2DM大鼠。將T2DM大鼠隨機(jī)分為單純高脂高糖喂養(yǎng)組（MC組，n＝9），利拉魯肽低劑量組（GLP－L組，n＝10）和大劑量組（GLP－H組，n＝8）。自第9周起，GLP－L組和GLP－H組分別經(jīng)皮下注射利拉魯肽注射液(丹麥諾和諾德公司，國藥準(zhǔn)字J20160037，規(guī)格為每支3 mL∶18 mg)。取1 mL利拉魯肽用注射用水稀釋10倍后，再取上述溶液用注射用水稀釋10倍后，得0.06 g／L利拉魯肽。分別予利拉魯肽0.4 mg／kg和0.8 mg／kg，1次／日，共注射8周；MC組給予腹腔注射等體積生理鹽水。本實(shí)驗(yàn)經(jīng)院內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 觀察指標(biāo)檢測

血漿生化指標(biāo)：空腹血糖（FBG）采用葡萄糖氧化酶法（One Touch血糖儀及血糖試紙購自強(qiáng)生醫(yī)療器材有限公司）；空腹胰島素（FINS）檢測采用放射免疫法，三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）、FFAs檢測采用酶法，試劑盒均購自南京建成生物工程研究所，按試劑盒說明書進(jìn)行相關(guān)操作并計(jì)算。胰島素抵抗指數(shù)（HOMA－IR）＝FBG×空腹胰島素／22.5。

肝臟脂肪變性：取大鼠肝臟最大葉距邊緣5 mm處肝組織，40 g／L甲醛溶液固定，常規(guī)石蠟包埋切片。油紅O染色后，顯微鏡下（Leica公司IX71圖像系統(tǒng)）觀察肝細(xì)胞中脂質(zhì)形成情況，評估脂肪變性程度。評估標(biāo)準(zhǔn)，按照肝小葉內(nèi)含脂滴細(xì)胞數(shù)／總細(xì)胞數(shù)比值，0為（－），＜1／3為（＋），1／3～2／3為（＋＋），＞2／3為（＋＋＋）；分別將肝細(xì)胞脂肪變性分為無、輕度、中度、重度。

肝臟組織ERS相關(guān)基因mRNA表達(dá)測定：取肝組織100 g勻漿并提取總RNA后，以紫外分光光度計(jì)（Bio－Rad公司）測定其濃度，取1 μg總RNA，逆轉(zhuǎn)錄合成cDNA，應(yīng)用DNAstar 6.0版軟件，根據(jù)GenBank大鼠脂代謝相關(guān)靶基因載脂蛋白B100（apoB100）、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP1）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)甘露糖苷酶樣蛋白1（EDEMI）mRNA序列，設(shè)計(jì)PCR引物，見表1。選擇最適條件分別對靶基因和內(nèi)參基因B－肌動(dòng)蛋白（β－actin）進(jìn)行PCR擴(kuò)增，PCR產(chǎn)物進(jìn)行2.5%瓊脂糖凝膠電泳，凝膠掃描分析系統(tǒng)拍照，并分析電泳條帶灰度值，以靶基因與β－actin電泳條帶密度比值計(jì)算各靶基因mRNA相對表達(dá)量。

表1 實(shí)時(shí)熒光定量PCR引物序列

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 血漿糖代謝和生化學(xué)指標(biāo)

結(jié)果見表2。MC組大鼠血漿FBG和FINS水平均較NC組、GLP－L組和GLP－H組顯著升高（P＜0.05）；MC組血漿TC，TG，LDL－C，F(xiàn)FAs和HOMA－IR水平均較NC組、GLP－L組和GLP－H組明顯升高（P＜0.05），而HDL－C水平則較上述3組顯著降低（P＜0.05）。GLP－H組血漿FBG和FINS水平較GLP－L組顯著降低（P＜0.05）。

表2 大鼠血漿糖代謝和生化學(xué)指標(biāo)比較（±s）

表2 大鼠血漿糖代謝和生化學(xué)指標(biāo)比較（±s）

注：與NC組比較，aP＜0.05；與MC組比較，bP＜0.05；與GLP－L組比較，cP＜0.05。下表同。

項(xiàng)目FBG(mmol／L) FINS( mol／L) TC(mmol／L) TG(mmol／L) HDL－C(mmol／L) LDL－C(mmol／L) FFAs(mmol／L) HOMA－IR NC組(n＝10) 5.48±0.38 406.14±27.84 1.26±0.35 0.45±0.13 4.72±0.69 1.11±0.25 1.62±0.32 1.85±0.41 MC組(n＝9) 9.25±0.86a491.95±35.47a1.91±0.25a0.72±0.19a3.51±0.49a1.92±0.41a2.58±0.47a3.83±0.82aGLP－L組(n＝10) 6.84±0.72ab451.09±29.62ab1.52±0.32b0.53±0.16b4.02±0.31a1.30±0.37b1.94±0.36b2.34±0.71bGLP－H組(n＝8) 5.92±0.64bc418.40±31.96bc1.30±0.24b0.48±0.15b4.52±0.73b1.26±0.41b1.70±0.32b1.96±0.61bF值／P值57.975／0.000 13.916／0.000 9.101／0.000 5.352／0.004 8.186／0.000 8.985／0.000 12.490／0.000 17.695／0.000

2.2 肝臟組織病理學(xué)變化

大鼠肝組織內(nèi)存在的脂滴能被油紅O染料染成紅色，染紅脂滴的數(shù)量多少及分布面積存在差異。NC組大鼠肝組織細(xì)胞排列整齊，偶見染紅的脂肪細(xì)胞。MC組大鼠可見明顯染紅區(qū)域，肝組織內(nèi)脂滴含量多，彌漫、大小不等，大量大泡樣脂滴分布在腺泡集中區(qū)域，部分脂滴出現(xiàn)融合現(xiàn)象。GLP－L組和GLP－H組可見染紅區(qū)域面積及程度均較MC組減少，顏色變淺，多以小脂滴存在，且GLP－H組較少，程度更顯著，肝細(xì)胞排列較整齊（見圖1）。

圖1 各組小鼠脂肪變性程度

可見，MC組、GLP－L組和GLP－H組大鼠肝細(xì)胞脂肪變性程度均高于NC組（P＜0.05），GLP－L組和GLP－H組大鼠和MC組比較，肝細(xì)胞脂肪變性程度下降（P＜0.05），GLP－H組大鼠與GLP－L組比較，肝細(xì)胞脂肪變性程度也有所下降（P＜0.05）。詳見表3。

表3 4組大鼠肝臟細(xì)胞脂肪變性情況(只)

2.3 肝臟組織ERS 相關(guān)基因mRNA 表達(dá)特征

結(jié)果見表4。與NC組比較，MC組、GLP－L組和GLP－H組大鼠肝組織SREBP1，EDEMI mRNA表達(dá)均顯著升高（P＜0.05），apoB100 mRNA表達(dá)均下降（P＜0.05），GLP－L組和GLP－H組SREBP1，EDEMI mRNA表達(dá)明顯低于MC組大鼠（P＜0.05），apoB100 mRNA表達(dá)高于MC組，且GLP－H組SREBP1 mRNA表達(dá)均顯著高于GLP－L組（P＜0.05）。

3 討論

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是一個(gè)膜性細(xì)胞器，是蛋白質(zhì)合成與翻譯后修飾，多肽鏈正確折疊與裝配的重要場所，也是細(xì)胞的Ca2＋貯存器。多種因素如缺血－再灌注、低氧、缺乏生長因子、鈣失衡、自由基、乙醇、藥物、病毒感染、氧化應(yīng)激、代謝障礙、突變基因表達(dá)的結(jié)構(gòu)異常，使蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)堆積等導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂，都會(huì)引起未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)集聚，從而誘發(fā)未折疊蛋白反應(yīng)，產(chǎn)生ERS[6－7]。ERS已被證實(shí)參與多種疾病的分子機(jī)制，包括肥胖和T2DM，而后兩者均為NAFLD的高危因素。

表4 4組大鼠3組大鼠肝臟組織SREBP1，EDEMI mRNA，apoB100 mRNA表達(dá)值比較

SREBP1是肝內(nèi)最重要的調(diào)控脂肪酸從頭合成的轉(zhuǎn)錄因子[8]。其作為一種ERS蛋白與肝脂質(zhì)代謝紊亂有密切關(guān)系，可引起與TC／TG合成和攝取相關(guān)基因表達(dá)的增加，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)TC和脂肪酸的集聚。ERS在apoB100的合成和分泌過程中也具有重要的調(diào)節(jié)作用。apoB100是肝臟合成和分泌富含TG的極低密度脂蛋白(VLDL)所必需的載脂蛋白，VLDL形成于肝臟，能轉(zhuǎn)運(yùn)輸出肝臟合成的TG，apoB100影響和制約著肝細(xì)胞合成和分泌VLDL，引起肝臟脂質(zhì)積累[9－10]。EDEMI是屬于糖苷酶47家族且亞細(xì)胞定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的一種Ⅱ型跨膜蛋白[11]。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能發(fā)生紊亂導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊蛋白或無功能蛋白在腔內(nèi)的大量蓄積時(shí)，啟動(dòng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)糖蛋白降解（GERAD）途徑，促進(jìn)ERS時(shí)產(chǎn)生的不完全折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中降解[12－13]，從而維持了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)平衡和正常生理功能的執(zhí)行。毛劉峰等[14]的研究結(jié)果顯示，18周齡高脂飲食T2DM小鼠肝臟EDEMI mRNA表達(dá)增加，apoB100基因表達(dá)量降低，表明T2DM小鼠脂肪肝的形成過程中存在肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)性降解增強(qiáng)，并導(dǎo)致apoB100合成和分泌的減少，加速脂肪肝形成。

利拉魯肽為長效人GLP－1類似物，可刺激內(nèi)源性胰島素釋放，同時(shí)降低食欲、減慢胃排空；能顯著降低FBG及餐后血糖、TG及游離脂肪酸水平[15－16]。由表2和表3可見，利拉魯肽對T2DM模型大鼠的血糖、血脂水平均有降低作用，且對大鼠的肝臟功能、肝細(xì)胞脂肪變性均有防護(hù)作用，并呈現(xiàn)一定的劑量反應(yīng)關(guān)系。由表4可見，MC組、GLP－L組和GLP－H組大鼠肝組織SREBP1、EDEMI mRNA表達(dá)均較NC組顯著升高，apoB100 mRNA表達(dá)均較NC組下降，GLP－L組和GLP－H組SREBP1、EDEMI mRNA表達(dá)明顯低于MC組大鼠（P＜0.05），apoB100 mRNA表達(dá)高于MC組，且GLP－H組SREBP1 mRNA表達(dá)均顯著低于GLP－L組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示高脂高糖誘導(dǎo)的T2DM模型可顯著激活大鼠脂肪組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號通路，利拉魯肽對T2DM模型大鼠肝臟組織ERS的激活有顯著的緩解作用。

綜上所述，ERS參與了肝臟內(nèi)游離脂肪酸誘導(dǎo)的細(xì)胞脂肪變性的過程，利拉魯肽可能通過緩解T2DM模型大鼠肝臟組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的激活，從而改善脂質(zhì)代謝紊亂，延緩NAFLD發(fā)病的進(jìn)程，對T2DM合并NAFLD的防治起到一定的作用。

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Effects of Liraglutide on Endoplasmic Reticulum Stress in Mice with T2DM and Fatty Livers

Zhu Hongxia1,Deng Xiaolong1,Gao Jing1,Li Xiaolan1,Wang Wei1,Wang Minzhe1,Chen Junhui2

(1.The Fifth Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Wulumuqi,Xinjiang,China830011;2.The Sixth Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Wulumuqi,Xinjiang,China830002)

Objective To investigate the effects of liraglutide on endoplasmic reticulum stress(ERS)in mouse with T2DM and fatty livers.MethodsSD mice of 8 weeks were subdivided into four groups:the first group was given regular diet(NC group,n＝10),the second group received high fat and sugar diet(MC group,n＝9),the third group was given high fat and sugar diet and low dose of liraglutide (GLP－L,n＝10)and the forth group was given high fat and sugar diet and high dose of liraglutide(GLP－L,n＝8).The rats in GLP－L group and GLP－H group were given 0.4 mg／kg and 0.8 mg／kg of liraglutide by subcutaneous injection from the 9th week.The mRNA expression of genes(SREBP1,EDEMI and apoB100)were measured by quantitative real－time PCR.ResultsFat metabolism(FBG)and fasting plasma insulin(FINS)in MC group were significantly higher than those in NC,GLP－L and GLP－H group,and Plasma total cholesterol(TC),triglyceride(TG),high－density lipoprotein(HDL－C),free fatty acids(FFAs)and HOMA－IR in MC group were also significantly higher than those in MC,GLP－L and GLP－H group(P＜0.05).However,Low density lipoprotein (HDL－C)in MC group was lower than that in NC,GLP－L and GLP－H group(P＜0.05).FBG and FINS in GLP－H group were significantly lower than those in GLP－L(P＜0.05);compared with NC group,the expression of SREBP1,EDEMI and apoB100 mRNA were higher significantly up－regulated(P＜0.05),but the above indicators in GLP－L and GLP－H group were obviously lower than those in MC group(P＜0.05),additionally,the expression of SREBP1 in GLP－H group were significantly lower than that in GLP－L (P＜0.05).ConclusionERS plays a central role in development of liver steatosis,but liraglutide may reduce the activation of ERS in T2DM mouse then slow the process of NAFLD incidence.

liraglutide;type 2 diabetes mellitus;non－alcoholic fatty liver disease;endoplasmic reticulum stress

R965；R977.1＋5

A

1006－4931(2017)01－0006－04

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.01.002

2016－07－13；

2016－09－28)

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金[015211C182]。

朱紅霞（1974－），女，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)閮?nèi)分泌與代謝疾病，（電子信箱）2780019047＠qq.com。

王敏哲，男，碩士研究生，主任醫(yī)師，研究方向?yàn)閮?nèi)分泌與代謝疾病，（電子信箱）wangminzhe2008＠186.com。