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    桑白皮和桑葉中α-葡萄糖苷酶抑制劑的虛擬篩選

    2017-04-07 06:21:00宋小地翟西峰馮家星蔣慧婷馬佩杰西安市中心醫(yī)院藥劑科西安71000西安醫(yī)學院藥學院西安71001寶雞市中心醫(yī)院藥劑科陜西寶雞71008
    中國藥房 2017年4期
    關鍵詞:桑白皮糖苷酶桑葉

    宋小地,翟西峰,馮家星,蔣慧婷,馬佩杰(1.西安市中心醫(yī)院藥劑科,西安 71000;.西安醫(yī)學院藥學院,西安 71001;.寶雞市中心醫(yī)院藥劑科,陜西 寶雞 71008)

    桑白皮和桑葉中α-葡萄糖苷酶抑制劑的虛擬篩選

    宋小地1*,翟西峰2,馮家星2,蔣慧婷2,馬佩杰3(1.西安市中心醫(yī)院藥劑科,西安 710003;2.西安醫(yī)學院藥學院,西安 710021;3.寶雞市中心醫(yī)院藥劑科,陜西 寶雞 721008)

    目的:虛擬篩選中藥桑白皮和桑葉中潛在的α-葡萄糖苷酶抑制活性成分,為發(fā)現(xiàn)新型α-葡萄糖苷酶抑制劑提供參考。方法:應用分子模擬軟件Sybyl-x 2.0中的Surflex-Dock模塊,將文獻已報道過的桑白皮和桑葉活性成分中的小分子化合物作為配體與α-葡萄糖苷酶進行對接,以結合力評分Total score值為7作為閾值,判斷桑白皮和桑葉中潛在的抑制α-葡萄糖苷酶的活性成分。結果:70個小分子化合物與α-葡萄糖苷酶進行對接后,其中10個成分顯示出具有結合活性(Total score值≥7.00),其中桑辛素M-3′-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、5,7,2′-三羥基二氫黃酮-4′-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、桑皮苷A、白藜蘆醇-4,3′-二-O-β-D-吡喃葡萄糖苷以及1,4-二脫氧-1,4-亞氨基-(2-O-β-D-吡喃葡萄基)-D-阿拉伯糖醇與α-葡萄糖苷酶的結合活性較高(Total score值>8.00)。結論:桑白皮和桑葉中多種成分均具有潛在α-葡萄糖苷酶抑制活性。本研究方法可從中藥中發(fā)現(xiàn)α-葡萄糖苷酶抑制劑,且具有針對性強、快速、高效的特點。

    桑白皮;桑葉;α-葡萄糖苷酶抑制劑;虛擬篩選;分子對接;結合活性

    桑白皮(Cortex mori)為桑科植物桑(Morus albaL.)的干燥根皮,有瀉肺平喘、利水消腫等功效,用于治療肺熱喘咳、水腫脹滿尿少、面目肌膚浮腫等[1-2]。桑葉(Folium mori)為桑科植物桑的干燥葉,有疏散風熱、清肺潤燥、清肝明目等功效,用于治療風熱感冒、肺熱燥咳、頭暈頭痛、目赤昏花等[1]。通過近20年的研究證明,桑屬植物的根皮及干燥葉主要含黃酮及其苷類、香豆素類、生物堿、二苯乙烯類、苯駢呋喃類、甾類、蒽醌及萜類等多種成分[3-6]。藥理研究表明,桑白皮及桑葉具有良好的降血糖活性[2-3],可抑制α-葡萄糖苷酶[4],延緩腸道碳水化合物的吸收;可抑制蔗糖酶活性,阻礙腸道對葡萄糖的吸收[5,7-9];對四氧嘧啶誘發(fā)的高血糖有降血糖效果[5,6,8-12]。然而,桑白皮和桑葉抑制α-葡萄糖苷酶的活性成分尚不清楚。本研究應用分子模擬軟件Sybyl-x 2.0中的Surflex-Dock模塊[13-15],以桑白皮和桑葉中已分離得到的小分子化合物作為配體,與生物大分子α-葡萄糖苷酶進行對接,根據(jù)其結合能力,分析桑白皮和桑葉中潛在的抑制α-葡萄糖苷酶的活性成分,為進一步開發(fā)桑白皮與桑葉、發(fā)現(xiàn)新型α-葡萄糖苷酶抑制劑提供參考。

    1 材料

    Sybyl-x 2.0藥物設計與篩選軟件(美國切爾塔拉公司)。

    2 方法

    2.1 蛋白質結構準備

    從蛋白質數(shù)據(jù)庫中(http://www.rcsb.org/pdb)下載結合有阿卡波糖的α-葡萄糖苷酶(蛋白質編號PDB ID 3W37)的晶體結構,利用Sybyl-x 2.0軟件對其進行結構處理。提取復合物中原配體阿卡波糖(命名為3W37_ligand.mol2),確定結合位點,除去蛋白質中的水及其他配體,為蛋白質加氫、加電荷,配體模式(Ligand mode)用于設定對接口袋,保存為SFXC格式作為對接文件,為后續(xù)分子對接做準備。

    2.2 小分子結構準備

    國內外文獻報道,桑白皮與桑葉中主要活性成分約有70個[3-6],從PubChem化合物數(shù)據(jù)庫(http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov)下載這些小分子化學成分,部分小分子化合物立體結構用Sybyl-x 2.0軟件中的化學結構繪制功能進行繪制,并利用軟件對其進行加Gasteiger-huckel電荷、加Tripos力場和能量最小化,進一步用軟件設定,保存為SYBYL_mol2格式文件用于對接。

    2.3 驗證操作和指標

    為驗證對接的可靠性,將原配體抽離出來再重新對接到復合物的活性口袋;為評價受體與配體的結合能力及選擇合適的對接方法,運用Surflex-Dock模塊將目前臨床常用的α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖分別與α-葡萄糖苷酶(3W37)對接。以對接結合力評分Total score值等于7為閾值,Total score大于7以上者認為結合活性較好,對接結果沒有任何輸出或為負值者認為無結合活性。

    2.4 對接

    打開Surflex-Dock模塊界面,讀入之前準備好的結合口袋SFXC格式文件,設置配體文件為mol2后讀入已準備的配體庫,選擇之前提出的3W37_ligand.mol2作為參比配體,配體模式用于對接小分子化合物到受體的活性口袋。對接過程中閾值參數(shù)為0.5,膨脹系數(shù)為1,其他參數(shù)為系統(tǒng)缺省值。Surflex-Dock模塊采用經(jīng)驗打分函數(shù)和專利搜索引擎,得到每個化合物與α-葡萄糖苷酶的Total score值。Total score值綜合考慮了極性作用、疏水作用、焓和溶劑化等因素,Total score值越大,表明配體與受體結合力越強、結合活性越高。

    3 結果

    3.1 可靠性驗證結果

    重新對接的配體與原受體結晶中的配體幾乎在同一位置,且Total score值為11.45,得分較高,表明所選用的蛋白結構及對接方法可靠,可用于虛擬篩選。重新對接的配體(A)與原受體結晶中的配體(B)結構比較見圖1,對接結果見表1。

    由表1可見,3種藥物與α-葡萄糖苷酶的Total score值均在6分以上。

    3.2 分子對接結果

    在桑白皮和桑葉中,已報道的有80多種小分子化合物[3-4,6,8-10,12]。這些化合物中,除一些直鏈脂肪酸類化合物外,對其中的70個小分子化合物與α-葡萄糖苷酶進行對接,其對接結果見表2。

    圖1 重新對接的配體與原受體結晶中的配體結構比較Fig 1 Comparison of the structure between re-docked ligand and original receptor crystal ligand

    表1 阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖與α-葡萄糖苷酶的對接結果Tab 1 Docking results of acarbose,miglitol and voglibose with α-glycosidase

    表2 桑白皮與桑葉中的小分子化合物與α-葡萄糖苷酶的對接結果Tab 2 Docking results of small molecule in C.mori and F.mori with α-glycosidase

    續(xù)表2Continued tab 2

    將已報道過的桑白皮和桑葉中的主要小分子化合物與α-葡萄糖苷酶的對接結果進行排序,整理出Total score值≥7.00的化合物有10個,這些化合物散布在黃酮類、香豆素類、二苯乙烯類、甾類等化學結構類型中,但均為糖苷類,詳見表3。

    表3 桑白皮與桑葉中與α-葡萄糖苷酶結合Total score值評分較高的小分子化合物Tab 3 Small molecule compounds of C.moro and F. moro with high Total score of the docking with α-glycosidase

    4 討論

    α-葡萄糖苷酶抑制劑通過可逆性地抑制腸道內的α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶,延緩多糖分解為單糖的過程,從而減慢葡萄糖的吸收速度,降低餐后血糖[16-17]。α-葡萄糖苷酶抑制劑類藥物臨床療效肯定、副作用小,為治療糖尿病的一線藥物。采用Sybyl-2.0軟件中的Surflex-Dock模塊,將桑白皮和桑葉中已報道的主要小分子化合物與α-葡萄糖苷酶的對接結果進行排序,整理出有潛在結合活性的化合物10個(Total score值≥7.00),這些成分可能是桑白皮與桑葉中發(fā)揮抑制α-葡萄糖苷酶作用的主要成分。其中桑辛素M-3′-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、5,7,2′-三羥基二氫黃酮-4′-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、桑皮苷A、白藜蘆醇-4,3′-二-O-β-D-吡喃葡糖苷以及1,4-二脫氧-1,4-亞氨基-(2-O-β-D-吡喃葡萄基)-D-阿拉伯糖醇與α-葡萄糖苷酶的結合活性較高(Total score值>8.00)。如果對Total score值高的成分進一步研究,有望發(fā)現(xiàn)新型α-葡萄糖苷酶抑制劑。

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    (編輯:劉萍)

    Virtual Screening of α-glycosidase Inhibitors in Cortex mori and Folium mori

    SONG Xiaodi1,ZHAI Xifeng2,F(xiàn)ENG Jiaxing2,JIANG Huiting2,MA Peijie3(1.Dept.of Pharmacy,Xi'an Central Hospital,Xi'an 710003,China;2.School of Pharmaceutical Science,Xi'an Medical University,Xi'an 710021,China;3.Dept.of Pharmacy,Baoji Center Hospital,Shaanxi Baoji 721008,China)

    OBJECTIVE:To virtually screen potential α-glycosidase inhibitor ingredients fromC.moriandF.mori,and to provide reference for finding out new type α-glycosidase inhibitor ingredient.METHODS:Surflex-Dock module of Sybyl-x 2.0 molecular simulation software was used to perform the docking of small molecule compound,which was from the ingredients ofC.moriandF.morias ligand stated in literatures,with α-glycosidase.Total score of affinity scoring function was equal to 7 as the threshold value,to judge potential α-glycosidase inhibitor ingredient inC.moriandF.mori.RESULTS:After 70 small molecule compounds docked with α-glycosidase,10 compounds showed binding activity(Total score≥7.00).Among them,moracin M-3′-O-β-D-glucopyranoside,5,7,2′-trihydroxyflavanone-4′-O-β-D-glucoside,mulberroside A,resveratrol-4,3′-di-O-β-D-glucopyranoside and 1,4-dideoxy-1,4-imino-(2-O-β-D-glucopyranosyl)-D-arabinitol had higher binding activity with α-glycosidase(Total score>8.00).CONCLUSIONS:Multi-constituents ofC.moriandF.Morishow potential α-glycosidase inhibitory activity.The method is a kind of highly targeted,rapid and efficient approach to discover α-glycosidase inhibitor from traditional Chinese medicine.

    Cortex mori;Folium mori;α-glycosidase inhibitor;Virtual screening;Molecular docking;Binding activity

    R965.1

    A

    1001-0408(2017)04-0508-04

    2016-04-07

    2016-07-08)

    *副主任藥師。研究方向:醫(yī)院藥學。E-mail:xaszxyysxd@163. com

    DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.04.21

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