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    左乙拉西坦可溶片的制備工藝及質(zhì)量研究

    2017-04-07 06:21:03孫家躍左靖宿州市立醫(yī)院藥劑科安徽宿州234000
    中國藥房 2017年4期
    關(guān)鍵詞:吡咯烷酮左乙原料藥

    孫家躍,左靖(宿州市立醫(yī)院藥劑科,安徽 宿州 234000)

    左乙拉西坦可溶片的制備工藝及質(zhì)量研究

    孫家躍*,左靖(宿州市立醫(yī)院藥劑科,安徽 宿州 234000)

    目的:制備左乙拉西坦可溶片并評價(jià)其質(zhì)量。方法:通過考察原料藥的流動(dòng)性指標(biāo)(堆密度、緊密度等)和制劑的中間體混合顆粒的粒徑分布、流動(dòng)性指標(biāo)和水分等建立片劑制備工藝;采用高效液相色譜法測定左乙拉西坦含量,并評價(jià)可溶片的外觀、崩解時(shí)限、主成分含量等質(zhì)量指標(biāo)。結(jié)果:確立了左乙拉西坦可溶片的制備工藝為濕法制粒壓片法。所制可溶片規(guī)格為100 mg/220 mg,外觀片面光潔,崩解時(shí)限均在1 min內(nèi),左乙拉西坦平均含量為100.1%,硬度為7.5 kg,脆碎度合格。結(jié)論:左乙拉西坦可溶片處方及制備工藝合理、可控,成品各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均符合要求。

    左乙拉西坦;可溶片;流動(dòng)性指標(biāo);處方;制備工藝;質(zhì)量評價(jià)

    近年來新研制的抗癲癇藥物如氨己烯酸(Vigabatrin)、左乙拉西坦(Levetiracetam)、托吡酯(Topiramate)等在體內(nèi)吸收均呈線性藥動(dòng)學(xué),尤其是左乙拉西坦在抗癲癇藥物中被列為“重磅炸彈”藥物,是具有理想藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的抗癲癇藥,其口服易吸收、生物利用度高(幾乎100%)、平均消除半衰期約為7 h[1-2]。左乙拉西坦上市劑型多種,主要有普通薄膜衣片、口服液、注射液、緩釋片等[3-4],廣泛用于嬰幼兒、小兒、成人等。但在其口服片劑中,規(guī)格較大,每片含主成分有0.25、0.5、0.75、1 g多種,最小的片質(zhì)量也有0.4 g,因此患者用藥依從性較差;而口服液則由于其攜帶的不便,且因存在多次開啟使用后極有可能發(fā)生染菌的風(fēng)險(xiǎn)而使處方制備時(shí)往往會(huì)考慮添加防腐劑,故限制了其使用。綜合片劑和口服液劑型的優(yōu)劣,近期國外開發(fā)了干糖漿劑型,其商品名為E-keppra,規(guī)格為每袋1 g,含活性成分500 mg[4]。但該劑型仍然存在每次服藥用量較大、不利于劑量調(diào)整、需加水溶解沖服致患者使用不便的缺點(diǎn)。

    因此,依據(jù)左乙拉西坦的理化性質(zhì)等特點(diǎn),綜合其現(xiàn)有上市劑型的利弊,考慮到可溶片劑型具有快速溶解的特點(diǎn),筆者研制了左乙拉西坦可溶片。其規(guī)格依據(jù)口服液規(guī)格設(shè)定為每片100 mg,解決了上述已有口服劑型規(guī)格較大的問題。本文主要介紹左乙拉西坦可溶片處方及制備工藝的初步研究,并對可溶片質(zhì)量進(jìn)行初步評價(jià)。

    1 材料

    1.1 儀器

    GHL-10型濕法混合造粒機(jī)(重慶南方制藥機(jī)械廠);ZP-30型單沖壓片機(jī)(北京國藥農(nóng)立制藥機(jī)械有限公司);Sh-10型快速水分測定儀(上海精密天平儀器有限公司);ZB-3A型崩解儀、YD-1型硬度測定儀、CS-2型片劑脆碎度測定儀(天津大學(xué)精密儀器廠);高效液相色譜儀(美國Agilent公司)。

    1.2 藥品與試劑

    左乙拉西坦原料藥(批號:XLT2014032119、XLT-2014032120、XLT2014032124,純度:98.5%)、左乙拉西坦對照品(批號:XLT2014032119D,純度:99.5%)均由武漢鑫芯原科技有限公司提供;交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(上海宇昂化工發(fā)展有限公司,批號:PL1501213985);硬脂酸鎂(山西省太原晉陽制藥廠,批號:2014032561);甘露醇(廣州市恒竤貿(mào)易有限公司,批號:G2014050220);乳糖(冀州市華陽化工有限責(zé)任公司,批號:20150418-003);聚乙烯吡咯烷酮(上海運(yùn)宏化工醫(yī)藥輔料有限公司,批號:YH1411024124);微粉硅膠(浙江湖州展望醫(yī)藥化工有限公司,批號:H2013120511);其他試劑均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 左乙拉西坦原料藥理化性質(zhì)考察

    左乙拉西坦易溶于水,且室溫下在不同pH溶劑中溶解度均大于1 g/mL;于室溫高濕度(相對濕度為85%)條件下,幾乎不吸濕[4]。

    依據(jù)文獻(xiàn)[5-7]測定方法,考察并測定各批次左乙拉西坦原料藥流動(dòng)性的相關(guān)物理指標(biāo),即堆密度、緊密度、休止角,并計(jì)算H值(緊密度/堆密度,用以評價(jià)物料包括顆粒的壓縮性和流動(dòng)性),結(jié)果見表1。

    表1 原料藥的流動(dòng)性指標(biāo)測定結(jié)果Tab 1 The results of liquidity indexes of crude drug

    表1結(jié)果表明,左乙拉西坦原料藥堆密度和緊密度批間略有差異;H值結(jié)果表明左乙拉西坦壓縮性和流動(dòng)性均符合濕法制粒工藝的原料藥要求。由此初步判斷左乙拉西坦制劑工藝宜選擇濕法制粒工藝。

    2.2 左乙拉西坦可溶片處方及制備工藝

    2.2.1 處方組成 根據(jù)已上市的薄膜衣片和口服液處方信息[3-4],結(jié)合左乙拉西坦原料藥前期研究數(shù)據(jù),設(shè)計(jì)可溶片質(zhì)量約220 mg,具體處方組成及各成分作用如下:左乙拉西坦(主藥)100 mg,甘露醇(稀釋劑)30 mg,乳糖(稀釋劑)70 mg,交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑)6 mg,聚乙烯吡咯烷酮(黏合劑)10 mg,微粉硅膠(助流劑)3 mg,硬脂酸鎂(抗黏劑、潤滑劑)1 mg。

    2.2.2 顆粒粒徑分布的測定 選用2015年版《中國藥典》(四部)“凡例”規(guī)定的分樣篩,稱取3批處方顆粒50 g,分別通過二號篩(24目)、三號篩(50目)、五號篩(80目)、六號篩(100目),稱取不能通過各號篩的原料藥質(zhì)量,計(jì)算質(zhì)量百分比;以質(zhì)量百分比為縱坐標(biāo)、目數(shù)范圍為橫坐標(biāo)繪制粒徑分布圖,結(jié)果見圖1。

    圖1 3批處方顆粒粒徑分布圖Fig 1 The distribution of particle size of 3 batches of formula granules

    圖1結(jié)果表明,3批處方顆粒粒徑分布在50~80目之間者占比為35%~40%,符合一般片劑制劑要求。

    2.2.3 顆粒流動(dòng)性指標(biāo)的測定 對3批處方混合后顆粒(批號:Zyg20150801、Zyg20151001、Zyg20151101)進(jìn)行堆密度、緊密度、休止角測定,并計(jì)算H值,結(jié)果見表2。

    表2 3批處方顆粒流動(dòng)性指標(biāo)測定結(jié)果Tab 2 The results of liquidity indexes of 3 batches of formula granules

    表2結(jié)果表明,選定的處方和制備工藝所制顆粒與原料藥比較,堆密度和緊密度差值顯著減小,且H值降低,流動(dòng)性增加。因此,該處方顆粒具備良好的流動(dòng)性和可壓性。

    2.2.4 水分的測定[5]分別稱取3批處方顆粒,每份樣品質(zhì)量為10 g,置于快速水分測定儀中讀數(shù)測定。結(jié)果,3批顆粒水分分別為3.1%、2.7%、3.5%,平均值為3.1%,均未超過4%,滿足壓片工藝的基本要求。

    由上可知,原料藥經(jīng)混合后顆粒的各項(xiàng)指標(biāo)滿足混合均勻性等壓片要求,可減少片質(zhì)量差異并接近理論片質(zhì)量。

    2.2.5 制備工藝 按10 000片投料,稱取左乙拉西坦1 kg、甘露醇300 g、乳糖700 g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30 g、聚乙烯吡咯烷酮100 g,加入濕法混合造粒機(jī)中,攪拌混合,以霧化方式對混合物料噴霧加水,攪拌混合;用40目篩制粒,置于烘箱中40~45℃干燥,時(shí)間約45 min;用30目篩整粒,加交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30 g、微粉硅膠300 g、硬脂酸鎂10 g,混合,壓片,包裝,即得。

    2.3 左乙拉西坦可溶片含量測定方法的建立

    2.3.1 色譜條件確定 參考文獻(xiàn)[8-10]確定色譜條件。以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(250 mm×4.6 mm,5 μm),流動(dòng)相為0.2%磷酸氫二鉀溶液-乙腈(950∶50,用稀磷酸調(diào)pH至5.0),紫外檢測波長為205 nm,流速為1.0 mL/min,進(jìn)樣體積為20 μL。理論板數(shù)按左乙拉西坦峰計(jì)應(yīng)不低于5 000。

    2.3.2 溶液的制備 (1)對照品溶液。取左乙拉西坦對照品50 mg,精密稱定,置于50 mL量瓶中,用流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度,搖勻;精密量取5 mL,置于50 mL量瓶中,再用流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,即得。(2)供試品溶液。取本品20片,精密稱定,研細(xì),精密稱取適量(約相當(dāng)于左乙拉西坦50 mg),置于50 mL量瓶中,用流動(dòng)相溶解,過濾,稀釋至刻度,搖勻;精密量取5 mL,置于50 mL量瓶中,再用流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,即得。(3)輔料溶液:精密稱取左乙拉西坦可溶片輔料適量約100 mg,置于100 mL量瓶中,加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度,搖勻,濾過,即得。

    2.3.3 專屬性試驗(yàn) 取“2.3.2”項(xiàng)下3種溶液各20 μL注入色譜儀,記錄色譜圖。結(jié)果顯示,輔料對主成分的測定無干擾。色譜圖詳見圖2。

    圖2 高效液相色譜圖Fig 2 HPLC chromatograms

    2.3.4 線性關(guān)系考察 取質(zhì)量濃度分別為0.08、0.09、0.1、0.108、0.12 mg/mL的對照品溶液,進(jìn)樣測定,記錄色譜圖。以質(zhì)量濃度(x)橫坐標(biāo)、峰面積(y)為縱坐標(biāo),求得回歸方程為y=41 460 223.421 9x+14 466.347 2(r=0.999 4),表明左乙拉西坦檢測質(zhì)量濃度線性范圍為0.08~0.12 mg/mL。

    2.3.5 定量限與檢測限考察 稱取左乙拉西坦對照品適量,用流動(dòng)相制備成一定質(zhì)量濃度的溶液,并逐步稀釋,進(jìn)樣。在信噪比為10時(shí)測得定量限為0.03 μg/mL,在信噪比為3時(shí)測得檢測限為0.01 μg/mL。

    2.3.6 回收率考察 根據(jù)處方比例精密稱取輔料9份,分別置于50 mL量瓶中,分別加入精密稱定的左乙拉西坦對照品40、50、60 mg各3份,按供試品溶液制備方法制備;同時(shí)制備0.1 mg/mL的左乙拉西坦對照品溶液,進(jìn)樣測定,計(jì)算回收率。結(jié)果,平均回收率為99.67%(RSD=0.29%,n=3),表明本法測定準(zhǔn)確度良好,符合含量測試要求。

    2.3.7 重復(fù)性考察 取本品細(xì)粉適量,用流動(dòng)相溶解并定量稀釋制備成相當(dāng)于左乙拉西坦0.1 mg/mL的溶液,連續(xù)進(jìn)樣6次,測定峰面積,結(jié)果峰面積的RSD為0.03%(n=6)。

    2.3.8 精密度考察 稱取同批次研細(xì)并混合均勻細(xì)粉適量,精密稱定,用流動(dòng)相溶解并稀釋制成0.1 mg/mL的溶液,作為供試品溶液,平行制備6份。各溶液分別進(jìn)樣2次,測定峰面積。結(jié)果峰面積的RSD為0.33%(n=6)。

    2.3.9 溶液穩(wěn)定性考察 取本品細(xì)粉適量,用溶劑溶解并定量稀釋制備成相當(dāng)于左乙拉西坦0.1 mg/mL的溶液,分別于放置0、1、2、3、4、6、8 h后各進(jìn)樣分析,測定峰面積。結(jié)果峰面積的RSD為0.11%(n=7),表明溶液在8 h內(nèi)穩(wěn)定。

    2.3.10 耐用性考察 對流動(dòng)相pH、流速、流動(dòng)相比例和色譜柱批號進(jìn)行調(diào)整,分別在高限、正常、低限條件下,測定供試品溶液的含量,結(jié)果RSD均≤0.33%,詳見表3。

    表3 耐用性試驗(yàn)測定結(jié)果Tab 3 The results of serviceability test

    表3結(jié)果表明,在對流速±0.2、流動(dòng)相pH±0.2、流動(dòng)相比例±2%范圍和更換色譜柱批號等條件進(jìn)行改變后,均對含量測定無影響。

    2.3.11 含量測定 取本品20片,精密稱定,研細(xì),精密稱取適量(約相當(dāng)于左乙拉西坦50 mg),按“2.3.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液;同法制得對照品溶液。分別量取供試品溶液和對照品溶液20 μL,注入色譜儀中,記錄色譜圖,按照外標(biāo)法以峰面積計(jì)算含量。

    2.4 左乙拉西坦可溶片的質(zhì)量評價(jià)

    對3批可溶片(批號:Zyt20150801、Zyt20151001、Zyt20151101)進(jìn)行外觀、崩解時(shí)限[5]、溶化性[5]、硬度、脆碎度[5]及含量測定,結(jié)果見表4。

    表4 左乙拉西坦可溶片的質(zhì)量評價(jià)結(jié)果Tab 4 The quality evaluation result of Levetiracetam soluble tablets

    3 討論

    左乙拉西坦生物學(xué)特征按生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)分類為1類[9],在體內(nèi)吸收完全,生物利用度高,因此,該藥適合制備成口服制劑。

    在制備研究過程中,筆者先對左乙拉西坦原料藥的理化性質(zhì)進(jìn)行研究,再結(jié)合其化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定等特點(diǎn)選用工業(yè)適應(yīng)性強(qiáng)的濕法制粒工藝制備顆粒。

    通過對左乙拉西坦已有上市制劑的組成進(jìn)行分析,筆者發(fā)現(xiàn)普通片劑組成多為微粉硅膠、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、聚乙二醇3350、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、二氧化鈦等;顆粒劑組成多為D-甘露醇、阿斯巴甜、微粉硅膠、香料、聚乙烯吡咯烷酮等;口服液組成多為甘草酸銨、檸檬酸、甘油、麥芽糖醇、甲基苯酚、安賽蜜、水、檸檬酸鈉、香精等。因此,基于上述分析,再通過相關(guān)試驗(yàn)并結(jié)合可溶片對顆粒劑的要求,篩選出適合左乙拉西坦可溶片的輔料組成。

    對該制劑進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)時(shí)尚未建立有關(guān)物質(zhì)的考察項(xiàng)目,也未進(jìn)行制劑穩(wěn)定性試驗(yàn),下一步尚需對此進(jìn)行研究完善。

    [1] 施安國,費(fèi)艷秋,王平全.抗癲癇新藥左乙拉西坦[J].中國新藥雜志,2000,9(11):742-744.

    [2] Abou-Khalil B,Lazenby B.Long-term experience with levetiracetam[J].Epileptic Disord,2003,5(Suppl 1):533-537.

    [3] FDA.Center for drug evalution and research:labeling[EB/ OL].[2016-09-18].http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2015/207958Orig1s000lbl.pdf.

    [4] 日本病院薬剤師會(huì).醫(yī)薬品インタビューフォーム[EB/ OL].[2016-09-18].http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/820110_1139010F1024_1_017_1F[1].

    [5] 國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典:四部[S].2015年版.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2015:附錄7-8、103、118-119、120、133、324-326、378-379.

    [6] 歐洲藥品質(zhì)量管理局.歐洲藥典[S].7.0版.倫敦:歐洲藥品質(zhì)量管理局,2011:附錄308-311.

    [7] 歐洲藥品質(zhì)量管理局.歐洲藥典[S].8.0版.倫敦:歐洲藥品質(zhì)量管理局,2013:附錄4797-4799.

    [8] 美國藥典委員會(huì).美國藥典/國家處方集[S].USP 33-NF 28.華盛頓:美國藥典委員會(huì),2010:4521-4526.

    [9] FDA.Center for drug evalution and research:Keppra_biopharmr[EB/OL].[2016-09-18].http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/99/21035_Keppra_biopharmr_P1.pdf.

    [10] Vermeij TA,Edelbroek PM.High-performance liquid chromatographic and megabore gas-liquid chromatographic determination of levetiracetam(ucb L059)in human serum after solid-phase extraction[J].J ChromatogrB Biomed Appl,1994,662(1):134-139.

    (編輯:劉萍)

    Study on Preparation Technology and Quality of Levetiracetam Soluble Tablets

    SUN Jiayue,ZUO Jing(Dept.of Pharmacy,Suzhou Municipal Hospital,Anhui Suzhou 234000,China)

    OBJECTIVE:To prepare Levetiracetam soluble tablets and evaluate its quality.METHODS:The liquidity indexes of raw material(bulk density,tap density,etc.)and the particle size distribution,liquidity indexes,moisture of the intermediate,that was mixed granules,were investigated to establish preparation method of tablet.The content of levetiracetam was determined by HPLC,and quality indexes of soluble tablets were evaluated,such as appearance,disintegration time,the content of main component.RESULTS:The wet granulation method was established to prepare Levetiracetam soluble tablets.The specification was 100 mg/220 mg of prepared tablets,it was bright in appearance,and disintegration time was less than 1 min;average content of levetiracetam was 100.1%,and rigidity was 7.5 kg;the friability of prepared tablets was up to the standard.CONCLUSIONS:The formulation and preparation technology of Levetiracetam soluble tablets are rational and controllable.The quality indexes of prepared tablets are all up to the requirements.

    Levetiracet;Soluble tablet;Liquidity index;Formulation;Preparation technology;Quality evaluation

    R943;971+.6

    A

    1001-0408(2017)04-0536-04

    2016-08-26

    2016-10-18)

    *副主任藥師。研究方向:藥事管理、藥物的開發(fā)與利用。電話:0557-3022635。E-mail:sjy0579@163.com

    DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.04.29

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