• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    左乙拉西坦可溶片的制備工藝及質(zhì)量研究

    2017-04-07 06:21:03孫家躍左靖宿州市立醫(yī)院藥劑科安徽宿州234000
    中國藥房 2017年4期
    關(guān)鍵詞:吡咯烷酮左乙原料藥

    孫家躍,左靖(宿州市立醫(yī)院藥劑科,安徽 宿州 234000)

    左乙拉西坦可溶片的制備工藝及質(zhì)量研究

    孫家躍*,左靖(宿州市立醫(yī)院藥劑科,安徽 宿州 234000)

    目的:制備左乙拉西坦可溶片并評價(jià)其質(zhì)量。方法:通過考察原料藥的流動(dòng)性指標(biāo)(堆密度、緊密度等)和制劑的中間體混合顆粒的粒徑分布、流動(dòng)性指標(biāo)和水分等建立片劑制備工藝;采用高效液相色譜法測定左乙拉西坦含量,并評價(jià)可溶片的外觀、崩解時(shí)限、主成分含量等質(zhì)量指標(biāo)。結(jié)果:確立了左乙拉西坦可溶片的制備工藝為濕法制粒壓片法。所制可溶片規(guī)格為100 mg/220 mg,外觀片面光潔,崩解時(shí)限均在1 min內(nèi),左乙拉西坦平均含量為100.1%,硬度為7.5 kg,脆碎度合格。結(jié)論:左乙拉西坦可溶片處方及制備工藝合理、可控,成品各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均符合要求。

    左乙拉西坦;可溶片;流動(dòng)性指標(biāo);處方;制備工藝;質(zhì)量評價(jià)

    近年來新研制的抗癲癇藥物如氨己烯酸(Vigabatrin)、左乙拉西坦(Levetiracetam)、托吡酯(Topiramate)等在體內(nèi)吸收均呈線性藥動(dòng)學(xué),尤其是左乙拉西坦在抗癲癇藥物中被列為“重磅炸彈”藥物,是具有理想藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的抗癲癇藥,其口服易吸收、生物利用度高(幾乎100%)、平均消除半衰期約為7 h[1-2]。左乙拉西坦上市劑型多種,主要有普通薄膜衣片、口服液、注射液、緩釋片等[3-4],廣泛用于嬰幼兒、小兒、成人等。但在其口服片劑中,規(guī)格較大,每片含主成分有0.25、0.5、0.75、1 g多種,最小的片質(zhì)量也有0.4 g,因此患者用藥依從性較差;而口服液則由于其攜帶的不便,且因存在多次開啟使用后極有可能發(fā)生染菌的風(fēng)險(xiǎn)而使處方制備時(shí)往往會(huì)考慮添加防腐劑,故限制了其使用。綜合片劑和口服液劑型的優(yōu)劣,近期國外開發(fā)了干糖漿劑型,其商品名為E-keppra,規(guī)格為每袋1 g,含活性成分500 mg[4]。但該劑型仍然存在每次服藥用量較大、不利于劑量調(diào)整、需加水溶解沖服致患者使用不便的缺點(diǎn)。

    因此,依據(jù)左乙拉西坦的理化性質(zhì)等特點(diǎn),綜合其現(xiàn)有上市劑型的利弊,考慮到可溶片劑型具有快速溶解的特點(diǎn),筆者研制了左乙拉西坦可溶片。其規(guī)格依據(jù)口服液規(guī)格設(shè)定為每片100 mg,解決了上述已有口服劑型規(guī)格較大的問題。本文主要介紹左乙拉西坦可溶片處方及制備工藝的初步研究,并對可溶片質(zhì)量進(jìn)行初步評價(jià)。

    1 材料

    1.1 儀器

    GHL-10型濕法混合造粒機(jī)(重慶南方制藥機(jī)械廠);ZP-30型單沖壓片機(jī)(北京國藥農(nóng)立制藥機(jī)械有限公司);Sh-10型快速水分測定儀(上海精密天平儀器有限公司);ZB-3A型崩解儀、YD-1型硬度測定儀、CS-2型片劑脆碎度測定儀(天津大學(xué)精密儀器廠);高效液相色譜儀(美國Agilent公司)。

    1.2 藥品與試劑

    左乙拉西坦原料藥(批號:XLT2014032119、XLT-2014032120、XLT2014032124,純度:98.5%)、左乙拉西坦對照品(批號:XLT2014032119D,純度:99.5%)均由武漢鑫芯原科技有限公司提供;交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(上海宇昂化工發(fā)展有限公司,批號:PL1501213985);硬脂酸鎂(山西省太原晉陽制藥廠,批號:2014032561);甘露醇(廣州市恒竤貿(mào)易有限公司,批號:G2014050220);乳糖(冀州市華陽化工有限責(zé)任公司,批號:20150418-003);聚乙烯吡咯烷酮(上海運(yùn)宏化工醫(yī)藥輔料有限公司,批號:YH1411024124);微粉硅膠(浙江湖州展望醫(yī)藥化工有限公司,批號:H2013120511);其他試劑均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 左乙拉西坦原料藥理化性質(zhì)考察

    左乙拉西坦易溶于水,且室溫下在不同pH溶劑中溶解度均大于1 g/mL;于室溫高濕度(相對濕度為85%)條件下,幾乎不吸濕[4]。

    依據(jù)文獻(xiàn)[5-7]測定方法,考察并測定各批次左乙拉西坦原料藥流動(dòng)性的相關(guān)物理指標(biāo),即堆密度、緊密度、休止角,并計(jì)算H值(緊密度/堆密度,用以評價(jià)物料包括顆粒的壓縮性和流動(dòng)性),結(jié)果見表1。

    表1 原料藥的流動(dòng)性指標(biāo)測定結(jié)果Tab 1 The results of liquidity indexes of crude drug

    表1結(jié)果表明,左乙拉西坦原料藥堆密度和緊密度批間略有差異;H值結(jié)果表明左乙拉西坦壓縮性和流動(dòng)性均符合濕法制粒工藝的原料藥要求。由此初步判斷左乙拉西坦制劑工藝宜選擇濕法制粒工藝。

    2.2 左乙拉西坦可溶片處方及制備工藝

    2.2.1 處方組成 根據(jù)已上市的薄膜衣片和口服液處方信息[3-4],結(jié)合左乙拉西坦原料藥前期研究數(shù)據(jù),設(shè)計(jì)可溶片質(zhì)量約220 mg,具體處方組成及各成分作用如下:左乙拉西坦(主藥)100 mg,甘露醇(稀釋劑)30 mg,乳糖(稀釋劑)70 mg,交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑)6 mg,聚乙烯吡咯烷酮(黏合劑)10 mg,微粉硅膠(助流劑)3 mg,硬脂酸鎂(抗黏劑、潤滑劑)1 mg。

    2.2.2 顆粒粒徑分布的測定 選用2015年版《中國藥典》(四部)“凡例”規(guī)定的分樣篩,稱取3批處方顆粒50 g,分別通過二號篩(24目)、三號篩(50目)、五號篩(80目)、六號篩(100目),稱取不能通過各號篩的原料藥質(zhì)量,計(jì)算質(zhì)量百分比;以質(zhì)量百分比為縱坐標(biāo)、目數(shù)范圍為橫坐標(biāo)繪制粒徑分布圖,結(jié)果見圖1。

    圖1 3批處方顆粒粒徑分布圖Fig 1 The distribution of particle size of 3 batches of formula granules

    圖1結(jié)果表明,3批處方顆粒粒徑分布在50~80目之間者占比為35%~40%,符合一般片劑制劑要求。

    2.2.3 顆粒流動(dòng)性指標(biāo)的測定 對3批處方混合后顆粒(批號:Zyg20150801、Zyg20151001、Zyg20151101)進(jìn)行堆密度、緊密度、休止角測定,并計(jì)算H值,結(jié)果見表2。

    表2 3批處方顆粒流動(dòng)性指標(biāo)測定結(jié)果Tab 2 The results of liquidity indexes of 3 batches of formula granules

    表2結(jié)果表明,選定的處方和制備工藝所制顆粒與原料藥比較,堆密度和緊密度差值顯著減小,且H值降低,流動(dòng)性增加。因此,該處方顆粒具備良好的流動(dòng)性和可壓性。

    2.2.4 水分的測定[5]分別稱取3批處方顆粒,每份樣品質(zhì)量為10 g,置于快速水分測定儀中讀數(shù)測定。結(jié)果,3批顆粒水分分別為3.1%、2.7%、3.5%,平均值為3.1%,均未超過4%,滿足壓片工藝的基本要求。

    由上可知,原料藥經(jīng)混合后顆粒的各項(xiàng)指標(biāo)滿足混合均勻性等壓片要求,可減少片質(zhì)量差異并接近理論片質(zhì)量。

    2.2.5 制備工藝 按10 000片投料,稱取左乙拉西坦1 kg、甘露醇300 g、乳糖700 g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30 g、聚乙烯吡咯烷酮100 g,加入濕法混合造粒機(jī)中,攪拌混合,以霧化方式對混合物料噴霧加水,攪拌混合;用40目篩制粒,置于烘箱中40~45℃干燥,時(shí)間約45 min;用30目篩整粒,加交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30 g、微粉硅膠300 g、硬脂酸鎂10 g,混合,壓片,包裝,即得。

    2.3 左乙拉西坦可溶片含量測定方法的建立

    2.3.1 色譜條件確定 參考文獻(xiàn)[8-10]確定色譜條件。以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(250 mm×4.6 mm,5 μm),流動(dòng)相為0.2%磷酸氫二鉀溶液-乙腈(950∶50,用稀磷酸調(diào)pH至5.0),紫外檢測波長為205 nm,流速為1.0 mL/min,進(jìn)樣體積為20 μL。理論板數(shù)按左乙拉西坦峰計(jì)應(yīng)不低于5 000。

    2.3.2 溶液的制備 (1)對照品溶液。取左乙拉西坦對照品50 mg,精密稱定,置于50 mL量瓶中,用流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度,搖勻;精密量取5 mL,置于50 mL量瓶中,再用流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,即得。(2)供試品溶液。取本品20片,精密稱定,研細(xì),精密稱取適量(約相當(dāng)于左乙拉西坦50 mg),置于50 mL量瓶中,用流動(dòng)相溶解,過濾,稀釋至刻度,搖勻;精密量取5 mL,置于50 mL量瓶中,再用流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,即得。(3)輔料溶液:精密稱取左乙拉西坦可溶片輔料適量約100 mg,置于100 mL量瓶中,加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度,搖勻,濾過,即得。

    2.3.3 專屬性試驗(yàn) 取“2.3.2”項(xiàng)下3種溶液各20 μL注入色譜儀,記錄色譜圖。結(jié)果顯示,輔料對主成分的測定無干擾。色譜圖詳見圖2。

    圖2 高效液相色譜圖Fig 2 HPLC chromatograms

    2.3.4 線性關(guān)系考察 取質(zhì)量濃度分別為0.08、0.09、0.1、0.108、0.12 mg/mL的對照品溶液,進(jìn)樣測定,記錄色譜圖。以質(zhì)量濃度(x)橫坐標(biāo)、峰面積(y)為縱坐標(biāo),求得回歸方程為y=41 460 223.421 9x+14 466.347 2(r=0.999 4),表明左乙拉西坦檢測質(zhì)量濃度線性范圍為0.08~0.12 mg/mL。

    2.3.5 定量限與檢測限考察 稱取左乙拉西坦對照品適量,用流動(dòng)相制備成一定質(zhì)量濃度的溶液,并逐步稀釋,進(jìn)樣。在信噪比為10時(shí)測得定量限為0.03 μg/mL,在信噪比為3時(shí)測得檢測限為0.01 μg/mL。

    2.3.6 回收率考察 根據(jù)處方比例精密稱取輔料9份,分別置于50 mL量瓶中,分別加入精密稱定的左乙拉西坦對照品40、50、60 mg各3份,按供試品溶液制備方法制備;同時(shí)制備0.1 mg/mL的左乙拉西坦對照品溶液,進(jìn)樣測定,計(jì)算回收率。結(jié)果,平均回收率為99.67%(RSD=0.29%,n=3),表明本法測定準(zhǔn)確度良好,符合含量測試要求。

    2.3.7 重復(fù)性考察 取本品細(xì)粉適量,用流動(dòng)相溶解并定量稀釋制備成相當(dāng)于左乙拉西坦0.1 mg/mL的溶液,連續(xù)進(jìn)樣6次,測定峰面積,結(jié)果峰面積的RSD為0.03%(n=6)。

    2.3.8 精密度考察 稱取同批次研細(xì)并混合均勻細(xì)粉適量,精密稱定,用流動(dòng)相溶解并稀釋制成0.1 mg/mL的溶液,作為供試品溶液,平行制備6份。各溶液分別進(jìn)樣2次,測定峰面積。結(jié)果峰面積的RSD為0.33%(n=6)。

    2.3.9 溶液穩(wěn)定性考察 取本品細(xì)粉適量,用溶劑溶解并定量稀釋制備成相當(dāng)于左乙拉西坦0.1 mg/mL的溶液,分別于放置0、1、2、3、4、6、8 h后各進(jìn)樣分析,測定峰面積。結(jié)果峰面積的RSD為0.11%(n=7),表明溶液在8 h內(nèi)穩(wěn)定。

    2.3.10 耐用性考察 對流動(dòng)相pH、流速、流動(dòng)相比例和色譜柱批號進(jìn)行調(diào)整,分別在高限、正常、低限條件下,測定供試品溶液的含量,結(jié)果RSD均≤0.33%,詳見表3。

    表3 耐用性試驗(yàn)測定結(jié)果Tab 3 The results of serviceability test

    表3結(jié)果表明,在對流速±0.2、流動(dòng)相pH±0.2、流動(dòng)相比例±2%范圍和更換色譜柱批號等條件進(jìn)行改變后,均對含量測定無影響。

    2.3.11 含量測定 取本品20片,精密稱定,研細(xì),精密稱取適量(約相當(dāng)于左乙拉西坦50 mg),按“2.3.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液;同法制得對照品溶液。分別量取供試品溶液和對照品溶液20 μL,注入色譜儀中,記錄色譜圖,按照外標(biāo)法以峰面積計(jì)算含量。

    2.4 左乙拉西坦可溶片的質(zhì)量評價(jià)

    對3批可溶片(批號:Zyt20150801、Zyt20151001、Zyt20151101)進(jìn)行外觀、崩解時(shí)限[5]、溶化性[5]、硬度、脆碎度[5]及含量測定,結(jié)果見表4。

    表4 左乙拉西坦可溶片的質(zhì)量評價(jià)結(jié)果Tab 4 The quality evaluation result of Levetiracetam soluble tablets

    3 討論

    左乙拉西坦生物學(xué)特征按生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)分類為1類[9],在體內(nèi)吸收完全,生物利用度高,因此,該藥適合制備成口服制劑。

    在制備研究過程中,筆者先對左乙拉西坦原料藥的理化性質(zhì)進(jìn)行研究,再結(jié)合其化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定等特點(diǎn)選用工業(yè)適應(yīng)性強(qiáng)的濕法制粒工藝制備顆粒。

    通過對左乙拉西坦已有上市制劑的組成進(jìn)行分析,筆者發(fā)現(xiàn)普通片劑組成多為微粉硅膠、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、聚乙二醇3350、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、二氧化鈦等;顆粒劑組成多為D-甘露醇、阿斯巴甜、微粉硅膠、香料、聚乙烯吡咯烷酮等;口服液組成多為甘草酸銨、檸檬酸、甘油、麥芽糖醇、甲基苯酚、安賽蜜、水、檸檬酸鈉、香精等。因此,基于上述分析,再通過相關(guān)試驗(yàn)并結(jié)合可溶片對顆粒劑的要求,篩選出適合左乙拉西坦可溶片的輔料組成。

    對該制劑進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)時(shí)尚未建立有關(guān)物質(zhì)的考察項(xiàng)目,也未進(jìn)行制劑穩(wěn)定性試驗(yàn),下一步尚需對此進(jìn)行研究完善。

    [1] 施安國,費(fèi)艷秋,王平全.抗癲癇新藥左乙拉西坦[J].中國新藥雜志,2000,9(11):742-744.

    [2] Abou-Khalil B,Lazenby B.Long-term experience with levetiracetam[J].Epileptic Disord,2003,5(Suppl 1):533-537.

    [3] FDA.Center for drug evalution and research:labeling[EB/ OL].[2016-09-18].http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2015/207958Orig1s000lbl.pdf.

    [4] 日本病院薬剤師會(huì).醫(yī)薬品インタビューフォーム[EB/ OL].[2016-09-18].http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/820110_1139010F1024_1_017_1F[1].

    [5] 國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典:四部[S].2015年版.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2015:附錄7-8、103、118-119、120、133、324-326、378-379.

    [6] 歐洲藥品質(zhì)量管理局.歐洲藥典[S].7.0版.倫敦:歐洲藥品質(zhì)量管理局,2011:附錄308-311.

    [7] 歐洲藥品質(zhì)量管理局.歐洲藥典[S].8.0版.倫敦:歐洲藥品質(zhì)量管理局,2013:附錄4797-4799.

    [8] 美國藥典委員會(huì).美國藥典/國家處方集[S].USP 33-NF 28.華盛頓:美國藥典委員會(huì),2010:4521-4526.

    [9] FDA.Center for drug evalution and research:Keppra_biopharmr[EB/OL].[2016-09-18].http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/99/21035_Keppra_biopharmr_P1.pdf.

    [10] Vermeij TA,Edelbroek PM.High-performance liquid chromatographic and megabore gas-liquid chromatographic determination of levetiracetam(ucb L059)in human serum after solid-phase extraction[J].J ChromatogrB Biomed Appl,1994,662(1):134-139.

    (編輯:劉萍)

    Study on Preparation Technology and Quality of Levetiracetam Soluble Tablets

    SUN Jiayue,ZUO Jing(Dept.of Pharmacy,Suzhou Municipal Hospital,Anhui Suzhou 234000,China)

    OBJECTIVE:To prepare Levetiracetam soluble tablets and evaluate its quality.METHODS:The liquidity indexes of raw material(bulk density,tap density,etc.)and the particle size distribution,liquidity indexes,moisture of the intermediate,that was mixed granules,were investigated to establish preparation method of tablet.The content of levetiracetam was determined by HPLC,and quality indexes of soluble tablets were evaluated,such as appearance,disintegration time,the content of main component.RESULTS:The wet granulation method was established to prepare Levetiracetam soluble tablets.The specification was 100 mg/220 mg of prepared tablets,it was bright in appearance,and disintegration time was less than 1 min;average content of levetiracetam was 100.1%,and rigidity was 7.5 kg;the friability of prepared tablets was up to the standard.CONCLUSIONS:The formulation and preparation technology of Levetiracetam soluble tablets are rational and controllable.The quality indexes of prepared tablets are all up to the requirements.

    Levetiracet;Soluble tablet;Liquidity index;Formulation;Preparation technology;Quality evaluation

    R943;971+.6

    A

    1001-0408(2017)04-0536-04

    2016-08-26

    2016-10-18)

    *副主任藥師。研究方向:藥事管理、藥物的開發(fā)與利用。電話:0557-3022635。E-mail:sjy0579@163.com

    DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.04.29

    猜你喜歡
    吡咯烷酮左乙原料藥
    N-甲基吡咯烷酮降解菌株的篩選鑒定及應(yīng)用
    勘誤
    聚乙烯吡咯烷酮分子三級中紅外光譜研究
    我國化學(xué)原料藥注冊監(jiān)管模式分析
    云南化工(2021年7期)2021-12-21 07:27:48
    左乙拉西坦注射液治療驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的療效及預(yù)后
    左乙拉西坦添加治療兒童部分性癲癇效果觀察
    歐盟重新評估聚乙烯吡咯烷酮(E1201)和聚乙烯聚吡咯烷酮(E1202)作為食品添加劑的安全性
    加快無機(jī)原料藥產(chǎn)品開發(fā)的必要性和途徑
    皮膚科原料藥等供應(yīng)消息
    皮膚科原料藥等供應(yīng)消息
    91精品三级在线观看| 搡老乐熟女国产| 国产老妇伦熟女老妇高清| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 精品视频人人做人人爽| videosex国产| 成人国产麻豆网| 精品一区二区三区av网在线观看 | 两个人免费观看高清视频| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 成人国产麻豆网| 亚洲伊人久久精品综合| www.精华液| 卡戴珊不雅视频在线播放| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 热99国产精品久久久久久7| 91精品国产国语对白视频| 精品少妇内射三级| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产成人欧美| 伊人久久国产一区二区| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| avwww免费| 热99久久久久精品小说推荐| 日本黄色日本黄色录像| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 亚洲成国产人片在线观看| 精品国产国语对白av| 飞空精品影院首页| 午夜福利在线免费观看网站| 最近最新中文字幕免费大全7| 日韩欧美精品免费久久| 91成人精品电影| 亚洲av电影在线进入| 国产国语露脸激情在线看| 久久精品久久精品一区二区三区| 亚洲专区中文字幕在线 | 国产免费一区二区三区四区乱码| 91成人精品电影| 99精国产麻豆久久婷婷| 各种免费的搞黄视频| 亚洲综合精品二区| 搡老岳熟女国产| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 多毛熟女@视频| 午夜激情av网站| 一区福利在线观看| 日韩av不卡免费在线播放| 亚洲欧洲日产国产| 天堂俺去俺来也www色官网| a级片在线免费高清观看视频| 视频在线观看一区二区三区| 一级毛片电影观看| 日韩一区二区三区影片| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 久久青草综合色| 亚洲av综合色区一区| 欧美人与善性xxx| 国产精品无大码| 我的亚洲天堂| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 精品人妻熟女毛片av久久网站| 大香蕉久久成人网| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 熟妇人妻不卡中文字幕| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 免费不卡黄色视频| av电影中文网址| 丁香六月天网| 欧美精品一区二区大全| 国产精品一区二区在线不卡| 啦啦啦啦在线视频资源| 久久女婷五月综合色啪小说| 在线观看三级黄色| 国产 精品1| 赤兔流量卡办理| 最新的欧美精品一区二区| 久久午夜综合久久蜜桃| 中文字幕亚洲精品专区| 欧美日韩综合久久久久久| 色婷婷av一区二区三区视频| 五月天丁香电影| 久久婷婷青草| 婷婷色麻豆天堂久久| 青春草亚洲视频在线观看| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 日本av免费视频播放| av国产精品久久久久影院| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 国产男女超爽视频在线观看| 中文精品一卡2卡3卡4更新| www日本在线高清视频| 日韩精品免费视频一区二区三区| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 亚洲精品av麻豆狂野| 丝瓜视频免费看黄片| 亚洲成人av在线免费| 中文字幕色久视频| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 久久天堂一区二区三区四区| 日韩伦理黄色片| 99久久综合免费| 无遮挡黄片免费观看| 满18在线观看网站| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 99久久人妻综合| 香蕉丝袜av| 亚洲综合色网址| 亚洲欧美一区二区三区国产| 熟女av电影| 欧美日韩福利视频一区二区| 亚洲四区av| 日韩欧美一区视频在线观看| 制服诱惑二区| av电影中文网址| 美女中出高潮动态图| 男女边摸边吃奶| 人人澡人人妻人| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 色网站视频免费| 啦啦啦在线观看免费高清www| a 毛片基地| 宅男免费午夜| 国产成人91sexporn| 色婷婷久久久亚洲欧美| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 精品一区二区免费观看| 中文字幕精品免费在线观看视频| 一区二区日韩欧美中文字幕| 国产极品粉嫩免费观看在线| 亚洲国产精品成人久久小说| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 一区二区av电影网| 国产精品熟女久久久久浪| 少妇被粗大的猛进出69影院| 日韩精品有码人妻一区| 亚洲一区中文字幕在线| 国产成人一区二区在线| 成人国产av品久久久| 高清黄色对白视频在线免费看| 精品一区在线观看国产| 亚洲图色成人| 午夜日本视频在线| 9191精品国产免费久久| 欧美精品高潮呻吟av久久| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o | 久久久久久久大尺度免费视频| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 午夜激情久久久久久久| 国产精品久久久久久久久免| 国产成人精品久久久久久| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 久久久久久久国产电影| 人成视频在线观看免费观看| 亚洲精品久久午夜乱码| 波多野结衣av一区二区av| 麻豆av在线久日| 国精品久久久久久国模美| 久久久国产欧美日韩av| a级毛片在线看网站| av国产精品久久久久影院| 精品亚洲成国产av| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 成人黄色视频免费在线看| 久久97久久精品| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 日韩制服丝袜自拍偷拍| 亚洲精品aⅴ在线观看| 欧美国产精品一级二级三级| 亚洲精品国产区一区二| 中文字幕人妻丝袜制服| av天堂久久9| 性色av一级| 老汉色av国产亚洲站长工具| 啦啦啦在线观看免费高清www| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 国产一区二区三区综合在线观看| e午夜精品久久久久久久| 在现免费观看毛片| 黄色视频不卡| 国产亚洲欧美精品永久| 天堂俺去俺来也www色官网| 欧美黑人欧美精品刺激| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 欧美久久黑人一区二区| 韩国av在线不卡| 波多野结衣av一区二区av| 久久久久久久久久久久大奶| 国精品久久久久久国模美| 久久久久久人妻| 黑丝袜美女国产一区| 久久久国产一区二区| 国产亚洲av高清不卡| 国产一区二区三区综合在线观看| 99热网站在线观看| 女性被躁到高潮视频| 国产毛片在线视频| 十分钟在线观看高清视频www| 亚洲精品成人av观看孕妇| 亚洲av电影在线进入| 久久久精品94久久精品| 日韩制服丝袜自拍偷拍| av网站免费在线观看视频| 精品少妇久久久久久888优播| tube8黄色片| 一区二区三区精品91| 亚洲国产最新在线播放| a级片在线免费高清观看视频| 国产成人91sexporn| 久热爱精品视频在线9| 亚洲人成77777在线视频| 国产精品三级大全| 久久精品国产a三级三级三级| 美女大奶头黄色视频| 亚洲,一卡二卡三卡| 精品一区二区三卡| bbb黄色大片| 最近的中文字幕免费完整| 亚洲成色77777| 欧美精品av麻豆av| 在线观看一区二区三区激情| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 青春草国产在线视频| 国产熟女欧美一区二区| 久久韩国三级中文字幕| 热99久久久久精品小说推荐| 亚洲av福利一区| 久久久久久久国产电影| 久久精品亚洲av国产电影网| a 毛片基地| 亚洲av电影在线进入| 国产精品一区二区在线不卡| avwww免费| 国产麻豆69| 男女床上黄色一级片免费看| 欧美日韩一级在线毛片| 国产亚洲av高清不卡| 香蕉丝袜av| 黑人欧美特级aaaaaa片| 久久婷婷青草| 成人国语在线视频| 老司机靠b影院| 男女下面插进去视频免费观看| 国精品久久久久久国模美| 成人午夜精彩视频在线观看| 亚洲综合色网址| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 日韩大码丰满熟妇| 欧美人与性动交α欧美软件| 国产探花极品一区二区| 夫妻午夜视频| 天天影视国产精品| 操美女的视频在线观看| 天堂俺去俺来也www色官网| 精品免费久久久久久久清纯 | 建设人人有责人人尽责人人享有的| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 午夜福利视频精品| 精品少妇黑人巨大在线播放| 国产片内射在线| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 香蕉国产在线看| 久久久久精品性色| 最近中文字幕2019免费版| 我的亚洲天堂| 免费在线观看完整版高清| 久久久国产一区二区| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 九色亚洲精品在线播放| 国产成人精品无人区| 男男h啪啪无遮挡| 欧美黑人欧美精品刺激| 久久热在线av| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产亚洲最大av| 午夜影院在线不卡| 久久这里只有精品19| 亚洲av综合色区一区| 国产精品 国内视频| 亚洲自偷自拍图片 自拍| videosex国产| 91精品国产国语对白视频| 国产毛片在线视频| 丰满迷人的少妇在线观看| 欧美97在线视频| e午夜精品久久久久久久| 18禁动态无遮挡网站| 欧美日韩成人在线一区二区| 久久久久国产精品人妻一区二区| 电影成人av| 超碰成人久久| 久久人妻熟女aⅴ| 99久久综合免费| 欧美日本中文国产一区发布| 男女高潮啪啪啪动态图| av国产精品久久久久影院| 制服诱惑二区| 欧美成人午夜精品| 这个男人来自地球电影免费观看 | 国产精品成人在线| 精品少妇一区二区三区视频日本电影 | 99久久精品国产亚洲精品| 老司机靠b影院| av在线观看视频网站免费| 国产精品一区二区精品视频观看| av网站免费在线观看视频| 中文字幕精品免费在线观看视频| 欧美激情高清一区二区三区 | 亚洲国产欧美一区二区综合| 欧美精品亚洲一区二区| 日韩人妻精品一区2区三区| 亚洲四区av| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 国产成人免费无遮挡视频| 国产精品二区激情视频| 精品一区二区三区av网在线观看 | 日韩av免费高清视频| 男女午夜视频在线观看| 亚洲免费av在线视频| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 波多野结衣一区麻豆| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 亚洲国产欧美一区二区综合| 最近2019中文字幕mv第一页| 亚洲精品自拍成人| 国产亚洲av高清不卡| 母亲3免费完整高清在线观看| 一边亲一边摸免费视频| 咕卡用的链子| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 欧美少妇被猛烈插入视频| 国产色婷婷99| 国产激情久久老熟女| 天天影视国产精品| 2018国产大陆天天弄谢| 欧美黑人精品巨大| 男女高潮啪啪啪动态图| 亚洲欧美成人精品一区二区| 黑人欧美特级aaaaaa片| 精品少妇黑人巨大在线播放| 国产av国产精品国产| 99re6热这里在线精品视频| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 叶爱在线成人免费视频播放| 亚洲,欧美精品.| 午夜av观看不卡| av卡一久久| 精品亚洲成国产av| 亚洲成色77777| 国产精品 欧美亚洲| 婷婷色av中文字幕| av.在线天堂| av天堂久久9| 国产野战对白在线观看| 久久99精品国语久久久| 美国免费a级毛片| 18禁国产床啪视频网站| 极品人妻少妇av视频| 一边摸一边做爽爽视频免费| 90打野战视频偷拍视频| 精品一区在线观看国产| 国产乱人偷精品视频| 成人手机av| www日本在线高清视频| 精品酒店卫生间| 精品一区在线观看国产| 一级爰片在线观看| 国产亚洲欧美精品永久| 国产精品国产av在线观看| 久久ye,这里只有精品| 国产一卡二卡三卡精品 | 国产精品免费视频内射| 久久性视频一级片| 三上悠亚av全集在线观看| bbb黄色大片| 亚洲图色成人| 中文字幕色久视频| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 国产男女内射视频| 免费看不卡的av| 久久影院123| 亚洲久久久国产精品| 最近中文字幕高清免费大全6| 欧美日本中文国产一区发布| 亚洲国产欧美网| 欧美日韩综合久久久久久| 亚洲综合精品二区| 交换朋友夫妻互换小说| 日韩一区二区三区影片| 国产精品无大码| av福利片在线| 乱人伦中国视频| 一级毛片 在线播放| 丝瓜视频免费看黄片| 日本vs欧美在线观看视频| 丝袜喷水一区| 国产精品 欧美亚洲| 蜜桃在线观看..| 天堂8中文在线网| 看免费成人av毛片| av国产久精品久网站免费入址| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 高清欧美精品videossex| 大话2 男鬼变身卡| 亚洲五月色婷婷综合| 成人手机av| 久久久久久久大尺度免费视频| 亚洲美女视频黄频| 午夜影院在线不卡| 久久久久精品国产欧美久久久 | 如何舔出高潮| 亚洲伊人久久精品综合| 精品一区二区三卡| 国产精品一区二区在线不卡| 九草在线视频观看| 最近手机中文字幕大全| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 一级黄片播放器| 黄片无遮挡物在线观看| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 一区二区日韩欧美中文字幕| 综合色丁香网| 老司机影院毛片| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 亚洲av中文av极速乱| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 看非洲黑人一级黄片| 亚洲伊人色综图| 久久久久视频综合| 考比视频在线观看| av国产精品久久久久影院| 波野结衣二区三区在线| 亚洲精品日本国产第一区| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 飞空精品影院首页| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 在线观看一区二区三区激情| 中文字幕最新亚洲高清| 女人久久www免费人成看片| av电影中文网址| 男的添女的下面高潮视频| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 中文字幕人妻熟女乱码| 亚洲成人免费av在线播放| 国产精品免费大片| 十八禁网站网址无遮挡| av电影中文网址| 男的添女的下面高潮视频| 韩国高清视频一区二区三区| 男人操女人黄网站| 国产亚洲精品第一综合不卡| 激情五月婷婷亚洲| 国产欧美亚洲国产| 又黄又粗又硬又大视频| 亚洲精品视频女| 国产一级毛片在线| 一级毛片 在线播放| 秋霞伦理黄片| 免费观看性生交大片5| 欧美日韩综合久久久久久| 久久久久精品性色| 哪个播放器可以免费观看大片| 亚洲av在线观看美女高潮| 777米奇影视久久| 蜜桃在线观看..| 黄色毛片三级朝国网站| 满18在线观看网站| 热re99久久精品国产66热6| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 伊人久久国产一区二区| 国产激情久久老熟女| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 国产免费一区二区三区四区乱码| 老鸭窝网址在线观看| 在线观看www视频免费| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 亚洲国产看品久久| 校园人妻丝袜中文字幕| 精品国产乱码久久久久久男人| 欧美日韩精品网址| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 99久久人妻综合| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 国产一区二区三区综合在线观看| av不卡在线播放| 欧美日韩成人在线一区二区| 国产在线一区二区三区精| 午夜久久久在线观看| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 91成人精品电影| 久久久精品94久久精品| videosex国产| 国产精品一区二区精品视频观看| 免费在线观看黄色视频的| 亚洲成人免费av在线播放| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 制服诱惑二区| 国产成人系列免费观看| 丰满迷人的少妇在线观看| 免费高清在线观看日韩| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 日韩精品有码人妻一区| 午夜免费观看性视频| 亚洲 欧美一区二区三区| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 99热全是精品| 99热网站在线观看| 宅男免费午夜| 人妻人人澡人人爽人人| 一区二区三区精品91| 国产日韩欧美亚洲二区| 久久午夜综合久久蜜桃| 叶爱在线成人免费视频播放| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 极品人妻少妇av视频| 国产精品久久久人人做人人爽| 久久韩国三级中文字幕| a级毛片在线看网站| 成年av动漫网址| 欧美中文综合在线视频| 国产一区二区三区综合在线观看| 女性被躁到高潮视频| 国产熟女午夜一区二区三区| 欧美97在线视频| av国产精品久久久久影院| 成人毛片60女人毛片免费| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 国产亚洲欧美精品永久| 五月开心婷婷网| 9热在线视频观看99| 最黄视频免费看| 国产淫语在线视频| 国产1区2区3区精品| av网站免费在线观看视频| 午夜精品国产一区二区电影| 男女边吃奶边做爰视频| 欧美最新免费一区二区三区| 久久人人爽人人片av| e午夜精品久久久久久久| 亚洲,欧美精品.| 我要看黄色一级片免费的| 青草久久国产| 国产野战对白在线观看| 亚洲国产精品一区三区| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲国产欧美在线一区| 岛国毛片在线播放| 国产精品一区二区精品视频观看| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 1024香蕉在线观看| 又黄又粗又硬又大视频| 波多野结衣一区麻豆| 青春草视频在线免费观看| 国产成人免费无遮挡视频| 一级,二级,三级黄色视频| 十八禁高潮呻吟视频| 亚洲情色 制服丝袜| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 国产精品久久久久久久久免| 国产成人啪精品午夜网站| 色94色欧美一区二区| 欧美成人午夜精品| 亚洲精品乱久久久久久| 亚洲国产日韩一区二区| 日韩 亚洲 欧美在线| 日韩制服骚丝袜av| 免费在线观看完整版高清| 热99国产精品久久久久久7| av福利片在线| 午夜福利一区二区在线看| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 国产精品一国产av| 午夜福利乱码中文字幕| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 亚洲美女黄色视频免费看| 一个人免费看片子| 高清不卡的av网站| 国产黄色免费在线视频| 无遮挡黄片免费观看| 国产av国产精品国产| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 丝袜喷水一区| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 亚洲精品自拍成人| 一个人免费看片子| 中文字幕av电影在线播放| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国产成人免费无遮挡视频| 国产极品天堂在线| 涩涩av久久男人的天堂| 亚洲色图综合在线观看| 一级,二级,三级黄色视频| 无遮挡黄片免费观看| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 日韩大码丰满熟妇| 国产色婷婷99| 精品国产国语对白av| 国产精品无大码| 久久久精品免费免费高清| 日韩欧美精品免费久久| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 成人午夜精彩视频在线观看| 最近手机中文字幕大全| 99热国产这里只有精品6| 欧美激情 高清一区二区三区| a级毛片黄视频| e午夜精品久久久久久久| 19禁男女啪啪无遮挡网站|