我國(guó)開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作情況及相關(guān)政策建議

趙懷全（北京積水潭醫(yī)院藥劑科，北京 100035）

·藥業(yè)專論·

我國(guó)開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作情況及相關(guān)政策建議

趙懷全＊（北京積水潭醫(yī)院藥劑科，北京 100035）

目的：了解并完善我國(guó)開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作。方法：分析我國(guó)藥品上市許可制度存在的問題，以及美國(guó)、歐盟的藥品上市許可制度的特點(diǎn)，歸納我國(guó)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)的法律授權(quán)與內(nèi)容，并對(duì)試點(diǎn)工作提出相關(guān)政策建議。結(jié)果與結(jié)論：我國(guó)藥品“生產(chǎn)許可”與“上市許可”合并統(tǒng)一的藥品上市許可制度，存在“新藥”概念陳舊、藥物資源浪費(fèi)嚴(yán)重、新藥研發(fā)創(chuàng)新動(dòng)力不足等問題；而美國(guó)、歐盟施行的是藥品“生產(chǎn)許可”與“上市許可”相分離的藥品上市許可制度，其上市新藥數(shù)量較多，產(chǎn)能利用率較高，藥品安全、質(zhì)量職責(zé)、風(fēng)險(xiǎn)管理等制度相對(duì)完善。我國(guó)有必要借鑒美國(guó)、歐盟的藥品“生產(chǎn)許可”與“上市許可”相分離的管理制度，開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作。為了保障試點(diǎn)工作的有效開展，建議進(jìn)一步加強(qiáng)和完善與藥品安全管理相關(guān)的質(zhì)量授權(quán)管理、藥物警戒體系建立、藥害救濟(jì)制度建立等。

藥品上市許可持有人制度；管理；試點(diǎn)工作

2015年8月18日，由國(guó)務(wù)院印發(fā)的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》[1]（簡(jiǎn)稱《意見》）中明確提出我國(guó)要開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作；隨后于11月4日經(jīng)全國(guó)人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)授權(quán)在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等10個(gè)省、市開展為期3年的試點(diǎn)[2]。長(zhǎng)期以來，我國(guó)施行的是藥品“生產(chǎn)許可”與“上市許可”合并統(tǒng)一的管理制度。按照2015年新修定的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》（簡(jiǎn)稱《藥品管理法》）及其配套法規(guī)的有關(guān)規(guī)定，藥品批準(zhǔn)文號(hào)只能頒發(fā)給擁有《藥品生產(chǎn)許可證》的生產(chǎn)企業(yè)，取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)后方可生產(chǎn)和上市銷售藥品。試行的藥品上市許可持有人制度將藥品的“生產(chǎn)許可”與“上市許可”相分離，鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新，允許藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)，并對(duì)藥品質(zhì)量承擔(dān)相應(yīng)的責(zé)任。鑒于這種新的管理制度，全國(guó)人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)給予國(guó)務(wù)院相應(yīng)的法律授權(quán)，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）為此也調(diào)整了相關(guān)政策，著力構(gòu)建新的藥品安全保障機(jī)制。為了充分認(rèn)識(shí)這種新的管理制度，筆者結(jié)合我國(guó)藥品上市許可制度存在的問題，比較我國(guó)藥品上市許可制度和美國(guó)、歐盟藥品上市許可制度的實(shí)現(xiàn)形式和特點(diǎn)，介紹我國(guó)藥品上市許可持有人試點(diǎn)工作的法律授權(quán)與內(nèi)容，并對(duì)試點(diǎn)工作提出相關(guān)管理建議。

1 我國(guó)藥品上市許可制度存在的問題

依照《藥品管理法》及其配套法規(guī)，我國(guó)藥品上市許可制度施行的是藥品“生產(chǎn)許可”與“上市許可”合并統(tǒng)一的管理制度，即只有持有《藥品生產(chǎn)許可證》的企業(yè)才能申請(qǐng)注冊(cè)生產(chǎn)和銷售藥品。隨著我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的進(jìn)一步發(fā)展升級(jí)，這一監(jiān)管制度已不利于鼓勵(lì)研發(fā)和創(chuàng)制新藥，難以保護(hù)公民、法人和其他組織研發(fā)新藥的合法權(quán)益，并出現(xiàn)了資源浪費(fèi)、研發(fā)不足等問題，具體體現(xiàn)在以下方面：

1.1 “新藥”概念陳舊

我國(guó)于2002年9月開始實(shí)施的《藥品管理法實(shí)施條例》第83條指出，新藥的含義是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品。這種以境域界定的“未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售”的新藥概念，導(dǎo)致即使在國(guó)外已經(jīng)上市多年的藥品在我國(guó)國(guó)內(nèi)注冊(cè)上市卻變成了新藥，即存在“新藥不新”的狀況。這是一種泛化的新藥概念，擴(kuò)大了新藥的覆蓋面，將本已不新的藥品作為新藥審批，不利于鼓勵(lì)我國(guó)的新藥研發(fā)。

1.2 仿制藥水平較低

我國(guó)一直以仿制藥為主，在2015年國(guó)家藥品審評(píng)中心待審評(píng)的21 000個(gè)品種中，有90%是化學(xué)藥仿制藥[1]。自2007年10月1日起，我國(guó)施行的《藥品注冊(cè)管理辦法》對(duì)仿制藥作了如下定義：仿制藥是指申請(qǐng)生產(chǎn)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品[3]。因部分藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平不高，并缺乏藥品質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)，使得一些仿制藥的質(zhì)量和美國(guó)、歐盟等相關(guān)產(chǎn)品的質(zhì)量存在較大差距。

1.3 藥品注冊(cè)申報(bào)不規(guī)范

CFDA于2015年7月22日發(fā)布的《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，要求企業(yè)對(duì)已申報(bào)生產(chǎn)或進(jìn)口的1 622個(gè)待審藥品注冊(cè)申請(qǐng)開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查工作。截至2015年12月31日，已有400多家企業(yè)主動(dòng)撤回了951個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)；另外還有22家企業(yè)的24個(gè)品種被核查發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在不真實(shí)、不完整的情況，不予批準(zhǔn)注冊(cè)。至此，被撤回、不予批準(zhǔn)的批件數(shù)量占到了核查總數(shù)的60%[4]。

1.4 藥物資源浪費(fèi)嚴(yán)重

據(jù)CFDA公開的信息顯示，我國(guó)現(xiàn)有國(guó)產(chǎn)藥品批準(zhǔn)文號(hào)（化學(xué)藥、生物制品、中成藥等）17萬余個(gè)[5]。其中，含有同一成分不同劑型、包裝、規(guī)格及其復(fù)方制劑的藥品的重復(fù)現(xiàn)象十分嚴(yán)重。如含有阿司匹林（化學(xué)名為乙酰水楊酸）成分的藥品批準(zhǔn)文號(hào)有1 106個(gè)，含有對(duì)乙酰氨基酚成分的藥品批準(zhǔn)文號(hào)有3 071個(gè)，含有維生素C成分的藥品批準(zhǔn)文號(hào)有2 531個(gè)；僅板藍(lán)根顆粒的批準(zhǔn)文號(hào)就有1 035個(gè)，諾氟沙星膠囊的批準(zhǔn)文號(hào)也多達(dá)721個(gè)。然而，目前市場(chǎng)上生產(chǎn)和使用的藥品只涉及到5萬多個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)，大量藥品批準(zhǔn)文號(hào)處于閑置狀態(tài)，導(dǎo)致藥物資源浪費(fèi)。另外，三級(jí)綜合醫(yī)院基本用藥供應(yīng)目錄規(guī)定：800張床位以上的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，所使用化學(xué)藥品的品規(guī)數(shù)不能超出1 200個(gè)，中成藥的品規(guī)數(shù)不能夠超出300個(gè)[6]?？梢?，大量品規(guī)重復(fù)的藥品批準(zhǔn)文號(hào)已經(jīng)缺乏市場(chǎng)價(jià)值，處于無產(chǎn)品生產(chǎn)的閑置狀態(tài)，而很多企業(yè)還在繼續(xù)申請(qǐng)注冊(cè)。這種現(xiàn)象不僅浪費(fèi)了大量審評(píng)、監(jiān)管資源，也給藥品招標(biāo)、藥品定價(jià)、醫(yī)保管理、醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品遴選增加了巨大的成本投入。

1.5 新藥研發(fā)創(chuàng)新動(dòng)力不足

按照《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定，藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)或研發(fā)者只有通過采取技術(shù)轉(zhuǎn)讓的方式，將獲得的研發(fā)成果如“新藥證書”轉(zhuǎn)讓給生產(chǎn)企業(yè)才能實(shí)現(xiàn)藥品的注冊(cè)生產(chǎn)和銷售。而藥品上市所帶來的收益多與研發(fā)者關(guān)聯(lián)不大，特別是市場(chǎng)前景良好、技術(shù)含量高、后續(xù)開發(fā)潛力巨大的品種，無法實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的技術(shù)價(jià)值。由此可見，這種管理制度制約了藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)或研發(fā)者的創(chuàng)新動(dòng)力。另外，實(shí)施技術(shù)轉(zhuǎn)讓后，如藥品的設(shè)計(jì)缺陷、質(zhì)量提升、適應(yīng)證調(diào)整、使用方法優(yōu)化等與質(zhì)量有關(guān)的問題，難以得到持續(xù)和系統(tǒng)的改進(jìn)，相應(yīng)的藥品研發(fā)、生產(chǎn)、使用的安全責(zé)任也難以確認(rèn)。

2 美國(guó)、歐盟的藥品上市許可制度及其優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)

目前，藥品上市許可制度已成為國(guó)際上通行的藥品準(zhǔn)入管理制度[7]。美國(guó)和歐盟中的大多數(shù)成員國(guó)都是制藥強(qiáng)國(guó)，其藥品上市許可制度包括“上市許可”與“生產(chǎn)許可”兩部分，特點(diǎn)是將藥品“上市許可”與“生產(chǎn)許可”實(shí)行分離管理，有別于我國(guó)將兩者授予同一主體，使得藥品上市許可與生產(chǎn)企業(yè)不再捆綁，其經(jīng)驗(yàn)值得借鑒。

2.1 美國(guó)、歐盟的藥品上市許可制度

1938年6月，美國(guó)國(guó)會(huì)通過的《食品、藥品和化妝品法案》第一次要求新藥上市前必須提供安全證明；1962年，美國(guó)國(guó)會(huì)通過的《科夫沃-哈里斯修正案》建立了嚴(yán)格的藥品上市前審批流程，并授權(quán)美國(guó)FDA加強(qiáng)對(duì)所有藥品上市前的生產(chǎn)和銷售監(jiān)管，要求藥品生產(chǎn)企業(yè)必須建立《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）后方可獲得生產(chǎn)許可，接受藥品上市許可持有人的委托生產(chǎn)；1984年，美國(guó)國(guó)會(huì)通過的《韋克斯曼-哈奇法案》是一個(gè)專門管理藥品注冊(cè)批準(zhǔn)程序的特別法案，包括申請(qǐng)書的受理、新藥技術(shù)評(píng)審、現(xiàn)場(chǎng)考察、通知審評(píng)結(jié)果、雙方交流等。至今，美國(guó)的藥品注冊(cè)申請(qǐng)主要有2種[8]：一種是新藥注冊(cè)申請(qǐng)（New drug application），另一種是簡(jiǎn)化的藥品注冊(cè)申請(qǐng)（Abbreviated new drug application）（其申請(qǐng)依賴于已經(jīng)通過審批的藥品的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，只需要進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)即可。大部分通用名藥品的注冊(cè)申請(qǐng)都屬于此類，相當(dāng)于我國(guó)的已經(jīng)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的申請(qǐng)）。美國(guó)這種長(zhǎng)期形成和不斷完善的藥品“上市許可”和“生產(chǎn)許可”相分離的管理制度，促進(jìn)了美國(guó)制藥行業(yè)的快速發(fā)展。

歐盟的藥品上市許可制度既考慮其整體性，又兼顧各成員國(guó)的自主性，經(jīng)過多年發(fā)展已形成多部指令和條例相互配套、相互補(bǔ)充的法律體系。1965年，各成員國(guó)相互認(rèn)可的第65號(hào)指令規(guī)定藥品的上市程序?yàn)椋海?）企業(yè)提交藥品生產(chǎn)申請(qǐng)文件；（2）由主管部門進(jìn)行評(píng)估，然后提供一個(gè)評(píng)估文件。隨著監(jiān)管的需要，歐盟委員會(huì)陸續(xù)頒布了一系列藥事管理指令，如1991年的第356號(hào)指令制定了人用藥品GMP；1993年的第2309號(hào)指令規(guī)定新藥上市若是向歐盟申請(qǐng)的，發(fā)證后各成員國(guó)通用；2000年的第83號(hào)指令要求若在歐盟各成員國(guó)售藥，必須符合歐盟原則。2001年，歐盟委員會(huì)對(duì)上述指令進(jìn)行了梳理、整合，最終通過了第83號(hào)指令[9]，作為歐盟全面、系統(tǒng)的藥事法規(guī)。該法規(guī)對(duì)藥品上市許可的概念和程序、標(biāo)識(shí)和標(biāo)簽管理、藥物警戒等作出了詳細(xì)規(guī)定，如第6條規(guī)定：藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)為其上市的藥品負(fù)責(zé)，承擔(dān)藥品上市后的安全信息、藥物警戒、不良反應(yīng)報(bào)告管理等。這些職責(zé)的規(guī)定，強(qiáng)化了藥品上市許可持有人對(duì)藥品上市的安全和質(zhì)量管理的職能。2004年，歐盟委員會(huì)針對(duì)2001年83號(hào)指令中有關(guān)人用藥品上市以及監(jiān)管的部分內(nèi)容進(jìn)行修訂，發(fā)布了726號(hào)指令，對(duì)藥品上市許可的有效期和重新注冊(cè)作出了規(guī)定；發(fā)布并實(shí)施了《歐盟人用藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度指南》（2004年版），通過風(fēng)險(xiǎn)最小化評(píng)估、制訂風(fēng)險(xiǎn)最小化計(jì)劃，管控藥品安全風(fēng)險(xiǎn)。歐盟的藥品上市許可人和藥品生產(chǎn)許可人可以是同一主體，也可以是兩個(gè)獨(dú)立的主體。只要藥品注冊(cè)申請(qǐng)人獲批了某一產(chǎn)品的上市申請(qǐng)，便成為藥品上市許可持有人，每種產(chǎn)品都有對(duì)應(yīng)的藥品上市許可持有人。

從美國(guó)和歐盟的藥品上市許可制度來看，其法規(guī)條例、指令均較為詳細(xì)、成熟、規(guī)范，明確規(guī)定了有關(guān)藥品上市許可的程序，臨床研究必須證明新藥安全、有效，并確保質(zhì)量可控，患者用藥不會(huì)承擔(dān)不合理的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 美國(guó)、歐盟藥品上市許可制度的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)

新藥研發(fā)的上市數(shù)量和產(chǎn)能利用率（也稱設(shè)備利用率，就是指實(shí)際生產(chǎn)能力到底有多少在運(yùn)轉(zhuǎn)及發(fā)揮作用），可在一定程度上體現(xiàn)藥品上市許可制度對(duì)制藥行業(yè)發(fā)展的影響[10]。新藥研發(fā)數(shù)量會(huì)受到藥品上市許可制度的制約，當(dāng)兩者之間相適應(yīng)時(shí)，新藥的上市數(shù)量就相對(duì)較多，同時(shí)產(chǎn)能利用率也越高，實(shí)際生產(chǎn)能力運(yùn)轉(zhuǎn)及發(fā)揮的作用越好；反之，新藥研發(fā)上市數(shù)量就相對(duì)較少，產(chǎn)能利用率也相對(duì)較低。據(jù)相關(guān)研究顯示，2009－2013年我國(guó)醫(yī)藥制造業(yè)的產(chǎn)能利用率均值僅為62%，相比美國(guó)、歐盟80%以上的產(chǎn)能利用率，我國(guó)醫(yī)藥制造業(yè)產(chǎn)能嚴(yán)重過剩，其原因與藥品上市許可制度的差異不無關(guān)系。我國(guó)創(chuàng)新藥上市數(shù)目過少，平均每年不足10個(gè)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于歐美發(fā)達(dá)國(guó)家平均每年的20～100個(gè)[10]。2009－2013年我國(guó)與美國(guó)、歐盟醫(yī)藥制造業(yè)產(chǎn)能利用率比較見圖1；2007－2014年我國(guó)與美國(guó)、歐盟上市新藥數(shù)量比較見圖2。

分析圖1、圖2可知，美國(guó)、歐盟通過實(shí)施藥品“上市許可”和“生產(chǎn)許可”相分離的管理制度，其新藥研發(fā)上市數(shù)量和產(chǎn)能利用率均明顯要高于我國(guó)，顯示出了一定的制度優(yōu)勢(shì)。同時(shí)也表明，藥品上市許可持有人與是否擁有生產(chǎn)許可沒有必然聯(lián)系，申請(qǐng)人可以只具備投資研發(fā)或自行研發(fā)的能力，也可以與具備生產(chǎn)許可的企業(yè)合作，這樣就可有效提升新藥的研發(fā)能力和產(chǎn)能利用率。

圖1 2009－2013年我國(guó)與美國(guó)、歐盟醫(yī)藥制造業(yè)產(chǎn)能利用率比較Fig 1 Comparison of utilization rate of pharmaceuticalmanufacturingcapacityamongChina，USAand EU during 2009-2013

圖2 2007－2014年我國(guó)與美國(guó)、歐盟上市新藥數(shù)量比較Fig 2 Comparison of the number of new marketed medicines among China，USA and EU during 2007-2014

3 我國(guó)開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作情況

《意見》首次提出我國(guó)開始實(shí)施藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作，推進(jìn)藥品審批制度改革。同時(shí)，重新修訂了新藥的概念，將新藥的概念由現(xiàn)行的“未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品”調(diào)整為“未在中國(guó)境內(nèi)外上市銷售的藥品”，鼓勵(lì)新藥研發(fā)和創(chuàng)新，提高藥品質(zhì)量，為建立新的藥品準(zhǔn)入管理制度提供了政策支持。

3.1 全國(guó)人大常委會(huì)授權(quán)國(guó)務(wù)院開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作

2015年11月4日，全國(guó)人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)決定授權(quán)國(guó)務(wù)院在北京、天津、河北、上海等10個(gè)省、市開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作，試行藥品“上市許可”與“生產(chǎn)許可”相分離的管理制度。時(shí)間自2015年11月5日起至2018年11月4日止，實(shí)施期限為3年。如果試點(diǎn)工作的內(nèi)容經(jīng)實(shí)踐證明是可行的，將修改和完善《藥品管理法》有關(guān)藥品上市許可管理的相關(guān)條款。這項(xiàng)授權(quán)在法律層面為我國(guó)開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作提供了充分的法律保障，體現(xiàn)了依法治國(guó)和依法行政的基本原則。

3.2 推進(jìn)藥品上市許可持有人制度政策實(shí)施

為了積極推進(jìn)我國(guó)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作，2015年12月17日國(guó)務(wù)院批復(fù)CFDA，建立藥品、醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革部際聯(lián)席會(huì)議制度[11]，加強(qiáng)協(xié)調(diào)指導(dǎo)，及時(shí)制定推進(jìn)改革的政策措施。隨即，北京市于2016年1月率先啟動(dòng)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作，并得到了CFDA給予的審評(píng)審批、綠色通道等12項(xiàng)政策支持[12]。上海也已選定首個(gè)生物制藥合同生產(chǎn)（CMO）試點(diǎn)企業(yè)[13]，開展藥品上市許可持有人制度；該企業(yè)不僅可提供先進(jìn)的生物制藥技術(shù)、委托生產(chǎn)管理體系、質(zhì)量保障體系以及產(chǎn)品的供應(yīng)鏈管理服務(wù)，還可與藥物研發(fā)企業(yè)和機(jī)構(gòu)合作，促進(jìn)中國(guó)創(chuàng)新藥物的臨床研究與上市，推動(dòng)中國(guó)企業(yè)生物技術(shù)藥物進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)。如上所述，藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)改革的多項(xiàng)政策，正在我國(guó)逐步開始啟動(dòng)和實(shí)施。

3.3 藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員可取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)

為了鼓勵(lì)科研人員、研發(fā)單位和企業(yè)創(chuàng)新研發(fā)新藥，《意見》將申請(qǐng)注冊(cè)藥品的范圍進(jìn)行了調(diào)整和擴(kuò)大，按照藥品“上市許可”與“生產(chǎn)許可”相分離的管理制度，規(guī)定科研人員、研發(fā)單位研發(fā)成功后也可發(fā)給批準(zhǔn)文號(hào)，施行藥品批準(zhǔn)文號(hào)持有人和生產(chǎn)企業(yè)相分離的制度，讓更多的科研人員投入到創(chuàng)新隊(duì)伍和行業(yè)當(dāng)中來，吸引更多的資本投入，推動(dòng)成果轉(zhuǎn)化和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)。同時(shí)，減少一些重復(fù)建設(shè)，優(yōu)化產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整，提升醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的綜合競(jìng)爭(zhēng)力。

3.4 藥品上市許可持有人對(duì)藥品質(zhì)量承擔(dān)相應(yīng)的責(zé)任

2016年5月26日，國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)的《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》明確了藥品注冊(cè)申請(qǐng)人和藥品上市許可持有人應(yīng)承擔(dān)的法律責(zé)任和義務(wù)，藥品注冊(cè)申請(qǐng)人和藥品上市許可人應(yīng)對(duì)藥品申請(qǐng)中提交的所有資料的真實(shí)性和準(zhǔn)確性負(fù)責(zé)[14]。藥品注冊(cè)申請(qǐng)人獲得藥品的上市許可后，可委托不同的生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品，藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性由上市許可人負(fù)責(zé)。無論其是否將藥品委托給其他企業(yè)生產(chǎn)，發(fā)生藥品不良事件后，藥品上市許可持有人都要承擔(dān)相應(yīng)的民事或刑事責(zé)任，然后依據(jù)合同約定對(duì)生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行追責(zé)。藥品上市許可持有人應(yīng)定期分析、評(píng)估藥品的安全性信息，撰寫“定期安全性更新報(bào)告”，發(fā)布與藥品安全相關(guān)的警戒信息，保障藥品質(zhì)量和患者用藥安全。

4 完善我國(guó)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作的相關(guān)政策建議

我國(guó)開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)是一項(xiàng)創(chuàng)新性工作，有關(guān)藥品法律責(zé)任追究、藥品監(jiān)管制度、藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓體系和藥品委托生產(chǎn)等方面的政策均面臨著調(diào)整，相應(yīng)的管理措施也亟待加強(qiáng)和完善，以保障藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作的正常開展。筆者認(rèn)為，為了保障試點(diǎn)工作的有效開展，盡管可借鑒美國(guó)、歐盟的藥品上市許可持有人制度的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，但還必須考慮到我國(guó)的法律環(huán)境和藥品監(jiān)管實(shí)際，構(gòu)建和完善相應(yīng)的管理體系，保證藥品質(zhì)量，保障公眾的健康權(quán)益。對(duì)此，特提出如下建議：

4.1 完善藥品質(zhì)量授權(quán)人管理制度

實(shí)施藥品上市許可持有人制度之后，許可持有人就成了藥品整個(gè)生命周期的質(zhì)量責(zé)任主體，需要負(fù)責(zé)對(duì)藥品的研發(fā)、審批、生產(chǎn)、上市的全過程進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)控。特別是在藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)，為了確保上市藥品的質(zhì)量安全，許可持有人需要全面負(fù)責(zé)物料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的審核，甚至每個(gè)批次產(chǎn)品的放行等。藥品質(zhì)量授權(quán)人管理制度在藥品安全管理中具有重要的作用，《歐盟人用藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度指南》（2004年版）曾針對(duì)藥品上市許可人提出了一系列指導(dǎo)性建議，如怎樣規(guī)范地開展藥品整個(gè)生命周期的風(fēng)險(xiǎn)管理、風(fēng)險(xiǎn)最小化評(píng)估與計(jì)劃以及怎樣保障藥品的質(zhì)量與安全等。因此，我國(guó)有必要借鑒歐盟的做法，在開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作中，進(jìn)一步完善與之配套的藥品質(zhì)量授權(quán)人管理制度，明確管理內(nèi)涵，并將其納入藥事管理相關(guān)法規(guī)中，賦予該項(xiàng)制度相應(yīng)的法律保障，使之得到有效實(shí)施。

4.2 完善藥物警戒體系建設(shè)

長(zhǎng)期以來，我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門和藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)承擔(dān)著藥品的風(fēng)險(xiǎn)信息收集、評(píng)價(jià)、干預(yù)等職責(zé)。國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)是風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的主要來源，根據(jù)這些信號(hào)，主管部門分別有針對(duì)性地采取某些干預(yù)措施，如責(zé)令停止藥品生產(chǎn)、銷售和使用，責(zé)令修改藥品說明書、標(biāo)簽等干預(yù)措施。隨著藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作的開展，藥品上市許可持有人將呈現(xiàn)數(shù)量擴(kuò)大和結(jié)構(gòu)多樣化的變化，提高藥物警戒管理能力成為必然。因此，亟待建立藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)和經(jīng)營(yíng)企業(yè)參與的藥物風(fēng)險(xiǎn)管理制度，發(fā)現(xiàn)、評(píng)價(jià)、認(rèn)識(shí)和預(yù)防藥品不良反應(yīng)及其他藥物相關(guān)問題。由于我國(guó)目前的藥事法規(guī)尚未對(duì)“藥物警戒”進(jìn)行明確定義，為實(shí)施藥品上市許可持有人制度，監(jiān)測(cè)藥品整個(gè)生命周期的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，需要相應(yīng)完善我國(guó)的藥物警戒體系建設(shè)，從制度和機(jī)制層面完善藥品安全管理體系。

4.3 探索并建立藥害救濟(jì)制度

實(shí)施藥品上市許可持有人制度，上市許可持有人須相應(yīng)承擔(dān)藥品安全性、有效性和質(zhì)量保障的法定責(zé)任?，F(xiàn)實(shí)中，藥品質(zhì)量缺陷、藥品不良反應(yīng)是客觀存在的。近幾年來，我國(guó)相繼發(fā)生過“齊二藥”假藥事件、“欣弗”質(zhì)量事件、“龍膽瀉肝丸”腎損害事件等，損害了公眾的生命安全和健康權(quán)益，造成了嚴(yán)重的社會(huì)影響。

由藥品原因?qū)е碌膫Πㄋ幤焚|(zhì)量缺陷導(dǎo)致他人的人身損害、藥品不良反應(yīng)導(dǎo)致他人的人身損害等。當(dāng)中小企業(yè)、科研人員、研發(fā)機(jī)構(gòu)成為藥品上市許可持有人時(shí)，必須建立相應(yīng)的保障機(jī)制和救濟(jì)制度，使其有能力承擔(dān)傷害救助職責(zé)，使由于藥品質(zhì)量缺陷導(dǎo)致?lián)p傷的受害人真正獲得救濟(jì)；同時(shí)，對(duì)受害人用藥后的不良反應(yīng)損害提供救濟(jì)。我國(guó)目前的法規(guī)中，均缺乏對(duì)藥害救濟(jì)制度的相關(guān)規(guī)定。因此，明確藥品上市許可持有人產(chǎn)品責(zé)任的同時(shí)，需要建立藥害救濟(jì)賠償制度。

5 結(jié)語

我國(guó)開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)是一項(xiàng)全新的工作，必將對(duì)藥品研發(fā)、產(chǎn)業(yè)發(fā)展產(chǎn)生重要而深遠(yuǎn)的影響。該試點(diǎn)工作授權(quán)期限僅有3年，相對(duì)于藥物研發(fā)周期、注冊(cè)申報(bào)時(shí)限、配套制度的建立等來說時(shí)間是緊迫的。鑒于美國(guó)、歐盟的藥品上市許可制度的經(jīng)驗(yàn)，試點(diǎn)省、市有必要圍繞藥品“上市許可”與“生產(chǎn)許可”分離管理的核心內(nèi)涵，推動(dòng)管理制度創(chuàng)新，把握重要的發(fā)展機(jī)遇。同時(shí)，在試點(diǎn)工作中加強(qiáng)配套制度建設(shè)，實(shí)施藥品整個(gè)生命周期的安全管理，始終將“確保藥品質(zhì)量、保障公眾生命健康權(quán)益”放在首位，并及時(shí)對(duì)試點(diǎn)工作的效果進(jìn)行評(píng)估，將藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)成果向制度成果轉(zhuǎn)化，完善我國(guó)的藥品監(jiān)管制度，提高新藥研發(fā)和藥品生產(chǎn)的質(zhì)量和效益。

[1] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見[EB/OL].（2015-08-18）[2016-05-03].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0056/126821.html.

[2] 全國(guó)人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì).關(guān)于授權(quán)國(guó)務(wù)院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)和有關(guān)問題的決定[S].（2015-11-04）[2016-05-03].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0051/133921.html.

[3] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品注冊(cè)管理辦法[S].2007-10-01.

[4] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于154家企業(yè)撤回224個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)的公告[EB/OL].（2015-12-31）[2016-05-03].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0087/140440.html.

[5] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.數(shù)據(jù)查詢[EB/OL].（2016-02-10）[2016-05-03].http://app1.sfda.gov.cn/datasearch/face3/dir.html.

[6] 國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì).三級(jí)綜合醫(yī)院評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施細(xì)則：2011年版[S].2011-12-23.

[7] 邵蓉，鄭瀾，胡晨希，等.我國(guó)建立藥品上市許可人制度的必要性與可行性分析：基于制度變遷均衡分析模型[J].中國(guó)藥房，2014，25（33）：3076-3080.

[8] 韋冠.國(guó)內(nèi)外藥品上市許可制度比較及借鑒[J].中國(guó)藥房，2008，19（34）：2650-2653.

[9] 張旭.藥品安全：生產(chǎn)商不能承受之重：從歐盟看藥品上市許可管理制度的起源和發(fā)展[J].中國(guó)食品藥品監(jiān)管，2012（7）：51-54.

[10] 陳永法，伍琳，邵蓉.藥品上市許可與生產(chǎn)許可分離的新制度經(jīng)濟(jì)理論研究[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2015，46（9）：1034-1039.

[11] 國(guó)務(wù)院.關(guān)于同意建立藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革部際聯(lián)席會(huì)議制度的批復(fù)[EB/OL].（2015-12-24）[2016-05-03].http://www.gov.cn/zhengce/xxgkzl.htm.

[12] 馬昊楠，許方霄.北京市率先啟動(dòng)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作：中關(guān)村醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展獲國(guó)家12條政策支持[J].首都食品與醫(yī)藥，2016（3）：8.

[13] 國(guó)內(nèi)首個(gè)生物制藥CMO試點(diǎn)項(xiàng)目“花落”張江[EB/OL].（2016-02-17）[2016-05-03].http://sh.people.com.cn/n2/2016/0217/c134768-27748625.html.

[14] 國(guó)務(wù)院辦公廳.關(guān)于印發(fā)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案的通知[S].2016-05-26.

（編輯：楊小軍）

Recommendation on Pilot Work and Related Policies of Medicine Marketing Authorization Holder System in China

ZHAO Huaiquan（Dept.of Pharmacy，Beijing Jishuitan Hospital，Beijing 100035，China）

OBJECTIVE：To investigate and perfect the pilot work of medicine marketing authorization holder system in China. METHODS：The problems of medicine marketing authorization system in China and the features of medicine marketing licensing system in USA and EU were analyzed.The legal authority and content of pilot medicine marketing authorization holder system in China were summarized so as to propose related policy recommendation.RESULTS&CONCLUSIONS：There are many problems in the medicine authorization system in China which is the combination of“production license”and“marketing license”，for example，the obsolete definition of“new drugs”，the serious waste of drug resources，the insufficient research and development of new drugs.The“production license”and“marketing license”are separated in the USA and EU.There are many new drugs，high capacity utilization and perfect system of drug safety，quality control and risk management.In order to ensure the effective implementation of the pilot work，it is suggested to enhance and improve the quality authorization management，the pharmacovigilance system and drug injury relief related to drug safety management.

Medicine marketing authorization holder system；Management；Pilot work

R95

A

1001-0408（2017）04-0433-05

2016-05-03

2016-08-30）

＊主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)、藥事管理。電話：010-58516679。E-mail：jsthuaiquan@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.04.01