2HRZE/4HR與3HESO/9HEO化療方案治療肺結(jié)核并慢性乙型肝炎患者臨床療效的對(duì)比研究

賴曉宇，黃培生，余復(fù)火，劉桂芬，黃惠安

·療效比較研究·

2HRZE/4HR與3HESO/9HEO化療方案治療肺結(jié)核并慢性乙型肝炎患者臨床療效的對(duì)比研究

賴曉宇，黃培生，余復(fù)火，劉桂芬，黃惠安

目的 比較2HRZE/4HR與3HESO/9HEO化療方案治療肺結(jié)核并慢性乙型肝炎患者的臨床療效。方法 選取2013年6月—2015年3月惠州市惠城區(qū)慢性病防治站收治的肺結(jié)核并慢性乙型肝炎患者70例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組35例。兩組患者均予以抗病毒治療，在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者予以2HRZE/4HR化療方案，觀察組患者予以3HESO/9HEO化療方案；兩組患者均隨訪至治療后第12個(gè)月。比較兩組患者治療第9個(gè)月肺部病灶吸收情況和痰菌轉(zhuǎn)陰率，治療第1個(gè)月乙型肝炎病毒(HBV)DNA轉(zhuǎn)陰率，治療前及治療第1個(gè)月肝功能指標(biāo)〔總膽紅素(TBiL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)〕，肝功能損傷情況及其損傷程度，治療期間毒副作用/不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療第9個(gè)月觀察組患者肺部病灶吸收情況優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組患者治療第9個(gè)月痰菌轉(zhuǎn)陰率、治療第1個(gè)月HBV DNA轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組(P<0.05)。治療前兩組患者TBiL、ALT、AST水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療第1個(gè)月觀察組患者TBiL、ALT、AST水平低于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組患者肝功能損傷發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。兩組患者肝功能損傷程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患者毒副作用/不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 3HESO/9HEO化療方案治療肺結(jié)核并慢性乙型肝炎患者的臨床療效優(yōu)于2HRZE/4HR化療方案，可更有效地改善患者臨床癥狀，減少肝功能損傷、毒副作用/不良反應(yīng)的發(fā)生，且安全性較高。

結(jié)核，肺；乙型肝炎，慢性；藥物療法，聯(lián)合；療效比較研究

賴曉宇，黃培生，余復(fù)火，等.2HRZE/4HR與3HESO/9HEO化療方案治療肺結(jié)核并慢性乙型肝炎患者臨床療效的對(duì)比研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2016，25(1)：76-79.[www.syxnf.net]

LAI X Y，HUANG P S，YU F H，et al.Comparative study for clinical effect in treating pulmonary tuberculosis patients complicated with chronic hepatitis B between 2HRZE/4HR and 3HESO/9HEO chemotherapy regimen[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，25(1)：76-79.

肺結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的肺部疾病，是全世界范圍的公共衛(wèi)生問題之一，我國肺結(jié)核患者數(shù)約占全世界肺結(jié)核患者總數(shù)的15.2%[1]。研究表明，約38.6%的肺結(jié)核患者攜帶乙型肝炎病毒(HBV)，肺結(jié)核患者慢性乙型肝炎發(fā)生率較高[2]。肺結(jié)核患者長期應(yīng)用抗結(jié)核藥物治療會(huì)造成肝功能損傷，而肺結(jié)核并慢性乙型肝炎患者應(yīng)用抗結(jié)核藥物治療會(huì)加重肝功能損傷，進(jìn)而增加臨床治療難度。對(duì)于肺結(jié)核并慢性乙型肝炎常予以2HRZE/4HR化療方案治療，但由于患者對(duì)抗結(jié)核藥物承受力較差，易引發(fā)肝功能損傷；另外，患者反復(fù)停藥或中途換藥易導(dǎo)致治療中斷或失敗。研究表明，肺結(jié)核患者予以單純常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核藥物治療導(dǎo)致的肝功能損傷的發(fā)生率最高為74.5%[3]。本研究旨在比較2HRZE/4HR與3HESO/9HEO化療方案治療肺結(jié)核并慢性乙型肝炎患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《臨床診療指南：結(jié)核病分冊(cè)》[4]及“慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)”[5]中肺結(jié)核、乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡>18歲；(3)無抗結(jié)核、抗病毒治療史；(4)痰菌檢查陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重肝、腎功能不全等患者；(2)有精神疾病或無法配合治療患者；(3)鏈霉素敏感試驗(yàn)陽性患者；(4)由自身免疫性疾病、藥物等引起的肝炎患者。

1.2 一般資料 選取2013年6月—2015年3月惠州市惠城區(qū)慢性病防治站收治的肺結(jié)核并慢性乙型肝炎患者70例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組35例。對(duì)照組中男18例，女17例；年齡21～62歲，平均年齡(38.9±7.6)歲。觀察組中男19例，女16例；年齡20～61歲，平均年齡(38.2±7.2)歲。兩組患者性別(χ2=0.057)、年齡(t=0.396)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.3 方法

1.3.1 抗病毒治療 兩組患者均予以抗病毒治療，即口服阿德福韋酯(天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20050803)10 mg/d，對(duì)阿德福韋酯耐藥患者口服恩替卡韋(江西青峰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20100141)0.5 mg/d；口服甘草酸二銨腸溶膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20040628 )150 mg /次，3次/d，抗結(jié)核治療前使患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)<2倍參考范圍上限(ULN)[6]。

1.3.2 抗結(jié)核治療 對(duì)照組患者予以2HRZE/4HR(H：異煙肼，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇)化療方案治療，前2個(gè)月口服異煙肼(長春銀諾克藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H22020175)300 mg/d、利福平(成都利爾藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H51022169)450 mg/d、吡嗪酰胺(哈藥集團(tuán)制藥總廠生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H23021967)1 500 mg/d、乙胺丁醇(哈藥集團(tuán)制藥總廠生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H23021964)750 mg/d；之后4個(gè)月口服異煙肼300 mg/d、利福平450 mg/d，共治療6個(gè)月。觀察組患者予以3HESO/9HEO(S：鏈霉素，O：左氧氟沙星)化療方案治療，前3個(gè)月口服異煙肼300 mg/d、乙胺丁醇750 mg/d、左氧氟沙星〔第一三共制藥(北京)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20040091〕400 mg/d，肌肉注射鏈霉素(四川省長征藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H51023730)750 mg/d；之后9個(gè)月口服異煙肼300 mg/d、乙胺丁醇 750 mg/d、左氧氟沙星400 mg/d，共治療12個(gè)月。兩組患者均隨訪至治療后第12個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療第9個(gè)月肺部病灶吸收情況和痰菌轉(zhuǎn)陰率，治療第1個(gè)月HBV DNA轉(zhuǎn)陰率，治療前及治療第1個(gè)月肝功能指標(biāo)〔總膽紅素(TBiL)、ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)〕，肝功能損傷情況及其損傷程度，治療期間毒副作用/不良反應(yīng)發(fā)生情況。(1)肺部病灶吸收情況：顯著吸收：病灶吸收≥50%，空洞縮小≥50%；吸收：病灶吸收<50%；無變化：病灶吸收不明顯；惡化：病灶擴(kuò)大。(2)痰菌轉(zhuǎn)陰：連續(xù)2個(gè)月痰菌檢查均呈陰性，且未復(fù)陽；(3)HBV DNA轉(zhuǎn)陰：外周血檢查HBV DNA定量值≤1.0e+103拷貝/ml；(4)采用全自動(dòng)生化分析儀(iChem 340，深圳市庫貝爾生物科技有限公司生產(chǎn))檢測(cè)TBiL、ALT、AST水平；(5)采用ALT、TBiL水平評(píng)估肝功能損傷程度，輕度：2倍ULN5倍ULN且TBiL>5倍ULN[7]。治療第1～2 個(gè)月，肝功能檢查1次/2周；治療第3～12個(gè)月，肝功能檢查1次/月；HBV DNA檢查1次/3個(gè)月。

1.5 肝功能損傷處理方法 (1)無癥狀、無黃疸，ALT<3倍ULN患者不停用抗結(jié)核藥物，肝功能檢查1次/周；(2)ALT≥3倍ULN或2倍ULN

2 結(jié)果

2.1 肺部病灶吸收情況 治療第9個(gè)月觀察組患者肺部病灶吸收情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=2.19，P<0.05，見表1)。

表1 兩組患者治療第9個(gè)月肺部病灶吸收情況比較〔n(%)〕

Table1Comparisonofpulmonarylesionsabsorptionresultsbetweenthetwogroupsonninthmonthoftreatment

組別例數(shù)顯著吸收吸收無變化惡化對(duì)照組3514(400)18(514)3(86)0觀察組3523(657)11(314)1(29)0

2.2 痰菌轉(zhuǎn)陰率 治療第9個(gè)月對(duì)照組患者痰菌轉(zhuǎn)陰25例(71.4%)，觀察組患者痰菌轉(zhuǎn)陰32例(91.4%)。觀察組患者治療第9個(gè)月痰菌轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.63，P<0.05)。

2.3 HBV DNA轉(zhuǎn)陰率 治療第1個(gè)月對(duì)照組患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰7例(20.0%)，觀察組患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰12例(34.3%)。觀察組患者治療第1個(gè)月HBV DNA轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.69，P<0.05)。

2.4 肝功能指標(biāo) 治療前兩組患者TBiL、ALT、AST水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療第1個(gè)月觀察組患者TBiL、ALT、AST水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

Table2Comparisonofindexofhepaticfunctionbetweenthetwogroupsbeforetreatmentandonthefirstmonthoftreatment

組別例數(shù)TBiL(μmol/L)ALT(U/L)AST(U/L)治療前治療第1個(gè)月治療前治療第1個(gè)月治療前治療第1個(gè)月對(duì)照組35162±23253±1539±770±1038±570±12觀察組35169±26172±2439±751±738±651±7t值1191693012880015844P值>005<005>005<005>005<005

注：TBiL=總膽紅素，ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST=天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

2.5 肝功能損傷情況 對(duì)照組患者出現(xiàn)肝功能損傷18例(51.4%)，其中12例中度以上肝功能損傷患者停用抗結(jié)核藥物后肝功能恢復(fù)并完成抗結(jié)核治療，1例患者因嚴(yán)重肝功能損傷停用抗結(jié)核藥物而未完成抗結(jié)核治療；觀察組患者出現(xiàn)肝功能損傷9例(25.7%)，其中6例中度以上肝功能損傷患者停用抗結(jié)核藥物后肝功能恢復(fù)并完成抗結(jié)核治療。觀察組患者肝功能損傷發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.88，P<0.05)。

2.6 肝功能損傷程度 兩組患者肝功能損傷程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=0.54，P>0.05，見表3)。

表3 兩組患者肝功能損傷程度比較(例)

2.7 毒副作用/不良反應(yīng) 對(duì)照組患者出現(xiàn)毒副作用/不良反應(yīng)10例，毒副作用/不良反應(yīng)發(fā)生率為28.6%；觀察組患者出現(xiàn)毒副作用/不良反應(yīng)3例，毒副作用/不良反應(yīng)發(fā)生率為8.6%。觀察組患者毒副作用/不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.63，P<0.05，見表4)。

表4 兩組患者毒副作用/不良反應(yīng)發(fā)生情況(例)

Table 4 Incidence of toxic and side effects/adverse reactions of the two groups

組別例數(shù)消化道反應(yīng)過敏反應(yīng)骨髓抑制周圍神經(jīng)毒性對(duì)照組354321觀察組351110

3 討論

結(jié)核病是我國重點(diǎn)控制的疾病之一，其發(fā)病率較高，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。慢性乙型肝炎是我國高發(fā)的傳染性疾病之一，也是肺結(jié)核患者的常見合并癥[8]。目前，臨床治療肺結(jié)核常采用標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核方案，且90%以上的肺結(jié)核患者采用該方案治療可痊愈[7]，但標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核方案的毒副作用較多，會(huì)加重患者肝功能損傷，甚至引發(fā)肝功能衰竭[9]，故選擇合理化療方案對(duì)減少肺結(jié)核患者肝功能損傷的發(fā)生具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，治療第9個(gè)月觀察組患者肺部病灶吸收情況優(yōu)于對(duì)照組，治療第9個(gè)月痰菌轉(zhuǎn)陰率、治療第1個(gè)月HBV DNA轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，治療第1個(gè)月TBiL、ALT、AST水平低于對(duì)照組，提示3HESO/9HEO化療方案可提高肺結(jié)核并乙型肝炎患者的臨床療效，改善患者臨床癥狀。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者肝功能損傷發(fā)生率、毒副作用/不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，與相關(guān)研究結(jié)果一致[10]，提示3HESO/9HEO化療方案治療肺結(jié)核的安全性較高，有利于改善患者預(yù)后，提高患者依從性。

2HRZE/4HR化療方案中異煙肼、利福平及吡嗪酰胺對(duì)肝功能的影響較大。利福平主要通過膽汁排泄而干擾膽紅素和葡萄糖醛酸的結(jié)合及排泄，進(jìn)而造成黃疸[11]；吡嗪酰胺具有較強(qiáng)的殺菌作用，但可在肝臟蓄積并產(chǎn)生大量自由基，造成肝功能損傷。金鳳霞等[12]研究表明，采用2HRZE/4HR化療方案治療肺結(jié)核并慢性乙型肝炎患者所致肝功能損傷發(fā)生率為52%、停藥率為32%；秦道新等[11]研究表明，采用左氧氟沙星+乙胺丁醇代替利福平的化療方案治療肺結(jié)核并慢性乙型肝炎患者所致肝功能損傷發(fā)生率及停藥率均較低。3HESO/9HEO化療方案中鏈霉素、左氧氟沙星不經(jīng)肝膽代謝，對(duì)肝功能影響較小。臨床研究表明，左氧氟沙星在肺組織、支氣管等部位的濃度較高，且與一、二線抗結(jié)核藥物不存在交叉耐藥，殺菌效果較好，不良反應(yīng)少，臨床應(yīng)用更具優(yōu)勢(shì)[13]。本研究中觀察組患者予以左氧氟沙星、鏈霉素及乙胺丁醇治療，極大地降低了肝功能損傷發(fā)生率；且由于患者免疫應(yīng)答及修復(fù)功能較差，3HESO/9HEO化療方案更有利于改善患者病情，說明肺結(jié)核并慢性乙型肝炎患者在抗病毒與護(hù)肝治療的同時(shí)選擇適合的抗結(jié)核方案尤為重要。

綜上所述，3HESO/9HEO化療方案治療肺結(jié)核并慢性乙型肝炎患者的臨床療效優(yōu)于2HRZE/4HR化療方案，可更有效地改善患者臨床癥狀，減少肝功能損傷、毒副作用/不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，有一定局限性，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。

[1]許東，趙滿芝，孫登順，等.87例肺結(jié)核合并慢性乙型肝炎患者抗結(jié)核治療的回顧性分析[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2013，23(2)：112-113.

[2]孫麗梅，蘇海濤，王海榮.不同治療方案對(duì)合并乙型肝炎肺結(jié)核患者肝功能的影響及療效分析[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2015，17(5)：330-333.

[3]鄭玉蘭，劉華.兩種抗結(jié)核治療方案對(duì)慢性乙肝合并肺結(jié)核患者肝功能的影響[J].中國臨床醫(yī)生雜志，2016，44(7)：63-65.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì).臨床診療指南：結(jié)核病分冊(cè)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：1.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].中華內(nèi)科雜志，2011，16(2)：1-12.

[6]王黎霞，陳明亭.抗結(jié)核藥品管理手冊(cè)[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2011：55.

[7]鄧國防，孫麗珍，雷建平，等.拉米夫定聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療肺結(jié)核合并乙型肝炎病毒攜帶者的臨床分析[J].中國防癆雜志，2014，36(2)：104-108.

[8]葉艷菊，俞建平，陳紅娟，等.肺結(jié)核合并乙型肝炎病毒感染患者抗病毒與護(hù)肝治療的療效分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，20(1)：90-91.

[9]呂玉鳳.兩種不同化療方案治療肺結(jié)核合并慢性乙型肝炎患者療效及對(duì)肝功能的影響[J].實(shí)用肝臟病雜志，2014，19(5)：493-496.

[10]高志文，商義.2HRZE/4HR與3HESO/9HEO化療方案治療肺結(jié)核合并慢性乙型肝炎患者的療效及對(duì)肝功能的影響對(duì)比[J].川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，41(6)：769-772.

[11]秦道新.慢性乙型肝炎合并肺結(jié)核患者不同化療方案的臨床研究//2013年結(jié)核病和呼吸疾病診治進(jìn)展及治療中肝損害專題研討會(huì)論文集[C].2013：122-125.

[12]金鳳霞，金瑤，秦道新，等.異福酰胺膠囊在抗結(jié)核過程中對(duì)肝功能損傷的分析[J].臨床肺科雜志，2013，18(2)：355- 356.

[13]謝輝.聯(lián)合用藥方案治療肺結(jié)核合并慢性乙型肝炎患者的療效觀察[J].醫(yī)學(xué)綜述，2013，19(17)：3236-3237.

(本文編輯：李潔晨)

Comparative Study for Clinical Effect in Treating Pulmonary Tuberculosis Patients Complicated with Chronic Hepatitis B between 2HRZE/4HR and 3HESO/9HEO Chemotherapy Regimen

LAIXiao-yu，HUANGPei-sheng，YUFu-huo，LIUGui-fen，HUANGHui-an

StationforChronicDiseasePreventionandTreatmentofHuichengDistrict，Huizhou，Huizhou516001，China

Objective To compare the clinical effect in treating pulmonary tuberculosis patients complicated with chronic hepatitis B between 2HRZE/4HR chemotherapy regimen and 3HESO/9HEO chemotherapy regimen.Methods From June 2013 to March 2015，a total of 70 pulmonary tuberculosis patients complicated with chronic hepatitis B were selected in the Station for Chronic Disease Prevention and Treatment of Huicheng District，Huizhou，and they were divided into control group and observation group according to random number table，each of 35 cases.Patients of the two groups received anti-virus treatment after admission，meanwhile patients of control group received 2HRZE/4HR chemotherapy regimen，while patients of observation group received 3HESO/9HEO chemotherapy regimen；patients of the two groups were followed up to the 12ed month after treatment.Pulmonary lesions absorption results and sputum negative conversion rate on the ninth month of treatment，negative conversion rate of HBV DNA on the first month of treatment，index of hepatic function(including TBiL，ALT and AST)before treatment and on the first month of treatment，incidence of hepatic injury and its degree，incidence of toxic and side effects/adverse reactions during the treatment were compared between the two groups.Results Pulmonary lesions absorption results of observation group was statistically significantly better than that of control group on the ninth month of treatment(P<0.05).Sputum negative conversion rate on the ninth month of treatment and negative conversion rate of HBV DNA on the first month of treatment of observation group was statistically significantly higher than that of control group，respectively(P<0.05).No statistically significant differences of serum level of TBiL，ALT or AST was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while serum levels of TBiL，ALT and AST of observation group were statistically significantly lower than those of control group on the first month of treatment(P<0.05).The incidence of hepatic injury of observation group was statistically significantly lower than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of hepatic injury degree was found between the two groups(P>0.05).The incidence of toxic and side effects/adverse reactions of observation group was statistically significantly lower than that of control group during the treatment(P<0.05).Conclusion 3HESO/9HEO chemotherapy regimen has better clinical effect than 2HRZE/4HR chemotherapy regimen in treating pulmonary tuberculosis patients complicated with chronic hepatitis B，can more effectively relive the clinical symptoms，reduce the risk of hepatic injury and toxic and side effects/adverse reactions，has relatively high safety.

Tuberculosis，pulmonary；Hepatitis B，chronic；Drug therapy，combination；Comparative effectiveness research

惠州市科技局立項(xiàng)基金資助項(xiàng)目(2014Y183)

R 521 R 512.62

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.01.020

2016-08-08；

2016-12-03)

516001廣東省惠州市惠城區(qū)慢性病防治站