血清白介素6、基質(zhì)金屬蛋白酶9、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1、超敏C反應(yīng)蛋白及神經(jīng)生長因子水平與急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度的關(guān)系研究

柳豐慧，張可帥

·論著·

血清白介素6、基質(zhì)金屬蛋白酶9、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1、超敏C反應(yīng)蛋白及神經(jīng)生長因子水平與急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度的關(guān)系研究

柳豐慧1，張可帥2

目的 分析血清白介素6(IL-6)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1(TIMP-1)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及神經(jīng)生長因子(NGF)水平與急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度的關(guān)系。方法 選取2015年1月—2016年3月沈陽市第二中醫(yī)醫(yī)院收治的急性腦梗死患者90例作為病例組，根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分分為輕度組32例、中度組31例、重度組27例；另選取同期在沈陽市第二中醫(yī)醫(yī)院體檢的健康成年人30例作為對照組。比較兩組受試者及不同神經(jīng)功能缺損程度患者血清IL-6、MMP-9、TIMP-1、hs-CRP及NGF水平，血清IL-6、MMP-9、TIMP-1、hs-CRP及NGF水平與神經(jīng)功能缺損程度的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析、多因素Logistic回歸分析。結(jié)果 病例組患者血清IL-6、MMP-9、TIMP-1及hs-CRP水平高于對照組，血清NGF水平低于對照組(P<0.05)。重度組患者血清IL-6、MMP-9、TIMP-1及hs-CRP水平高于輕度組和中度組，中度組患者血清IL-6、MMP-9、TIMP-1及hs-CRP水平高于輕度組(P<0.05)；重度組患者血清NGF水平低于輕度組和中度組，中度組患者血清NGF水平低于輕度組(P<0.05)。Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清IL-6、MMP-9、TIMP-1及hs-CRP水平與NHISS評分呈正相關(guān)(r值分別為0.84、0.83、0.76、0.82，P<0.05)，血清NGF水平與NHISS評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.89，P<0.05)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清IL-6〔OR=3.641,95%CI(1.143,5.637)〕、MMP-9〔OR=2.571,95%CI(1.239,5.371)〕、TIMP-1〔OR=3.614,95%CI(2.157,11.394)〕、hs-CRP〔OR=3.038,95%CI(2.573,3.974)〕及NGF〔OR=2.363,95%CI(1.264,4.869)〕水平是急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度的影響因素(P<0.05)。結(jié)論 血清IL-6、MMP-9、TIMP-1、hs-CRP及NGF水平可反映急性腦梗死患者神經(jīng)功能損傷程度。

腦梗死；白介素6；基質(zhì)金屬蛋白酶9；金屬蛋白酶1組織抑制劑；C反應(yīng)蛋白質(zhì)；神經(jīng)生長因子；神經(jīng)功能

柳豐慧，張可帥.血清白介素6、基質(zhì)金屬蛋白酶9、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1、超敏C反應(yīng)蛋白及神經(jīng)生長因子水平與急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度的關(guān)系研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(1)：35-38.[www.syxnf.net]

LIU F H，ZHANG K S.Correlations between serum levels of IL-6，MMP-9，TIMP-1，hs-CRP，NGF and neurological deficits of patients with acute cerebral infarction[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(1)：35-38.

近年來，頸動脈粥樣硬化及急性腦梗死發(fā)病率呈逐年升高趨勢，且發(fā)病年齡出現(xiàn)年輕化趨勢；動脈粥樣硬化及腦梗死發(fā)生發(fā)展過程中均存在明顯的炎性反應(yīng)，而局部嚴(yán)重炎性反應(yīng)可直接損傷缺血區(qū)腦組織，因此檢測白介素6(IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)等血清炎性指標(biāo)具有重要的臨床意義[1-3]。本研究旨在分析血清IL-6、MMP-9、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1(TIMP-1)、hs-CRP及神經(jīng)生長因子(NGF)水平與急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度的關(guān)系，以期為腦梗死的病情評估提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月—2016年3月沈陽市第二中醫(yī)醫(yī)院收治的急性腦梗死患者90例作為病例組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]，并經(jīng)顱腦MRI、腦血管造影等影像學(xué)檢查確診；(2)經(jīng)頸動脈超聲檢查證實存在頸動脈粥樣硬化斑塊；(3)既往無心腦血管意外、腦源性疾病、顱腦創(chuàng)傷等；(4)近3個月內(nèi)未接受抗炎、調(diào)脂及影響免疫功能治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并感染；(2)合并肝腎功能異常、高血壓、冠心病、糖尿病及血脂異常等；(3)存在免疫功能缺陷；(4)有腦卒中家族史；(5)有精神疾病史；(6)病?；颊摺８鶕?jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分將病例組患者分為輕度組32例、中度組31例、重度組27例。輕度組中男19例，女13例；年齡41～70歲，中位年齡52歲；平均頸動脈內(nèi)膜中層厚度(1.6±0.8)mm；平均斑塊面積(27.3±10.4) mm2。中度組中男17例，女14例，年齡40～72歲，中位年齡53歲；平均頸動脈內(nèi)膜中層厚度(1.7±0.9)mm，平均斑塊面積(27.9±10.9)mm2。重度組中男15例，女12例；年齡43～73歲，中位年齡54歲；平均頸動脈內(nèi)膜中層厚度(1.8±0.9)mm，平均斑塊面積(27.9±10.2)mm2。3組患者性別、年齡、頸動脈內(nèi)膜中層厚度、斑塊面積間具有均衡性。另選取同期在沈陽市第二中醫(yī)醫(yī)院體檢的健康成年人30例作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)全面檢查證實為健康狀態(tài)，顱腦CT、心電圖、胸片、肝腎功能、血糖、血壓、血脂、血常規(guī)及凝血功能等未見明顯異常；(2)既往無腦部疾病史；(3)近3個月內(nèi)未接受過藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在血管畸形、頭部創(chuàng)傷；(2)精神異常。對照組中男16例，女14例；年齡39～75歲，中位年齡55歲。所有受試者對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 神經(jīng)功能缺損程度評估方法 采用NIHSS評估病例組患者神經(jīng)功能缺損程度，NIHSS主要包括意識、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視癥共11個條目，總分0～42分，以<4分為輕度神經(jīng)功能缺損，4～15分為中度神經(jīng)功能缺損，>15分為重度神經(jīng)功能缺損[6]。

1.2.2 血清IL-6、MMP-9、TIMP-1及NGF水平檢測方法 對照組受試者于體檢當(dāng)日、病例組患者于確診后第2天清晨采用真空抗凝管抽取空腹外周血5 ml，1 000 r/min離心，取上清液，置于-70 ℃冰箱中保存，于采血后3 h內(nèi)統(tǒng)一檢測。采用美國貝克曼CX-9全自動檢測分析儀及酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清IL-6、MMP-9、TIMP-1及NGF水平，采用乳膠免疫比濁法檢測血清hs-CRP水平；檢測所用試劑盒均由美國R&D公司生產(chǎn)，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行操作。

2 結(jié)果

2.1 病例組與對照組受試者血清IL-6、MMP-9、TIMP-1及NGF水平比較 病例組患者血清IL-6、MMP-9、TIMP-1、hs-CRP水平高于對照組，血清NGF水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 不同神經(jīng)功能缺損程度患者血清IL-6、MMP-9、TIMP-1及NGF水平比較 不同神經(jīng)功能缺損程度患者血清IL-6、MMP-9、TIMP-1及NGF水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。重度組患者血清IL-6、MMP-9、TIMP-1、hs-CRP水平高于輕度組和中度組，中度組患者血清IL-6、MMP-9、TIMP-1、hs-CRP水平高于輕度組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；重度組患者血清NGF水平低于輕度組和中度組，中度組患者血清NGF水平低于輕度組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.3 相關(guān)性分析Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清IL-6、MMP-9、TIMP-1、hs-CRP水平與NHISS評分呈正相關(guān)(r值分別為0.84、0.83、0.76、0.82，P<0.05)，血清NGF水平與NHISS評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.89，P<0.05)。

2.4 多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清IL-6、MMP-9、TIMP-1、hs-CRP、NGF水平是急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度的影響因素(P<0.05，見表3)。

表3 血清IL-6、MMP-9、TIMP-1及NGF水平對急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度影響的多因素Logistic回歸分析

Table 3 Multivariate Logistic regression analysis for impact of serum levels of IL-6，MMP-9，TIMP-1，hs-CRP and NGF on the degree of neurological deficits of patients with acute cerebral infarction

變量βP值OR(95%CI)IL?6197<00013641(1143，5637)MMP?912400022571(1239，5371)TIMP?111200033614(2157，11394)hs?CRP138<00013038(2573，3974)NGF08600232363(1264，4869)

3 討論

急性腦梗死是臨床常見的腦血管疾病之一，近年來其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈逐年升高趨勢，防治心腦血管意外任務(wù)已迫在眉睫[7]，故積極評估病情、制定合理治療方案及康復(fù)方案對急性腦梗死患者具有重要臨床意義。目前，臨床判斷急性腦梗死患者病情的方法主要包括臨床癥狀評估、血清學(xué)指標(biāo)檢測及影像學(xué)檢查等，其中血清學(xué)指標(biāo)檢測具有簡單、快捷、準(zhǔn)確率高等優(yōu)點，對于指導(dǎo)臨床診治具有重要參考價值。

炎性反應(yīng)在頸動脈粥樣硬化及急性腦梗死的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用，而hs-CRP和白介素是最常見的炎性因子。研究表明，hs-CRP是急性腦梗死的獨立危險因素[8-10]；IL-6是白介素家族的重要成員，可反映炎性反應(yīng)情況，是公認(rèn)的急性腦梗死預(yù)測因子[11-12]。本研究結(jié)果顯示，病例組患者血清IL-6、hs-CRP水平高于對照組，重度組患者血清IL-6、hs-CRP水平高于輕度組和中度組，中度組患者血清IL-6、hs-CRP水平高于輕度組；Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清IL-6、hs-CRP水

表1 兩組患者血清IL-6、MMP-9、TIMP-1、hs-CRP及NGF水平比較

注：IL-6=白介素6，MMP-9=基質(zhì)金屬蛋白酶9，TIMP-1=基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1，hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白，NGF=神經(jīng)生長因子

表2 不同神經(jīng)功能缺損程度患者血清IL-6、MMP-9、TIMP-1、hs-CRP及NGF水平比較

注：與輕度組比較，aP<0.05；與中度組比較，bP<0.05

平與NIHSS評分呈正相關(guān)；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清IL-6、hs-CRP水平是急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度的影響因素。表明急性腦梗死患者早期即出現(xiàn)神經(jīng)功能損傷，而炎性反應(yīng)參與急性腦梗死的發(fā)生發(fā)展，血清IL-6、hs-CRP水平可反映急性腦梗死患者神經(jīng)功能損傷程度。

MMPs是細胞外基質(zhì)降解的關(guān)鍵酶之一，已有研究證實MMP-9與急性腦梗死密切相關(guān)[13]。TIMP-1是MMP-9抑制劑調(diào)節(jié)酶，其末端能夠直接特異性結(jié)合MMP-9的非共價鍵而形成復(fù)合物，從而有效降低MMP-9活性。人體正常組織中平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞中均不能檢測到TIMP-1和MMP-9活性，而在動脈粥樣硬化組織中卻可檢測到高活性的TIMP-1和MMP-9[13]，提示二者與動脈粥樣硬化關(guān)系密切。本研究結(jié)果顯示，病例組患者血清MMP-9、TIMP-1水平高于對照組，重度組患者血清MMP-9、TIMP-1水平高于輕度組和中度組，中度組患者血清MMP-9、TIMP-1水平高于輕度組；Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清MMP-9、TIMP-1水平與NIHSS評分呈正相關(guān)；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清MMP-9、TIMP-1水平是急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度的影響因素。

NGF是神經(jīng)生長發(fā)育過程中不可或缺的營養(yǎng)因子，其可通過調(diào)控氨基酸攝入量、功能蛋白合成水平等而促進神經(jīng)再生、抑制神經(jīng)元凋亡，被認(rèn)為是神經(jīng)功能損傷后神經(jīng)再生的重要評價指標(biāo)[14-15]。本研究結(jié)果顯示，病例組患者血清NGF水平低于對照組，重度組患者血清NGF水平低于輕度組和中度組，中度組患者血清NGF水平低于輕度組；Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清NGF水平與NIHSS評分呈負(fù)相關(guān)；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清NGF水平是急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度的影響因素。表明血清NGF水平較低的患者神經(jīng)修復(fù)再生能力較弱，神經(jīng)功能損傷程度較嚴(yán)重，預(yù)后較差。

綜上所述，炎性反應(yīng)參與頸動脈粥樣硬化及急性腦梗死的發(fā)生和發(fā)展過程，且血清IL-6、MMP-9、TIMP-1、hs-CRP及NGF水平可反映急性腦梗死患者神經(jīng)功能損傷程度，臨床應(yīng)重視頸動脈粥樣硬化及急性腦梗死患者的血清炎性指標(biāo)檢測。

作者貢獻：柳豐慧進行試驗設(shè)計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；張可帥進行試驗實施、評估、質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：王鳳微)

Correlations between Serum Levels of IL-6，MMP-9，TIMP-1，hs-CRP，NGF and Neurological Deficits of Patients with Acute Cerebral Infarction

LIUFeng-hui1，ZHANGKe-shuai2

1.TheFifthWardforStroke，theSecondTraditionalChineseMedicineHospitalofShenyang，Shenyang110101，China2.DepartmentofNeurosurgery，the463rdHospitalofChinesePeople′sLiberationArmy，Shenyang110042，China

Objective To analyze the correlations between serum levels of IL-6，MMP-9，TIMP-1，hs-CRP，NGF and neurological deficits of patients with acute cerebral infarction.Methods A total of 90 patients with acute cerebral infarction were selected as case group in the Second Traditional Chinese Medicine Hospital of Shenyang from January 2015 to March 2016，and they were divided into A group(with mild neurological deficits，n=32)，B group(with moderate neurological deficits，n=31)and C group(with severe neurological deficits，n=27)according to NIHSS score；meanwhile a total of 30 healthy adults admitted to this hospital for physical examination were selected as control group.Serum levels of IL-6，MMP-9，TIMP-1，hs-CRP and NGF were compared between the two groups and the patients with different neurological deficits,the correlations between serum levels of IL-6,MMP-9,TIMP-1,hs-CRP,NGF and neurological deficits were analyzed by Pearson correlation analysis and multivariate Logistic regression analysis.Results Serum levels of IL-6，MMP-9，TIMP-1 and hs-CRP of observation group were statistically significantly higher than those of control group(P<0.05)，while serum NGF level of observation group was statistically significantly lower than that of control group(P<0.05).Serum levels of IL-6，MMP-9，TIMP-1 and hs-CRP of C group were statistically significantly higher than those of A group and B group，meanwhile serum levels of IL-6，MMP-9，TIMP-1 and hs-CRP of B group were statistically significantly higher than those of A group(P<0.05)；serum NGF level of C group was statistically significantly lower than that of A group and B group，meanwhile serum NGF level of B group was statistically significantly lower than that of A group(P<0.05).Pearson correlation analysis results showed that，serum levels of IL-6(r=0.84)，MMP-9(r=0.83)，TIMP-1(r=0.76)and hs-CRP(r=0.82)was positively correlated with NHISS score，respectively，while serum NGF level was negatively correlated with NHISS score(r=-0.89，P<0.05).Multivariate Logistic regression analysis results showed that，serum levels of IL-6〔OR=3.641,95%CI(1.143,5.637)〕，MMP-9〔OR=2.571,95%CI(1.239,5.371)〕，TIMP-1〔OR=3.614,95%CI(2.157,11.394)〕，hs-CRP〔OR=3.038,95%CI(2.573,3.974)〕 and NGF〔OR=2.363,95%CI(1.264,4.869)〕 were influencing factors of neurological deficits of patients with acute cerebral infarction.Conclusion Serum levels of IL-6，MMP-9，TIMP-1，hs-CRP and NGF can reflect the degree of neurological deficits of patients with acute cerebral infarction.

Brain infarction；Interleukin-6；Matrix metalloproteinase 9；Tissue inhibitor of metalloproteinase-1；C-reactive protein；Nerve growth factor；Neurological function

遼寧省科學(xué)技術(shù)計劃項目(2012020121-224)

R 743.33

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.01.009

2016-10-21；

2017-01-04)

1.110101遼寧省沈陽市第二中醫(yī)醫(yī)院中風(fēng)五病區(qū)

2.110042遼寧省沈陽市，解放軍第四六三醫(yī)院神經(jīng)外科