人免疫球蛋白輔助治療小兒重癥肺炎有效性及安全性的Meta分析

陳艷黎 ，鄭艷玲，徐卉年，余立平，胡文輝

·醫(yī)學循證·

人免疫球蛋白輔助治療小兒重癥肺炎有效性及安全性的Meta分析

陳艷黎1，鄭艷玲1，徐卉年2，余立平3，胡文輝1

目的 評價人免疫球蛋白輔助治療小兒重癥肺炎的有效性及安全性，為臨床提供循證依據。方法 計算機檢索PubMed、中國知網(CNKI)、維普網(VIP)、萬方數(shù)據知識服務平臺等數(shù)據庫，并手工檢索相關參考文獻，篩選檢索有關人免疫球蛋白治療小兒重癥肺炎的隨機對照研究(RCT)，檢索時間為從建庫至2016年8月。對照組患兒給予常規(guī)治療，試驗組患兒在常規(guī)治療基礎上給予人免疫球蛋白。采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。結果 最終納入14篇文獻，包括1 353例患兒，其中對照組670例、試驗組683例。Meta分析結果顯示，試驗組患兒總有效率高于對照組〔相對危險度(RR)=1.12，95%CI(1.07，1.16)，P<0.000 01〕，住院時間〔均數(shù)差(MD)=-1.55，95%CI(-2.03，-1.07)，P<0.000 01〕、體溫恢復正常時間〔MD=-1.25，95%CI(-1.64，-0.86)，P<0.000 01〕、咳嗽消失時間〔MD=-1.50，95%CI(-1.84，-1.17)，P<0.000 01〕和肺部啰音消失時間〔MD=-1.50，95%CI(-1.91，-1.09)，P<0.000 01〕短于對照組。兩組患兒藥品不良反應(ADR)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔RR=0.57，95%CI(0.26，0.95)，P=0.16〕。結論 現(xiàn)有文獻證據表明，人免疫球蛋白輔助治療小兒重癥肺炎的臨床療效確切，能有效縮短患兒住院時間、體溫恢復正常時間及咳嗽和肺部啰音消失時間，且安全性較高。

肺炎；人免疫球蛋白；兒童；Meta分析

陳艷黎 ，鄭艷玲，徐卉年，等.人免疫球蛋白輔助治療小兒重癥肺炎有效性及安全性的Meta分析[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(1)：4-7，13.[www.syxnf.net]

CHEN Y L，ZHENG Y L，XU H N,et al.Meta-analysis for effectiveness and safety of human immune globulin in the adjuvant therapy for severe pneumonia in children[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(1)：4-7，13.

人免疫球蛋白(human immunoglobulin)是一種血液制劑，可使患兒低或無免疫狀態(tài)很快達到暫時免疫保護狀態(tài)，同時抗體與抗原相互作用能直接中和毒素及殺死細菌和病毒，對細菌、病毒性感染具有一定預防和治療作用[1]。近年來，由于人免疫球蛋白類制劑的不合理使用，加之人免疫球蛋白來源有限，市場出現(xiàn)供貨短缺現(xiàn)象，而合理、規(guī)范使用人免疫球蛋白已成為臨床合理用藥的重要內容。目前，有關人免疫球蛋白治療效果的循證醫(yī)學證據已成為醫(yī)療機構和臨床評價人免疫球蛋白合理用藥的重要依據[2-3]。筆者在前期文獻調研中尚未檢索到有關人免疫球蛋白輔助治療小兒重癥肺炎的循證研究，故本研究采用Meta分析方法評價人免疫球蛋白輔助治療小兒重癥肺炎的有效性及安全性，旨在為人免疫球蛋白的臨床推廣使用提供循證證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 文獻納入標準 (1)研究對象：經臨床及胸片確診為重癥肺炎患兒[4]，年齡≤3歲，并排除早產、有先天性心臟病及遺傳性免疫缺陷病患兒；(2)干預措施：對照組患兒給予吸氧、抗感染、止咳化痰、抗病毒、物理降溫等常規(guī)治療，試驗組患兒在常規(guī)治療基礎上給予人免疫球蛋白治療；(3)結局指標：主要指標是臨床療效(痊愈：治療后，患兒體溫恢復正常，咳嗽及肺部啰音消失，影像學檢查結果示斑片狀陰影消失；有效：治療后，患兒主要臨床癥狀已大部分消失或大幅度減輕；無效：治療后，患兒主要臨床癥狀無改善甚至出現(xiàn)加重；總有效率=痊愈率+有效率)，次要指標包括住院時間、臨床癥狀改善時間(包括體溫恢復正常時間、咳嗽消失時間和肺部啰音消失時間)、安全性〔藥品不良反應(ADR)發(fā)生率〕；(4)研究類型：公開發(fā)表的隨機對照研究(RCT)，盲法不限，語種為中文或英文。

1.1.2 文獻排除標準 (1)對照組和試驗組患兒的常規(guī)治療措施不一致；(2)對照組和試驗組患兒基線資料不均衡；(3)人免疫球蛋白的用法用量不完全清楚；(4)結局指標報道單一；(5)綜述及基礎性研究；(6)重復發(fā)表的文獻；(7)不能獲取全文和回顧性研究。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、中國知網(CNKI)、維普網(VIP)、萬方數(shù)據知識服務平臺等數(shù)據庫，并手工檢索相關參考文獻，檢索時間為從建庫至2016年8月。中文檢索詞：“人免疫球蛋白”“小兒”“重癥肺炎”；英文檢索詞：“human immunoglobulin”“children”“severe pneumonia”。

1.3 數(shù)據提取 由2名研究者交叉獨立評價和提取數(shù)據，如遇分歧則由第三位研究人員或咨詢相關專業(yè)人士解決。提取內容包括：(1)第一作者、發(fā)表時間及納入文獻的方法學；(2)受試者基線特征，如年齡、性別等；(3)人免疫球蛋白的用法用量及療程；(4)結局指標。

1.4 文獻質量評價 根據Cochrane系統(tǒng)評價手冊進行文獻質量評價，主要從隨機方法、分配隱藏、盲法及脫落/失訪4個方面將納入文獻質量分為A、B、C 3級，其中完全滿足以上4條質量標準為A級，低度偏倚，發(fā)生各種偏倚的可能性最?。煌耆珴M足1條或1條以上標準部分滿足為B級，中度偏倚；1條或1條以上標準完全不滿足為C級，有發(fā)生偏倚的高度可能性。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用RevMan 5.2軟件進行數(shù)據處理，計數(shù)資料采用相對危險度(RR)及其95%可信區(qū)間(95%CI)表示，計量資料采用均數(shù)差(MD)及其95%CI表示。各文獻間異質性分析采用χ2檢驗，若I2<50%且P>0.05，表明各文獻間無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若I2≥50%且P≤0.05，表明各文獻間有統(tǒng)計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。繪制倒漏斗圖以分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果 共檢索到相關文獻158篇，排除綜述、基礎性研究、重復發(fā)表、不能獲取全文和回顧性研究97篇，通過閱讀文題和摘要排除5篇，進一步閱讀全文排除不符合納入標準的文獻18篇，排除信息不全文獻24篇，最終納入14篇文獻[5-18]，其中英文文獻2篇、中文文獻12篇，包括1 353例患兒，其中對照組670例、試驗組683例。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

注：①為臨床療效，②為住院時間，③為體溫恢復正常時間，④為咳嗽消失時間，⑤為肺部啰音消失時間

2.2 納入文獻的方法學質量評價 14篇文獻均采用隨機分組，其中6篇文獻[7，13-16，18]采用隨機數(shù)字表法，2篇文獻[5，11]采用密封抽簽法，1篇文獻[17]采用簡單隨機化法；2篇文獻[5，7]采用雙盲；2篇文獻[5-6]報道“脫落/失訪”病例，脫落例數(shù)在10%以內。綜合文獻質量評價，8篇文獻[5，7，11，13-16，18]質量等級為B級、6篇文獻[6，8-10，12，17]質量等級為C級。納入文獻的方法學質量評價見表2。

表2 納入文獻的方法學質量評價結果

2.3 Meta分析

2.3.1 臨床療效 13篇文獻[5-7，9-18]報道了臨床療效，各文獻間無統(tǒng)計學異質性(I2=0%，P=0.87)，采用固定效應模型進行Meta分析；結果顯示，試驗組患兒總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔RR=1.12，95%CI(1.07，1.16)，P<0.000 01，見圖2〕。

圖2 對照組和試驗組患兒臨床療效比較的森林圖

Figure 2 Forest plot for comparison of clinical effect between control group and test group

2.3.2 住院時間 10篇文獻[8-12，14-18]報道了住院時間，各文獻間有統(tǒng)計學異質性(I2=69%，P=0.000 5)，分析異質性來源可能是不同醫(yī)院間出院標準不完全一致，采用隨機效應模型進行Meta分析；結果顯示，試驗組患兒住院時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=-1.55，95%CI(-2.03，-1.07)，P<0.000 01，見圖3〕。

圖3 對照組和試驗組患兒住院時間比較的森林圖

Figure 3 Forest plot for comparison of hospital stays between control group and test group

2.3.3 臨床癥狀改善時間

2.3.3.1 體溫恢復正常時間 12篇[5-12，15-18]文獻報道了體溫恢復正常時間，各文獻間有統(tǒng)計學異質性(I2=91%，P<0.000 01)，采用隨機效應模型進行Meta分析；結果顯示，試驗組患兒體溫恢復正常時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=-1.25，95%CI(-1.64，-0.86)，P<0.000 01，見圖4〕。

2.3.3.2 咳嗽消失時間 13篇文獻[5-13，15-18]報道了咳嗽消失時間，各文獻間有統(tǒng)計學異質性(I2=81%，P<0.000 01)，采用隨機效應模型進行Meta分析；結果顯示，試驗組患兒咳嗽消失時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=-1.50，95%CI(-1.84，-1.17)，P<0.000 01，見圖5〕。

2.3.3.3 肺部啰音消失時間 12篇文獻[5-10，12-13，15-18]報道了肺部啰音消失時間，各文獻間有統(tǒng)計學異質性(I2=85%，P<0.000 01)，采用隨機效應模型進行Meta分析；結果顯示，試驗組患兒肺部啰音消失時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=-1.50，95%CI(-1.91，-1.09)，P<0.000 01，見圖6〕。

圖4 對照組和試驗組患兒體溫恢復正常時間比較的森林圖

Figure 4 Forest plot for comparison of recovery time of temperature between control group and test group

圖5 對照組和試驗組患兒咳嗽消失時間比較的森林圖

Figure 5 Forest plot for comparison of disappearance time of cough between control group and test group

圖6 對照組和試驗組患兒肺部啰音消失時間比較的森林圖

Figure 6 Forest plot for comparison of the disappearance time of lung rale between control group and test group

2.3.4 安全性分析 1篇文獻[18]報道了ADR發(fā)生率，結果顯示，對照組和試驗組患兒ADR發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔RR=0.57，95%CI(0.26，0.95)，P=0.16〕。

2.4 發(fā)表偏倚 針對報道臨床療效的文獻繪制倒漏斗圖，結果顯示，數(shù)據基本呈對稱分布，大部分數(shù)據點位于漏斗圖頂部，個別數(shù)據點位于漏斗圖的中部和游離于漏斗邊緣(見圖7)，提示報道臨床療效的文獻發(fā)表偏移較小。住院時間、發(fā)熱恢復正常時間、咳嗽咳痰消失時間及肺部啰音消失時間均采用隨機效應模型進行Meta分析，數(shù)據點較為分散，故未繪制倒漏斗圖。

圖7 報道臨床療效文獻發(fā)表偏移的倒漏斗圖

Figure 7 Inverted funnel plot for publication bias of involved literatures reported clinical effect

3 討論

0～3歲嬰幼兒各器官功能尚未發(fā)育完全，免疫功能低下，極易受到細菌、病毒等微生物感染而引發(fā)肺部炎癥，其中重癥肺炎對患兒身體的危害較大。重癥肺炎除具有與一般肺炎類似的呼吸系統(tǒng)癥狀外，其他系統(tǒng)也嚴重受累，常以全身缺氧及中毒癥狀為主，如不及時干預可能造成多器官衰竭、休克，甚至死亡。嬰幼兒體內約90%的免疫球蛋白G(IgG)是經胎盤轉運而來，嬰兒出生3個月左右這些母體免疫球蛋白被分解代謝，而嬰幼兒2～4歲時才具備自身合成或分泌免疫球蛋白的能力。相關研究表明，重癥肺炎患兒發(fā)病后體內IgG水平明顯減少[18]，而人免疫球蛋白能快速提高患兒血清IgG水平，為機體補充大量抗體，進而有效清除病原菌；其次，人免疫球蛋白能有效抑制白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)及腫瘤壞死因子的合成及分泌，有助于減輕機體炎性損傷；此外，人免疫球蛋白還能促進呼吸道黏膜表面免疫球蛋白A(IgA)的分泌，從而減少肺部感染復發(fā)及改善宿主細胞對細菌、病毒的防御功能。

目前，關于人免疫球蛋白輔助治療小兒重癥肺炎的臨床療效尚存在爭議，陸月鳳等[16]研究認為，人免疫球蛋白并不能有效提高小兒重癥肺炎的臨床療效，也不能減輕患兒的臨床癥狀、縮短病程、縮短住院時間等。本Meta分析結果顯示，人免疫球蛋白輔助治療小兒重癥肺炎的臨床療效確切，能有效縮短患兒住院時間、體溫恢復正常時間及咳嗽和肺部啰音消失時間，且安全性較高。

綜上所述，基于現(xiàn)有證據，人免疫球蛋白輔助治療小兒重癥肺炎安全有效。但本研究仍存在以下局限：如納入研究多數(shù)質量不高、部分RCT樣本量小、未進行院外長期隨訪等，可能存在發(fā)表偏倚，因此需要更大樣本量、多中心、高質量的RCT進一步驗證。

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(本文編輯：謝武英)

Meta-analysis for Effectiveness and Safety of Human Immune Globulin in the Adjuvant Therapy for Severe Pneumonia in Children

CHENYAN-li1，ZHENGYan-ling1，XUHui-nian2，YULi-ping3，HUWen-hui1

1.CommunityHealthServiceCenterofShouyiStreet，WuchangDistrict，Wuhan，Wuhan430061，China2.DepartmentofRespiratoryMedicine，theThirdHospitalofWuhan，Wuhan430060，China3.HOPENursingSchoolofWuhanUniversity，Wuhan430070，China

HUWen-hui，E-mail：3089652399@qq.com

Objective To evaluate the effectiveness and safety of human immune globulin in the adjuvant therapy for severe pneumonia in children.Methods RCTs about effectiveness and safety of human immune globulin in the adjuvant therapy for severe pneumonia in children were searched in PubMed，CNKI，VIP and Wanfang Data by computer from creating database to August 2016，and relevant references were manually searched，thereinto children of control group received conventional treatment，while children of test group received human immune globulin based on conventional treatment.RevMan 5.2 software was used to conduct the Meta-analysis.Results A total of 14 literatures were involved，including 1，353 cases(670 cases in control group and 683 cases in test group).Meta-analysis results showed that，the total effective rate of test group was statistically significantly higher than that of control group〔RR=1.12，95%CI(1.07，1.16)，P<0.000 01〕，hospital stays〔MD=-1.55，95%CI(-2.03，-1.07)，P<0.000 01〕，recovery time of temperature〔MD=-1.25，95%CI(-1.64，-0.86)，P<0.000 01〕，disappearance time of cough〔MD=-1.50，95%CI(-1.84，-1.17)，P<0.000 01〕and disappearance time of lung rale〔MD=-1.50，95%CI(-1.91，-1.09)，P<0.000 01〕of test group were statistically significantly shorter than those of control group，while no statistically significant differences of incidence of adverse drug reactions was found between the two groups〔RR=0.57，95%CI(0.26，0.95)，P=0.16〕.Conclusion According to existing literatures，human immune globulin has certain clinical effect in the adjuvant therapy for severe pneumonia in children，can effectively shorten the hospital stays，recovery time of temperature，disappearance time of cough and lung rale，with relatively high safety.

Pneumonia；Human immunoglobulin；Child；Meta analysis

武漢大學HOPE護理學院2015年度臨床教學醫(yī)院自主科研項目(LC2015019)

胡文輝，E-mail：3089652399@qq.com

R 979.1

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.01.002

發(fā)表時間例數(shù)(試驗組/對照組)免疫球蛋白用法用量療程(d)評價指標GOODING[5]199370/75200～400mg/kg，1次/d靜脈注射3①③④⑤EOISEEVA[6]197757/57200～400mg/kg，1次/d靜脈注射5①③④⑤丁志遠[7]201590/9004g/kg，1次/d靜脈注射3①③④⑤劉相英[8]201045/42400mg/kg，1次/d靜脈注射3～5②③④⑤周曉娜[9]201230/30200～400mg/kg，1次/d靜脈滴注3①②③④⑤姜國亮[10]201140/40200～400mg/kg，1次/d靜脈滴注3①②③④⑤平菊梅[11]201650/5004g/kg，1次/d靜脈注射3①②③④張玉榮[12]201258/42400mg/kg，1次/d靜脈注射3①②③④⑤李合云[13]201555/55400mg/kg，1次/d靜脈注射3①④⑤李政錦[14]201226/26400mg/kg，1次/d靜脈滴注3①②③④謝曉曼[15]201440/40400mg/kg，1次/d靜脈滴注7①②③④⑤陸月鳳[16]201143/44300～500mg/kg，1次/d靜脈滴注3①②③④⑤黃名震[17]201128/28200～400mg/kg，1次/d靜脈滴注5～7①②③④⑤黃葆瑩[18]201451/51200～400mg/kg，1次/d靜脈滴注4①②③④⑤

2016-10-25；

2017-01-14)

1.430061湖北省武漢市武昌區(qū)首義路街社區(qū)衛(wèi)生服務中心

2.430060湖北省武漢市第三醫(yī)院呼吸內科

3.430071湖北省武漢市，武漢大學HOPE護理學院