乙肝病毒感染的惡性淋巴瘤患者化療后肝功能變化

吳榮

(安康市人民醫(yī)院感染科，陜西 安康 725000)

乙肝病毒感染的惡性淋巴瘤患者化療后肝功能變化

吳榮

(安康市人民醫(yī)院感染科，陜西 安康 725000)

目的：研究乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)感染的惡性淋巴瘤患者化療后肝功能變化。方法：收集本院確診HBV感染惡性淋巴瘤接受化療患者278例，檢測(cè)并比較HBV感染合并霍奇金淋巴瘤(hodgkin’s lymphoma,HL)及非霍奇金淋巴瘤(non hodgkin lymphoma,NHL)患者化療后肝功能變化特點(diǎn)。結(jié)果：HBV感染的惡性淋巴瘤患者化療后肝功能損害發(fā)生率47.8%(133/278)。HL組肝功能損害發(fā)生率37.0%，低于NHL組的54.7%(χ2=8.263，P=0.003)，HL組重度肝功能損害(Ⅲ度+Ⅳ度)率3.7%(4/108)，低于NHL組的13.5%(23/170)(χ2=7.271，P=0.005)。治療前HBV-DNA>104copy/mL患者肝功能損害發(fā)生率42.3%(58/137)，<104 copy/mL患者肝功能損害發(fā)生率53.2%(75/141)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.282，P=0.045)；但是治療前HBV-DNA>104 copy/mL患者重度肝功能損害發(fā)生率14.6%(20/137)高于<104 copy/mL患者重度肝功能損害發(fā)生率5.0%(7/141)(χ2=7.355，P=0.006)。結(jié)論：惡性淋巴瘤合并乙肝病毒感染化療后肝功能損害明顯，NHL患者更易感染，臨床診療時(shí)需注意監(jiān)測(cè)并及時(shí)處理。

惡性淋巴瘤；乙肝病毒；化療；肝功能損害

乙肝病毒(hepatitis B virus, HBV)感染可引起乙型病毒性肝炎，還與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，尤其是惡性淋巴瘤[1]。惡性淋巴瘤的化療方案中含有大量免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素類藥物，間歇性給藥， HBV能夠大量復(fù)制；含有HBV的肝細(xì)胞將會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫介導(dǎo)反應(yīng)，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的肝功能損害(liver dysfunction，LD)[2]。研究發(fā)現(xiàn)合并HBV感染的惡性淋巴瘤化療后肝功能損害的發(fā)生率及相關(guān)死亡率明顯升高[3]。本研究主要探討HBV感染的惡性淋巴瘤患者化療后肝功能變化特點(diǎn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意， 2013年1月至2015年6月本院收集確診HBV感染的惡性淋巴瘤接受化療患者。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：臨床癥狀、影像學(xué)檢查、病理檢查確診惡性淋巴瘤；HBV感染經(jīng)乙肝兩對(duì)半及HBV-DNA確診。合并其他類型肝炎病毒感染、酒精性肝病、肝硬化等患者不納入本研究。入選患者278例，其中包括男性146例，女性132例，年齡12～72歲，中位年齡42.3歲；淋巴瘤類型包括霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma，HL) 108例，化療方案包括ABVD(阿霉素+博來霉素+長春新堿+甲氮咪胺)方案93例，ICE(異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷)方案8例，DHAP(地塞米松+順鉑+阿糖胞苷)方案7例；非霍奇金淋巴瘤(non Hodgkin’s lymphoma，NHL)170例，化療方案包括CHOP(環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松)方案158例，m-BACOB(博來霉素+阿霉素+環(huán)磷酰胺+長春新堿+地塞米松+甲氨蝶呤+亞葉酸鈣)方案7例，Hyper-CAVD(環(huán)磷酰胺+美斯納+長春新堿+阿霉素+地塞米松)方案5例。HBV感染情況肝表面抗原大三陽(HBsAg+、HBeAg+、HBcAb+)103例，小三陽(HBsAg+、HBeAb+,HBcAb+)101例，(HBsAg+、HBcAb+)64例，(HBsAg+)10例；治療前HBV-DNA>104copy/mL者137例，<104copy/mL者141例。

1.2 研究方法

入選患者每療程化療后1 d進(jìn)行肝功能檢查，肝功能檢查采用日立7600型自動(dòng)生化儀。肝功能損害指標(biāo)參考WHO組織的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[4]：0度，ALT≤ 1.25×N(正常值上限)及膽紅素 ≤ 1.25× N 及堿性磷酸酶(AKP)≤ 1.25× N；Ⅰ度：ALT：1.25～2.5×N或膽紅素： 1.25～2.5×N或AKP：1.25～ 2.5×N；Ⅱ度：ALT： 2.5～5×N或膽紅素：2.5～5×N或AKP：2.5～5× N；Ⅲ度：ALT：5.1～10×N或膽紅素：5.1～10×N或AKP：5.1～10×N；Ⅳ度：ALT>10×N或膽紅素>10×N或AKP>10×N。重度肝功能損害發(fā)生率=Ⅲ度率+Ⅳ度率。整理統(tǒng)計(jì)患者淋巴瘤分類、化療方案、肝功能損害發(fā)生的時(shí)間、轉(zhuǎn)歸等臨床資料進(jìn)行分層分析。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察和比較不同分類惡性淋巴瘤合并HBV感染化療后肝功能變化特點(diǎn)及治療前HBV數(shù)量對(duì)惡性淋巴瘤合并HBV感染化療后肝功能變化的影響。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

本組入選患者肝功能損害發(fā)生率47.8%(133/278)，肝功能損害發(fā)生的時(shí)間5～132 d，中位時(shí)間19.6 d，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)后均立即給予阿德福韋酯片10 mg/d抗病毒治療及相應(yīng)護(hù)肝治療，直至化療后6個(gè)月，其中2例因ALT持續(xù)升高而中斷化療1個(gè)月，其余治療至肝功能正常后繼續(xù)后續(xù)化療未再次發(fā)生肝功能損害，所有病例均未發(fā)生肝功能損傷相關(guān)的肝功能衰竭及死亡事件。

2.1 不同分類惡性淋巴瘤合并HBV感染化療后肝功能變化特點(diǎn)比較

HL組肝功能損害發(fā)生率37.0%，NHL組54.7%，二者相比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.263，P=0.003)；HL組重度肝功能損害(Ⅲ度+Ⅳ度)率3.7%(4/108)，NHL組則為13.5%(23/170)，二者相比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.271，P=0.005)，詳見表1。

表1 不同分類惡性淋巴瘤合并HBV感染化療后肝功能變化特點(diǎn)比較[(n)%]

組別LD0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度HL(108)37．0(40)?7．4(8)14．8(16)11．1(12)2．7(3)?0．9(1)NHL(170)54．7(93)17．1(22)16．5(29)11．2(19)12．4(21)1．2(2)

*P<0.05，與NHL組比較。

2.2 治療前HBV數(shù)量對(duì)惡性淋巴瘤合并HBV感染化療后肝功能變化的影響

治療前HBV-DNA>104copy/mL患者肝功能損害發(fā)生率42.3%(58/137)，<104copy/mL患者肝功能損害發(fā)生率53.2%(75/141)，二者相比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.282，P=0.045)；但是治療前HBV-DNA>104copy/mL患者重度肝功能損害發(fā)生率14.6%(20/137)高于<104copy/mL患者重度肝功能損害發(fā)生率5.0%(7/141)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.355，P=0.006)，詳見表2。

表2 治療前HBV數(shù)量對(duì)惡性淋巴瘤合并HBV感染化療后肝功能變化的影響[(n)%]

HBV?DNALD0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度>104copy/mL42．3(58)?5．1(7)?13．9(19)8．8(12)13．1(18)?1．5(2)<104copy/mL53．2(75)24．8(35)15．6(22)7．8(11)4．3(6)0．7(1)

*P<0.05，與<104copy/mL情況比較。

3 討論

HBV通過細(xì)胞及體液免疫介導(dǎo)肝細(xì)胞損傷，導(dǎo)致肝臟細(xì)胞破壞、死亡，引起肝臟功能異常。國內(nèi)研究結(jié)果提示我國普通人群HBsAg陽性率為9.09%，而淋巴瘤患者HBsAg陽性率達(dá)30.2%[5]。國內(nèi)外大量醫(yī)學(xué)觀察研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，惡性淋巴瘤患者更容易感染HBV，文獻(xiàn)報(bào)道感染率高低不一，范圍2.5%～20.8%，提示HBV感染可能與惡性淋巴瘤的發(fā)生相關(guān)[6]。研究表明HBV感染淋巴瘤患者，化療后肝功能損害的發(fā)生率以及相關(guān)死亡率明顯升高[7-8]。惡性淋巴瘤患者免疫及化學(xué)治療引起強(qiáng)烈免疫抑制和骨髓抑制，導(dǎo)致HBV病毒復(fù)制活動(dòng)不再受機(jī)體正常免疫系統(tǒng)抑制，出現(xiàn)大量增殖，導(dǎo)致HBV感染再激活出現(xiàn)肝功能損害[9-10]。

HBV感染的惡性淋巴瘤患者接受免疫化學(xué)治療過程中存在HBV感染再激活的潛在的并發(fā)癥，惡性淋巴瘤合并HBV感染患者在應(yīng)用免疫抑制劑或化療期間或之后。據(jù)統(tǒng)計(jì)可以有24%～53%發(fā)生HBV再激活，病死率達(dá)4%～41%[11-12]。本研究結(jié)果表明，惡性淋巴瘤合并HBV感染化療后肝功能損害發(fā)生率高達(dá)47.8%(133/278)，NHL患者的重度肝功能損害發(fā)生率更高，其原因可能在于NHL的化療方案含有大劑量的激素類藥物。目前惡性淋巴瘤患者基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)化療方案如ABVD、CHOP均含有高劑量的阿霉素、糖皮質(zhì)激素藥物，且多為間歇性給藥，患者在免疫抑制期間，肝細(xì)胞中HBV大量復(fù)制。當(dāng)患者在化療間隙或化療停止后，機(jī)體的免疫功能恢復(fù)，這樣含有HBV的肝細(xì)胞將會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫介導(dǎo)反應(yīng)[13-14]。因此，有學(xué)者建議惡性淋巴瘤患者化療時(shí)盡量采用不含糖皮質(zhì)激素的化療方案，盡可能少用含大量皮質(zhì)類固醇激素化療方案，但是其在利弊平衡及遠(yuǎn)期療效方面尚缺乏有力的臨床研究支持。本研究結(jié)果還提示治療前HBV數(shù)量HBV-DNA>104copy/mL的患者更容易發(fā)生重度肝功能損害，但是不同HBV數(shù)量患者化療后其肝功能損害發(fā)生率并無差異，其原因可能在于肝細(xì)胞病毒載量高的患者HBV再激活時(shí)HBV復(fù)制更活躍，而且本研究樣本量還不夠大，有待于更大樣本量的研究進(jìn)一步探討。

綜上所述，惡性淋巴瘤合并HBV感染化療后肝功能損害明顯，NHL患者更易感染，臨床診療時(shí)需注意監(jiān)測(cè)及時(shí)處理。

[1] 汪海涓,李剛.非霍杰金淋巴瘤合并乙肝病毒感染化療肝功損害的探討[J].吉林醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報(bào),2014,35(5):339-340.

[2] 王曉紅,劉永剛,王麗萍,等.CD20陽性的惡性淋巴瘤患者靶向治療與抗病毒治療臨床研究[J].疾病監(jiān)測(cè)與控制,2012,6(6):372-373.

[3] 李宇紅,何義富,王風(fēng)華,等.116例攜帶乙肝病毒的淋巴瘤患者化療后發(fā)生肝功能損害的臨床分析[J].癌癥,2005,24(12):1507-1509.

[4] 許彭鵬.惡性淋巴瘤的感染病因?qū)W[J].國際輸血及血液學(xué)雜志,2010,33(5):414-417.

[5] 王琳,謝賢和,陳巖菊,等.中國人群惡性淋巴瘤發(fā)病危險(xiǎn)因素的Meta分析[J].實(shí)用腫瘤雜志,2010,25(4):477-480.

[6] 楊洪亮,張翼鷟.淋巴瘤合并乙肝化療后乙肝病毒再激活研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥,2014,(13):90-92.

[7] 王樹葉,祁森,鄭丹,等.淋巴瘤患者的瘤組織中乙型肝炎病毒的檢測(cè)及意義[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2013,47(4):344-346.

[8] 陳道光,黃雪珍.乙肝病毒感染與淋巴瘤化療后肝損害關(guān)系初探[J].腫瘤防治研究,1999,26(4):268-269.

[9] Jeong WJ.Hepatitis B virus reactivation in patients with hepatocellular carcinoma undergoing anti-cancer therapy[J].World J Gastroenterol,2014,20(24):7675-7685.

[10]Yan M,Sheng LH,Qin L,etal.High prevalence of hepatitis B virus infection in primary central nervous system lymphoma[J].Int J Clin Exp Med,2015,8(6):9937-9942.

[11]Fabrizio M,Enea S,Alfonso M,etal.The association of hepatitis B virus infection with B-cell non-Hodgkin lymphoma-a review[J].Am J Blood Res,2012,2(1):18-28.

[12]趙瑩,王巍,林秀強(qiáng),等.HBsAg(-)伴HBcAb(+)淋巴瘤患者免疫化療后肝炎病毒再激活臨床觀察[J].中國癌癥雜志,2012,22(4):312-313.

[13]Katsushi T,Kei K,Yosuke S,etal.Acute kidney injury and inflammatory immune reconstitution syndrome in mixed genotype (A/E) hepatitis B virus co-infection in HIV-associated lymphoma[J].Int J Clin Exp Pathol,2013,6(3):536-542.

[14]夏國豪,張全安,朱梁軍,等.乙肝病毒感染對(duì)非霍奇金淋巴瘤化療后肝功能的影響[J].腫瘤防治雜志,2004,11(9):947-948.

(學(xué)術(shù)編輯：劉鳳君)

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Changes of liver function in patients of malignant lymphoma with hepatitis B virus infection after chemotherapy

WU Rong

(DepartmentofInfectionsDiseasePeople’sHospitalofAnkang,Ankang725000,Shaanxi，China)

Objective：Changes of liver function in patients of malignant lymphoma with hepatitis B virus (HBV) infection after chemotherapy.Methods：278 cases of patients of malignant lymphoma with HBV infection receiving chemotherapy in our hospital were collected,the changes of liver function in patients with hepatitis B virus infection combined with Hodgkin’s lymphoma (HL) and non Hodgkin lymphoma (NHL) were detected and compared.Results：The incidence of liver damage in patients with hepatitis B virus infection after chemotherapy was 47.8% (133/278).The incidence of liver function damage in HL group was 37%,was less than 54.7% in group NHL (χ2=8.263,P=0.003),The rate of severe liver damage in HL group was 3.7% (4/108),was less than 13.5% in group NHL (23/170)(χ2=7.271,P=0.005).The incidence of liver damage in patients with HBV-DNA>104 copy/mL before treatment was 42.3% (58/137),and the incidence of liver damage in patients with <104 copy/mL was 53.2% (75/141),There was no statistically significant difference (χ2=3.282,P=0.045);But the incidence rate of severe liver function damage in patients with HBV-DNA>104copy/mL before treatment was14.6% (20/137),higher than incidence rate of severe liver function in patients with damage <104copy/mL (5.0%,7/141)(χ2=7.355,P=0.006).Conclusions：The liver function damage in patients with malignant lymphoma complicated with hepatitis B virus infection is obvious,NHL patients more susceptible,Attention should be paid to monitoring and timely treatment in clinical diagnosis.

Malignant lymphoma;Hepatitis B virus;Chemotherapy;Liver function damage

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.01.024

2015-08-04

吳榮(1969-)，女，主治醫(yī)師。E-mail：1920620314@qq.com

時(shí)間：2017-3-6 21∶08

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170306.2108.048.html

1005-3697(2017)01-0086-03

R733.1;R512.6

A