華蟾素膠囊對消化道惡性腫瘤疼痛的療效觀察

王曉珊，陳琳，何陽科，劉迪

(四川省人民醫(yī)院腫瘤中心，四川 成都 610072)

華蟾素膠囊對消化道惡性腫瘤疼痛的療效觀察

王曉珊，陳琳，何陽科，劉迪

(四川省人民醫(yī)院腫瘤中心，四川 成都 610072)

目的：應用華蟾素膠囊聯(lián)合三階梯止痛藥物對存在癌痛的消化道惡性腫瘤患者進行隨機對照研究，評價其療效和安全性。方法：符合納入標準的患者根據(jù)隨機數(shù)字表隨機分為治療組和對照組兩組，治療組在三階梯止痛藥物基礎上加用華蟾素膠囊 0.5 g口服3次/d，對照組單用三階梯止痛藥物。采用NRS法評估治療疼痛緩解情況，NCI-CTC3.0比較兩組厭食、便秘的發(fā)生率和程度，KPS評分進行生存質量評估。結果：共納入患者120例，其中治療組60例，對照組60例，治療后輕、中度疼痛緩解率分別為86.7%和44.4% (χ2=8.812，P=0.032)，68.4%和42.9%(χ2=8.244，P=0.041)，重度疼痛緩解的程度無統(tǒng)計學意義。厭食的發(fā)生率分別為36.7%和58.3%(χ2=5.647，P=0.017)，兩組厭食的程度無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組出現(xiàn)化療后便秘的發(fā)生率分別為35%和53.3%(χ2=4.089，P=0.043)，聯(lián)合用藥組發(fā)生1、2級便秘的程度輕于對照組(P<0.05)。治療組生存質量明顯優(yōu)于對照組(χ2=6.637，P=0.036)。結論：華蟾素膠囊為消化道惡性腫瘤輕中度疼痛的有效輔助用藥，值得臨床進一步擴大樣本量研究和應用。

消化道惡性腫瘤；華蟾素膠囊；疼痛；治療

癌癥是當前危害人類健康和生命最為嚴重的主要常見病、多發(fā)病之一，我國是消化道惡性腫瘤的常見、多發(fā)地區(qū)，且死亡率較高，嚴重威脅我國人民的健康和生命。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計，50%的患者有癌性疼痛癥狀, 70%的晚期癌癥患者以疼痛為主要癥狀，30%的癌癥患者有難以忍受的劇烈疼痛。我國的臨床統(tǒng)計資料顯示，50%～80% 的癌癥患者有不同程度的疼痛，晚期癌癥患者疼痛發(fā)作者高達60%～90%[1]。WHO倡導的癌痛三階梯療法的應用雖然可以緩解大部分癌癥患者的疼痛，但仍有少部分患者治療效果欠佳以及三階梯止痛藥物存在不可避免的副作用，使得癌痛的治療目前仍然是癌癥綜合治療中值得關注的問題[2]。

華蟾素是目前臨床廣泛應用的抗癌藥物之一，現(xiàn)在已經成為國家基本醫(yī)療保險藥物品種及國家中藥保護品種。臨床上最為常用的是華蟾素的注射液，但因注射液使用不便、注射疼痛、易產生過敏反應等不良反應，限制了臨床應用。華蟾素膠囊是從中華大蟾蜍或黑眶蟾蜍的干燥表皮中提取的脂溶性成份精制而成的腸溶膠囊劑，主要有效抗癌成分是蟾蜍二烯羥酸內酯，由蟾毒配基及蟾毒素類物質組成[3]。

我們在臨床應用中發(fā)現(xiàn)華蟾素膠囊在消化道惡性腫瘤放化療不僅具有一定的增效減毒作用，而且具有良好的鎮(zhèn)痛作用，因此進行了單中心的隨機對照研究進一步探究該藥在消化道惡性腫瘤中治療癌性疼痛的作用以及安全性。

1 對象與方法

1.1 試驗設計

符合納入標準的患者根據(jù)隨機數(shù)字表隨機分為治療組和對照組兩組，受試者均簽署知情同意書。納入標準：(1)病理診斷消化道惡性腫瘤并存在癌痛；(2)年齡大于18歲；(3)KPS評分≥50分；(4)知情同意并簽署相關同意書。排除標準：(1)嚴重心、腦、肝、腎疾病及造血功能異常；(2)預期接受放化療能明顯減低癌痛者；(3)高敏體質或可能對本品成分過敏患者；(4)妊娠、哺乳期患者。

1.2 給藥方法

對照組根據(jù)疼痛評分按照癌痛三階梯止痛藥物治療，治療組在三階梯止痛藥物基礎上加用華蟾素膠囊 0.5 g口服3次/d(Cinobufacini capsule，陜西東泰制藥有限公司，國藥準字Z20050846)。

1.3 研究指標

1.3.1 疼痛評估 NRS采用數(shù)字評定疼痛分級法(NRS法)，0為無痛，1～3級為輕度疼痛，4～6級為中度疼痛，7～10 級為重度疼痛。疼痛緩解程度分級：完全緩解(complete remission，CR)：治療后完全無痛；部分緩解(Partial remission，PR)：疼痛較給藥前明顯減輕，睡眠基本上不受干擾，能正常生活；輕度緩解(mild remission，MR)：疼痛較給藥前減輕，但仍感明顯疼痛，睡眠仍受干擾；無緩解(no remission，NR)：與治療前比較疼痛無減輕。完全緩解或部分緩解者為有效[4]。

1.3.2 厭食 根據(jù)NCI-CTC3.0評價厭食：1級：食欲缺乏但是沒有飲食習慣的改變，2級：口服攝入變化但沒有顯著的體重下降和營養(yǎng)不良，有使用口服營養(yǎng)補充劑的指征，3級:顯著的體重下降和營養(yǎng)不良，有使用腸內和腸外營養(yǎng)的指征，4級：危及生命的后果。5級：死亡。

1.3.3 便秘 依據(jù)NCI-CTC3.0毒性分級標準判斷便秘程度， 1級：輕度，偶爾或間斷的癥狀，需偶爾使用通便藥物，飲食調整或灌腸。2級：中度，持續(xù)的癥狀需要規(guī)律使用通便藥物或灌腸。3級：癥狀干擾日常生活，需要手法推送幫助的頑固性便秘，4級：危及生命的腸梗阻或中毒性巨結腸。5級：死亡。

1.3.4 生存質量評估 按照Karnofsky行為狀態(tài)評分標準(KPS評分)，用藥10天后行為狀態(tài)評分增加≥10分者，為有效，無變化者為穩(wěn)定，減少≥10分者為無效[5]。

同時記錄患者用藥后的副作用。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 入組情況

納入病例為本院2012年1月至2013年6月診斷消化道惡性腫瘤并有癌痛的住院患者，試驗組60例，對照組60例，兩組患者在基線特征和臨床特點方面具有可比性。患者均順利完成治療計劃，詳見表1。

表1 患者基線特征和臨床特點比較(n=60)

2.2 疼痛緩解率和程度

由表2可見，兩組治療后輕度疼痛緩解有效率分別為：治療組18例(86.7%)，對照組8例(44.4%)，χ2=8.812，P=0.032，中度疼痛為：治療組13例(68.4%)，對照組12例(42.9%)，χ2=8.244，P=0.041，有統(tǒng)計學意義。但在重度疼痛亞組分析分別為：χ2=1.654，P=0.647，P>0．05認為無統(tǒng)計學意義，重度用藥后疼痛緩解的程度無顯著差別。

表2 輕度疼痛緩解程度[n(%)]

2.3 厭食的發(fā)生率和程度

兩組出現(xiàn)化療后厭食的人數(shù)分別為：治療組22例(36.7%)，對照組35例(58.3%)，χ2=5.647，P=0.017，故認為有統(tǒng)計學意義，加用華蟾素后厭食的發(fā)生率低于對照組。厭食的程度分級詳見表3，1級、2級、3級對比分析分別為：χ2=2.057，P=0.151；χ2=1.993，P=0.158；χ2=0.026，P=0.872。P>0．05認為無統(tǒng)計學意義，兩組出現(xiàn)厭食的程度無明顯差別。

表3 厭食程度分級[n(%)]

2.4 便秘的發(fā)生率和程度

兩組出現(xiàn)化療后便秘的人數(shù)治療組21例(35%)，對照組32例(53.3%)，χ2=4.089，P=0.043，故認為有統(tǒng)計學意義，加用華蟾素組便秘的發(fā)生率低于對照組。兩組全部為1～3級便秘，均未出現(xiàn)4級和5級便秘。便秘的程度分級詳見表4，1級、2級、3級對比分析分別為：χ2=7.616，P=0.006；χ2=6.155，P=0.013；χ2=0.387，P=0.534。聯(lián)合用藥組發(fā)生1、2級便秘的程度輕于對照組。

表4 便秘程度分級[n(%)]

2.5 生存質量評估

兩組治療后生存質量評估的情況詳見表5：治療組較對照組生活質量明顯提高，有統(tǒng)計學意義(χ2=6.637，P=0.036)，加用華蟾素后生存質量明顯優(yōu)于對照組。

表5 生存質量評估[n(%)]

2.6 毒副反應

1例出現(xiàn)腹痛、腹瀉輕微胃腸道反應，加用胃黏膜保護劑及改飯后服藥后緩解；1例出現(xiàn)皮膚過敏反應，表現(xiàn)為局部皮膚蕁麻疹，給肌注異丙嗪和地塞米松半小時后癥狀逐漸緩解。

3 討論

疼痛是中晚期惡性腫瘤患者的主要癥狀之一, 嚴重影響患者的生活質量。提高腫瘤患者的生活質量是目前腫瘤治療中越來越關注的領域，目前關于腫瘤治療效果評價標準已由單純控制腫瘤轉變?yōu)橹匾暬颊呱钯|量的全面改善。傳統(tǒng)三階梯止痛療法治療雖然療效滿意, 但常伴有胃腸道反應、耐藥性或藥物依賴性等不良反應，部分患者不能耐受。而我國的傳統(tǒng)中醫(yī)藥在治療癌痛方面有獨特的優(yōu)勢:作用廣泛，療效溫和持久，且不良反應較低[1]。

華蟾素是我們腫瘤臨床廣泛應用的抗腫瘤藥物之一，研究顯示華蟾素注射液對多種中、晚期癌性疼痛有鎮(zhèn)痛效果，特別是對消化道腫瘤、肺癌以及骨轉移癌引起的疼痛療效尤為明顯，總有效率在50%～97%，極大地改善了癌癥患者的生活質量[6-7]。但是華蟾素注射液在靜脈滴注給藥過程中具有較強的血管刺激性，輕者局部麻木、脹痛，重者局部劇烈刺痛使患者不愿接受或不能堅持長期治療，從而影響治療效果[8]?？诜亲畎踩?、方便、常用的給藥方法，華蟾素膠囊藥物粉末裝在膠囊殼中與外界隔離，不僅能夠提高藥物穩(wěn)定性，而且生物利用度高于丸劑、片劑等劑型。在細胞及動物水平的研究顯示華蟾素膠囊具有一定的抑瘤、增效減毒、提高免疫作用，且毒副作用小[9]。故我們選擇口服給藥方便的華蟾素膠囊進行本研究。

華蟾素是從中藥蟾蜍提取的有效成份，具有清熱解毒、消腫止痛、活血化瘀、軟堅散結作用。試驗證實華蟾素及其活性成分蟾毒靈、華蟾蜍精顯示了顯著的抗腫瘤活性，包括抑制細胞增殖、誘導細胞分化、誘導凋亡、破壞細胞周期、抑制腫瘤新生血管形成、逆轉多藥耐藥、調節(jié)免疫反應[10-13]。研究表明華蟾素膠囊與嗎啡類或其它類西藥鎮(zhèn)痛藥物不同，具有抗癌與鎮(zhèn)痛雙重效應，其抗癌活性成分在小鼠熱板電擊法、兔神經總和機能法中證實均可提高痛閾。但迄今為止治療癌性疼痛的機理還不十分清楚。華蟾素的鎮(zhèn)痛作用一方面歸因于本身抗腫瘤作用縮小瘤體以減少對組織神經壓迫和侵蝕，進而減輕疼痛，另一方面的鎮(zhèn)痛作用是通過阿片受體介導的，但具體是通過促進內源性阿片肽的釋放而起到鎮(zhèn)痛作用還是與促進白細胞介素-2、干擾素-C等物質的分泌與阿片受體結合而起到鎮(zhèn)痛作用還有待進一步研究[14]。

本研究使用華蟾素膠囊同時聯(lián)合三階梯止痛藥物的止痛效果與單用止痛藥物相比有絕對數(shù)值及有效率的增加,且在輕中度疼痛緩解有統(tǒng)計學意義，但是在重度疼痛緩解程度上無顯著統(tǒng)計學意義。其原因可能為華蟾素口服后達到有效血藥濃度時間較長，在緩解重度疼痛中效果欠佳；其次我們納入病例數(shù)有限，可能存在選擇性偏倚的可能。華蟾素組兩組出現(xiàn)化療后厭食的發(fā)生率明顯低于對照組且有統(tǒng)計學差異，但厭食的程度兩組相比無差異。華蟾素組出現(xiàn)治療后便秘的發(fā)生率明顯低于對照組且有統(tǒng)計學差異，1、2級便秘的程度輕于對照組。生存質量評估顯示加用華蟾素后生存質量明顯優(yōu)于對照組。總的來說，加用華蟾素膠囊后可提高輕中度疼痛控制的緩解率，同時在厭食、便秘、卡氏評分方面則有明顯差異性(P<0．05), 提示其能夠全面改善生存質量。相關的國外的臨床研究也報道華蟾素單獨或者與其他化療聯(lián)合應用，在肝癌、非小細胞肺癌、胰腺癌、膽囊癌中增強了抗腫瘤療效，降低了放化療損傷，其機制可能為調節(jié)了免疫功能從而明顯改善了生存質量[15-18]。

本研究結果顯示華蟾素膠囊在減輕癌癥患者輕中度疼痛方面有一定優(yōu)勢：可增加止痛效果，并可減輕止痛藥物副作用和提高生活質量，口服給藥方便且副作用少可耐受。綜上，華蟾素膠囊協(xié)助三階梯止痛藥物可能會有效增加其疼痛控制效力，可考慮在臨床進一步擴大樣本量研究。

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(學術編輯：何朗)

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Treatment effect of Cinobufacini capsule for digestive cancer pain

WANG Xiao-shan,CHEN Lin,HE Yang-ke,LIU Di

(OncologyCenter,SichuanProvincialPeople’Hospital,Chengdu610072,Sichuan，China)

Objective：To evaluate the efficacy and safety of cinobufacini capsule combined with three-step analgesic therapy for treatment of digestive cancer pain through a randomized controlled trial.Methods：Cancer patients who met the inclusion criterias were randomly assigned to the treatment group and the control group by random number table.Cinobufacini capsule was prescribed 0.5g orally 3 times/d combined with three-step analgesic therapy in the treatment group,the control group accepted the three-step analgesic therapy only.Pain relief was assessed by numerical rating scale(NRS),incidence and degree of constipation and anorexia was assessed by Criteria of NCI-CTC 3.0,quality of life was assessed by KPS score.Results:A total of 120 patients were eligible,including 60 patients in the treatment group and 60 patients in the control group respectively.Effective rate of mild pain relief was 86.7% and 44.4% (χ2=8.812，P=0.032),effective rate of moderate pain relief was 68.4% and 42.9%(χ2=8.244，P=0.041)，severe pain relief has no statistically significant difference.Incidence rate of anorexia was 36.7% and 58.3% (χ2=5.647，P=0.017),anorexia degree has no statistically significant difference(P>0.05).Incidence rate of constipation was 35% and 53.3% (χ2=4.089，P=0.043),degree 1 and 2 constipation of combination group was slighter than control group(P<0.05).Quality of life in the treatment group is superior to the control group(χ2=6.637，P=0.036).Conclusion: It is suggested that cinobufacini capsule be used as an effective assistance drug in releasing mild and moderate pain of digestive cancer patients,which deserves large sample size studies and clinic application．

Digestive cancer；Cinobufacini capsule；Pain；Treatment

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.01.020

四川省人民醫(yī)院青年基金(30305030605)

2016-05-18

王曉珊(1982-)，女，博士，副主任醫(yī)師。E-mail：xiaoshanwangxue

時間：2017-3-6 21∶08

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170306.2108.040.html

1005-3697(2017)01-0071-04