Ki-67預(yù)測乳腺癌對新輔助化療反應(yīng)的價值

鄭小東，羅鍵，羅義，魏成剛，劉榛榛

(南充市中心醫(yī)院普外三科，四川 南充 637000)

Ki-67預(yù)測乳腺癌對新輔助化療反應(yīng)的價值

鄭小東，羅鍵，羅義，魏成剛，劉榛榛

(南充市中心醫(yī)院普外三科，四川 南充 637000)

目的：評價Ki-67在預(yù)測乳腺癌對新輔助化療治療反應(yīng)的潛在價值。方法：收集2006年至2013年于本院行乳腺癌根治術(shù)，且術(shù)前已成功行新輔助化療者114例。分析乳腺癌患者的臨床及免疫組化指標(biāo)，明確其與新輔助化療反應(yīng)的相關(guān)關(guān)系。結(jié)果：4例(4.5%)達(dá)到臨床完全緩解， 86例(75.4%)為臨床部分緩解，24例(21.1%)為疾病穩(wěn)定，尚未發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展。病理完全緩解為26例(22.8%)。Ki-67是預(yù)測乳腺癌病理緩解的獨(dú)立因素(P=0.027)。根據(jù)ROC獲得Ki-67預(yù)測化療反應(yīng)的最佳截斷點(diǎn)為25%。結(jié)論：高表達(dá)Ki-67是預(yù)測乳腺癌對新輔助化療反應(yīng)的有效指標(biāo)，其最佳截斷點(diǎn)為25%。

乳腺癌；Ki-67；新輔助化療

Ki-67是細(xì)胞增殖標(biāo)志物，腫瘤組織Ki-67表達(dá)水平上升提示預(yù)后較差，也是對化療積極響應(yīng)的預(yù)測指標(biāo)[1-2]。新輔助化療可縮小腫瘤大小，允許部分不可手術(shù)的患者可轉(zhuǎn)為行腫瘤切除術(shù)[3-4]，以達(dá)到保留乳腺的可能。在較短期內(nèi)評估新輔助化療的效果，有利于選擇具有針對性效果的化療藥物，同時也是明確具有預(yù)測和預(yù)后價值指標(biāo)的有效途徑[1,4-5]。與術(shù)后輔助治療相比，術(shù)前新輔助化療并不會明顯提高存活率[6]。但是，通過新輔助化療獲得病理完全緩解(pathologic complete response,pCR)患者的無瘤生存率和總體生存率均有所改善[4-6]。

本研究目的在于評估Ki-67在預(yù)測乳腺癌對新輔助化療治療反應(yīng)的潛在價值，并明確Ki-67用于預(yù)測臨床反應(yīng)的截斷點(diǎn)(cut-point)。

1 資料與方法

1.1 基本資料

本回顧性研究納入2006年1月至2013月12月于本院行乳腺癌根治術(shù)，且術(shù)前已成功行新輔助化療者區(qū)114例。所有患者均通過細(xì)針活檢，明確病理診斷。臨床分期為Ⅱ或Ⅲ期。為了明確是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者行胸、腹部CT掃描、骨掃描。收集患者病例資料，包括年齡、絕經(jīng)情況、臨床分期、化療方案、臨床反應(yīng)、病理反應(yīng)、手術(shù)類型、病理分期、組織學(xué)分類、激素受體、人表皮生長因子受體2(human epithelial growth factor receptor,HER2)、p53表達(dá)量、Ki-67表達(dá)量。

1.2 方法

本研究中患者術(shù)前新輔助化療均行TAC(多西他賽75 mg/m2、吡柔比星40 mg/m2、環(huán)磷酰胺500 mg/m2，IV d1)化療方案，21 d為1個周期，根據(jù)腫瘤對化療的臨床反應(yīng)，共化療2～4個周期。

新輔助化療結(jié)束后第3至4周安排乳腺癌根治術(shù)，且所有患者均行腋下淋巴結(jié)清掃術(shù)。HER2陽性的患者加行曲妥珠單抗靶向治療。病理樣本包括化療前細(xì)針活檢獲取的樣本，和切除術(shù)后獲取的樣本，分析樣本組織類型、組織學(xué)分類，檢測孕激素受體(progesterone receptor,PR)，雌激素受體(estrogen receptor,ER)，HER2，p53表達(dá)量，Ki-67表達(dá)量。比較病理和免疫組化結(jié)果，分析與新輔助化療反應(yīng)有關(guān)的預(yù)測指標(biāo)。

ER和PR采用奧爾雷德評分系統(tǒng)(allred scoring system)，總分≥3為結(jié)果陽性。HER2采用HercepTest分析，3+為結(jié)果陽性，0和1+為陰性，若結(jié)果為2+，則采用熒光原位雜交決定HER2的表達(dá)情況。p53表達(dá)陽性是指超過10%腫瘤細(xì)胞著色。Ki-67表達(dá)水平通過核表達(dá)陽性細(xì)胞數(shù)與腫瘤細(xì)胞總數(shù)的比值進(jìn)行評估。

1.3 評價指標(biāo)

分別于新輔助化療開始前、化療完成后手術(shù)前，根據(jù)患者開始化療前所行之臨床檢查項目，采用相同檢查項目通過超聲掃描、MRI、CT掃描測量乳腺原發(fā)腫瘤的大小、腋下淋巴結(jié)，獲取初步臨床分期信息。

通過比較兩次超聲檢查腫瘤大小判斷腫瘤對化療的臨床反應(yīng)，實(shí)體腫瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1 版(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors RECIST Version 1.1)[7]有助于定量分析，標(biāo)準(zhǔn)如下：完全緩解(clinical complete response,cCR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)(包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié))的直徑必須減少至<10 mm。部分緩解(clinical partial response,cPR)：靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%。疾病進(jìn)展(clinical progressive disease,cPD)：以整個實(shí)驗(yàn)研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對增加至少20%(如果基線測量值最小就以基線值為參照)；除此之外，必須滿足直徑和的絕對值增加至少5 mm(出現(xiàn)一個或多個新病灶也視為疾病進(jìn)展)。疾病穩(wěn)定(clinical stable disease,cSD)：靶病灶減小的程度沒達(dá)到cPR，增加的程度也沒達(dá)到cPD水平，介于兩者之間，研究時可以直徑之和的最小值作為參考。

通過分析手術(shù)切除的腫瘤樣本判斷腫瘤對化療的病理反應(yīng)。病理完全緩解(pCR)指乳腺原發(fā)灶和淋巴結(jié)中均找不到惡性腫瘤的組織學(xué)證據(jù)，或僅存原位癌成份。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件包處理。比較cCR,cPR和cSD病人的基線資料，Kruskal-Wallis檢驗(yàn)比較定量資料，Chi-square檢驗(yàn)比較分類資料，并獲得新輔助化療臨床反應(yīng)的預(yù)測指標(biāo)。比較pCR和非pCR的基線資料，Studentt檢驗(yàn)分析定量資料，Chi-square檢驗(yàn)分析分類資料，明確pCR的預(yù)測指標(biāo)。獲得ROC曲線，明確Ki-67表達(dá)值的截斷點(diǎn)。多因素Logistic回歸分析新輔助化療后與pCR有關(guān)的預(yù)測指標(biāo)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 新輔助化療反應(yīng)的預(yù)測指標(biāo)

新輔助化療后，4例(4.5%)達(dá)到臨床完全緩解， 86例(75.4%)為臨床部分緩解，24例(21.1%)為疾病穩(wěn)定，尚未發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展。病理完全緩解為26例(22.8%)。患者新輔助化療后不同反應(yīng)組間的變量比較詳見表1、表2、表3。

2.2 Ki-67截斷點(diǎn)

利用ROC曲線分析(如圖1)，Ki-67表達(dá)曲線下AUC為0.701(P=0.037，0.529～0.854)，HER2，PR，ER，p53，腫瘤大小及年齡的AUC為分別為0.514(P=0.879)，0.508(P=0.932)，0.596(P=0.296)，0.567(P=0.464)，0.644(P=0.117)，0.609(P=0.235)。根據(jù)ROC曲線，取25%為Ki-67截斷點(diǎn)，可達(dá)到適合的敏感度(84.6%)和特異性(58.8%)。

2.3 化療反應(yīng)與臨床指標(biāo)的關(guān)系

單因素分析中，僅Ki-67表達(dá)水平高值在新輔助化療后，預(yù)測乳腺癌臨床積極反應(yīng)和病理反應(yīng)有意義(P=0.005，P=0.011)。多因素分析結(jié)果顯示(表3)，高表達(dá)Ki-67是預(yù)測乳腺癌病理緩解的獨(dú)立因素(P=0.027)。

表1 化療后不同臨床反應(yīng)組間的變量比較±s]

表2 化療后不同病理反應(yīng)組間的變量比較±s]

表3 臨床指標(biāo)預(yù)測化療后病理完全緩解的多因素分析

3 討論

有效預(yù)測腫瘤對新輔助化療的反應(yīng)，盡可能減少不必要的化療藥物副作用，是促進(jìn)腫瘤患者快速康復(fù)的重要環(huán)節(jié)[3,6]?；熕幬飳υ鲋郴钴S的腫瘤細(xì)胞殺滅作用更強(qiáng)，Ki-67是細(xì)胞增殖的標(biāo)志物[1]，故腫瘤對化療藥物反應(yīng)與腫瘤的Ki-67高表達(dá)水平可能相關(guān)。本研究結(jié)果證實(shí)了上述假設(shè)，并且通過多因素分析和ROC，明確Ki-67是預(yù)測乳腺癌對新輔助化療反應(yīng)的獨(dú)立因子，并建議其最佳截斷點(diǎn)為25%。

與既往研究[5,8-10]不同的是，p53、ER、PR、HER2表達(dá)水平與新輔助化療療效并無直接關(guān)聯(lián)，僅Ki-67高表達(dá)可獨(dú)立預(yù)測乳腺癌對新輔助化療療效。矛盾的是，健康乳腺組織中Ki-67表達(dá)水平低，多低于3%[1]，Ki-67表達(dá)增高，指示乳腺癌細(xì)胞增殖活躍，預(yù)后較差，卻同時提示癌細(xì)胞對新輔助化療有較好的反應(yīng)，所以尚不能明確Ki-67表達(dá)水平是乳腺癌的預(yù)后指標(biāo)。Ki-67表達(dá)水平可獨(dú)立預(yù)測pCR，pCR又是預(yù)測乳腺癌生存率的重要指標(biāo)[6,9,11]，Ki-67表達(dá)水平及截斷點(diǎn)與乳腺癌生存率應(yīng)當(dāng)有類似拋物線的數(shù)據(jù)關(guān)系，尚待進(jìn)一步臨床研究。

針對乳腺癌患者，Ki-67表達(dá)水平的檢測應(yīng)作為常規(guī)生化指標(biāo)檢查項目，尤其對計劃行新輔助化療的患者。此外，對于Ki-67高表達(dá)且ER表達(dá)陰性，HER2表達(dá)陽性的乳腺癌患者，優(yōu)先考慮新輔助化療，其pCR可達(dá)到30.0%[5,10,12]。

綜上，Ki-67是預(yù)測乳腺癌對新輔助化療反應(yīng)的獨(dú)立因子，同時權(quán)衡敏感度和特異性，建議25%作為Ki-67預(yù)測化療療效的截斷點(diǎn)。

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(學(xué)術(shù)編輯：馬代遠(yuǎn))

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Ki-67 predicting the response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients

ZHENG Xiao-dong,LUO Jian,LUO Yi,WEI Cheng-gang,LIU Zhen-zhen

(ThirdDepartmentofGeneralSurgery,NanchongCentralHospital,Nanchong637000,Sichuan,China)

Objective：To assess the potential value of Ki-67 in predicting the response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients.Methods:One hundred and fourteen breast cancer patients who underwent neoadjuvant therapy prior to surgery between 2006 and 2013.Clinical and immunohistochemical factors preoperative were analyzed to determine their correlation with the response to neoadjuvant chemotherapy.Results:Four patients (4.5%) achieved clinical complete response,86 patients (75.4%) in clinical partial response,24 patients (21.2%) in clinical stable disease.Pathological complete response (pCR) was observed in 26 patients (22.8%).Ki-67 was the only independent predictor of pCR (P=0.027).ROC analysis showed 25% of Ki-67 would be a reasonable value for predicting the response to chemotherapy.Conclusion:Ki-67 could be an effective item for indicating breast cancer’s reaction to neoadjuvant chemotherapy,and a reasonable cut-point value for Ki-67 expression level would be 25%.

Breast neoplasma,Ki-67 antigen,Neoadjuvant therapy

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.01.015

南充市科技局項目(16YFZJ0021)

2016-04-18

鄭小東(1972-)，男，副主任醫(yī)師。E-mail:493774050@qq.com。

時間：2017-3-6 21∶07

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170306.2107.030.html

1005-3697(2017)01-0053-04

R737.9

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