不同他汀對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者炎癥和凋亡反應(yīng)的作用

馬紅，張榮驛，譚春燕，劉杰

(1.重慶長航醫(yī)院內(nèi)科，重慶 400042；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，四川 南充 637000)

不同他汀對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者炎癥和凋亡反應(yīng)的作用

馬紅1，張榮驛2，譚春燕2，劉杰2

(1.重慶長航醫(yī)院內(nèi)科，重慶 400042；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，四川 南充 637000)

目的：探討不同他汀藥物對(duì)于急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者的炎癥和凋亡反應(yīng)的作用機(jī)制。方法：選取本院收治的80例ACS患者，隨機(jī)分為兩組，A組(常規(guī)治療聯(lián)合瑞舒伐他汀組10 mg，n=40)，B組(常規(guī)治療聯(lián)合阿托伐他汀20 mg，n=40)，并選取同期于本院體檢正常人員作為C組(對(duì)照組，n=50)。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)治療前后各組患者血清中人腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素1β(IL-1β)、Bcl-2、c-myc癌基因產(chǎn)物的表達(dá)水平變化；比較治療前后各組的高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)，總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平。結(jié)果：①他汀治療后A，B兩組TC，LDL-C濃度水平均顯著降低(P<0.05)；且A組的TC和LDL降低較B組更明顯(P<0.05)； ②治療后A、B兩組患者血清CRP、TNF-α、IL-1β、c-myc濃度均有顯著下降(P<0.05)，Bcl-2濃度顯著升高(P<0.05)，但A、B兩組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。10 mg瑞舒伐他汀和20 mg阿托伐他汀均能明顯降低ACS患者血清TC、LDL水平，前者更顯著；兩組他汀均能降低血清CRP、TNF-α、IL-1β、c-myc蛋白濃度，并使Bcl-2蛋白濃度顯著升高，且兩者療效相當(dāng)。結(jié)論：他汀類藥物除能有效調(diào)脂作用外，還能通過降低CRP、TNF-α、IL-1β、c-myc蛋白濃度，升高Bcl-2蛋白濃度發(fā)揮抗炎、抗凋亡的作用。

他汀；急性冠狀動(dòng)脈綜合征；血脂；炎癥；凋亡

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)又稱急性冠脈綜合征，包括急性ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死與不穩(wěn)定性心絞痛，是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生侵蝕或破裂，繼發(fā)不完全或完全閉塞性血栓形成引起的一系列臨床癥狀[1]，是內(nèi)科常見的發(fā)病率和死亡率均較高的急危重癥之一。大量臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)他汀類藥物不僅能夠起到降低總膽固醇(total cholesterol，TC)的作用，而且能夠顯著降低ACS患者的病死率[2-3]，揭示他汀類藥物具有多效性作用[4-5]。同時(shí)，研究表明許多炎癥因子和細(xì)胞凋亡因子對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)以及ACS的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義[6-7]，本研究將本院心內(nèi)科于2013年10月至2014年11月收治的80例ACS患者分為兩組，一組使用瑞舒伐他汀，另一組使用阿托伐他汀，對(duì)治療效果進(jìn)行分析，從炎癥和凋亡反應(yīng)方面探討了瑞舒伐他汀對(duì)ACS患者的治療作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料及入選標(biāo)準(zhǔn)

選取本院于2013年10月至2014年11月收治的ACS患者80例，其中ST段抬高型心肌梗死患者為26例，非ST段抬高型心肌梗死患者為30例，不穩(wěn)定型心絞痛患者為24例，NYHA心功能I級(jí)患者22例，心功能II級(jí)患者26例，心功能III級(jí)患者32例。所有患者病情均符合ACS的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除入院前4周內(nèi)使用強(qiáng)化他汀類藥物以及抗炎藥物治療的患者，有嚴(yán)重肝腎功能障礙，其他不適合進(jìn)行瑞舒伐他汀治療以及不同意參與研究的患者。最終將滿足要求的80例患者隨機(jī)分為兩組，每組40例，分別使用瑞舒伐他汀10 mg(A組,阿斯利康制藥有限公司)和阿托伐他汀20 mg(B組，輝瑞制藥)治療，同時(shí)選取同期來本院進(jìn)行體檢的正常人樣本50例作為對(duì)照(C組)。

1.2 儀器與試劑

UniCelDxC 600 Synchron型全自動(dòng)生化分析儀(Beckman公司)，Du640型酶標(biāo)儀(Beckman公司)，瑞舒伐他汀(阿斯利康制藥有限公司)，阿托伐他汀(立普妥輝瑞制藥)，人腫瘤壞死因子α(TNF-α)ELISA試劑盒(江蘇酶聯(lián)生物科技有限公司)，人白介素1β(IL-1β)ELISA試劑盒(江蘇酶聯(lián)生物科技有限公司)，人Bcl-2 ELISA試劑盒(江蘇酶聯(lián)生物科技有限公司)，人c-myc癌基因產(chǎn)物ELISA試劑盒(江蘇酶聯(lián)生物科技有限公司)

1.3 治療方法

兩組患者均給予常規(guī)治療，包括溶栓治療和口服阿司匹林、硝酸酯類、低分子肝素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制、β受體阻斷劑等藥物治療。A、B兩組均使用中等強(qiáng)度的他汀類治療[8]，A組患者在睡前給予口服瑞舒伐他汀10 mg，B組患者在睡前給予口服阿托伐他汀20 mg，療程均為1個(gè)月。

1.4 標(biāo)本采集及檢測(cè)

1.4.1 收集標(biāo)本 患者于入院后第2日清晨和治療結(jié)束后空腹抽取靜脈血，所有標(biāo)本均在在無菌操作下采集肘靜脈血 5 mL，2000 r/min 水平離心 10 min 分離血漿，封管后-80 ℃冰箱保存，待標(biāo)本收集完成后實(shí)驗(yàn)室使用生化分析儀一次性測(cè)量hs-CRP濃度。血脂在本院生化室測(cè)定。1.4.2 檢測(cè) 采用(江蘇酶聯(lián)生物科技有限公司)ELIS試劑盒，以雙抗體夾心法(ELISA)檢測(cè)TNF-α、人IL-1β、人Bcl-2和人c-myc水平，所有操作步驟均按照說明書進(jìn)行，通過標(biāo)準(zhǔn)曲線求得樣品中各指標(biāo)濃度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本次共80例ACS患者納入本研究，且均完成試驗(yàn)。A、B兩組患者與正常對(duì)照C組的年齡、性別、體重等一般情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 治療前后兩組血脂指標(biāo)比較

治療前A組和B組患者血脂指標(biāo)TC、LDL、HDL濃度水平之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且A、B兩組的TC和LDL濃度均高于正常對(duì)照組，HDL濃度均低于正常對(duì)照組(P<0.05)。治療1個(gè)月后，A、B兩組的TC和LDL濃度水平降低，與治療前的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，HDL濃度水平無明顯變化，與治療前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 治療前后兩組患者血脂指標(biāo)的比較±s，mmol/L)

*P<0.05，與治療前比較；﹟P<0.05，與C組比較。

2.3 A、B兩組降脂效果比較

在降血脂方面，兩者均能有效的降低TC、LDL，并且10 mg 瑞舒伐他汀鈣降脂幅度大于20 mg 阿托伐他汀鈣，兩者之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.4 治療前后兩組免疫反應(yīng)指標(biāo)比較

治療前A、B兩組患者血清CRP、TNF-α、IL-1β濃度水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且濃度均顯著高于正常對(duì)照組(P<0.05)。治療后兩組患者血清CRP、TNF-α、IL-1β濃度均有顯著下降(P<0.05)，見表3。

表2 A、B兩組降脂效果比較

*P<0.05，與B組比較。

表3 治療前后兩組患者免疫反應(yīng)指標(biāo)的比較±s)

*P<0.05，與治療前比較；﹟P<0.05，與C組比較。

2.5 治療前后兩組凋亡反應(yīng)指標(biāo)比較

治療前A、B兩組患者血清Bcl-2，c-myc濃度水平之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且兩組患者血清Bcl-2濃度水平顯著低于正常對(duì)照組，c-myc濃度水平顯著高于正常對(duì)照組(P<0.05)；經(jīng)1個(gè)月治療后，A，B兩組患者血清Bcl-2水平顯著增高，與治療前的差異具有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)，另可見兩組c-myc水平較治療由明顯下降，與治療前的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表 4。

表4 治療前后兩組患者凋亡反應(yīng)指標(biāo)的比較

*P<0.05，與治療前比較；﹟P<0.05，與C組比較。

2.6 A、B兩組抗炎與凋亡抑制效果比較

在炎癥因子及凋亡抑制方面，兩者均能降低炎癥反應(yīng)因子，并有效抑制凋亡，但兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 A、B兩組抗炎與凋亡抑制效果比較

3 討論

隨著居民生活水平的不斷提升，我國心血管疾病患者呈逐漸升高趨勢(shì)，現(xiàn)心血管疾病患者約2.9億，其中心肌梗死患者約250萬，成為心內(nèi)科常見的急危重癥之一[9]。目前研究發(fā)現(xiàn)，總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、非高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白膽固醇可明顯增加冠心病患者發(fā)生急性冠脈綜合征風(fēng)險(xiǎn)[10-11]，本研究結(jié)果顯示瑞舒伐他汀能夠顯著的降低血清總TC和LDL濃度，顯示其作為HMG-CoA還原酶抑制劑能夠有效地抑制膽固醇的合成，加速LDL的廓清，其降脂效果10 mg 瑞舒伐他汀優(yōu)于20 mg阿托伐他汀。

目前越來越多的學(xué)者認(rèn)為炎癥反應(yīng)和凋亡在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要的作用。瑞舒伐他汀是一種新型的他汀類降脂藥物，許多研究證明其具有除降脂作用以外的多效性，包括防止血栓生成，改善動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能，穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，有利于冠狀動(dòng)脈綜合征的治療[5]。CRP直接參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展和血栓形成，是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定和破裂的主要原因之一，也是心血管類疾病重要的預(yù)示因子。TNF-α和IL-1β等炎癥因子，能夠誘導(dǎo)C反應(yīng)蛋白產(chǎn)生，引起細(xì)胞凋亡，并最終造成心肌細(xì)胞損傷。同時(shí)IL-1β介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)還會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣化斑塊不穩(wěn)定[12]。本研究結(jié)果顯示瑞舒伐他汀與阿托伐他汀均能夠顯著降低血清CRP、TNF-α、IL-1β濃度，說明他汀類藥物能夠通過降低血漿炎癥因子的濃度水平，通過抗炎作用起到阻礙動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，穩(wěn)定斑塊的作用。

現(xiàn)有研究表明細(xì)胞凋亡與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中有大量細(xì)胞凋亡，是斑塊不穩(wěn)定的主要原因。Bcl-2是一種重要的抑制細(xì)胞凋亡作用的原癌基因，在Iwata等[13]的研究中發(fā)現(xiàn)，該基因的表達(dá)產(chǎn)物Bcl-2 BH-4域蛋白為細(xì)胞外的細(xì)胞保護(hù)活性蛋白，能有效的減少心肌缺血/再灌注損傷。研究[14]表明c-myc在動(dòng)脈粥樣硬化病灶高表達(dá)，是細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)劑并且與支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率有這密切的關(guān)系，在Gross等[15]研究發(fā)現(xiàn)其基因內(nèi)含子6個(gè)基因多態(tài)位點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示瑞舒伐他汀與阿托伐他汀能夠顯著升高血清Bcl-2濃度水平，降低血清c-myc濃度水平，通過抗凋亡作用發(fā)揮治療作用。

綜上所述，對(duì)ACS患者，10 mg瑞舒伐他汀降低膽固醇的效果優(yōu)于20 mg阿托伐他汀，他汀類藥物能夠通過抗炎，抗凋亡作用等多效性發(fā)揮治療作用。

[1] Marshall K.Acute coronary syndrome:diagnosis,risk assessment and management[J].Nurs Stand,2011,25(23):47-57.

[2] Campbell AW.Cardiovascular disease and statin drugs[J].Alternative Therapies In Health And Medicine,2014,20(5)：8-9.

[3] Kastelein JJ,van der Steeg WA,Holme I,etal.Lipids,apolipoproteins,and their ratios in relation to cardiovascular events with statin treatment[J].Circulation,2008,117(23):3002-3009.

[4] Yun KH,Jeong MH,Oh SK,etal.The beneficial effect of high loading dose of rosuvastatin before percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome[J].International Journal of Cardiology,2009,137(3):246-251.

[5] Lablanche JM,Leone A,Merkely B,etal.Comparison of the efficacy of rosuvastatin versus atorvastatin in reducing apolipoprotein B/apolipoprotein A-1 ratio in patients with acute coronary syndrome:results of the CENTAURUS study[J].Arch Cardiovasc Dis,2010,103(3):160-169.

[6] 陳海燕,譚春燕,胡厚祥.NLRP3炎癥小體在心肌梗死中作用的研究進(jìn)展[J].川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2015,30(2):155-159.

[7] van der Vorst EP1,D?ring Y,Weber C.MIF and CXCL12 in Cardiovascular Diseases:Functional Differences and Similarities[J].Front Immunol,2015,21(6):373.

[8] Stone NJ,Robinson JG,Lichtenstein AH,etal..2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol,2014,63(25):2889-2934.

[9] 何曉全,劉梅林.中國冠心病防治策略[J].中國全科醫(yī)學(xué),2015,18(2):239-240.

[10]Vonbank A,Saely CH,Rein P,etal.Lipid parameters in patients with acute coronary syndromes versus stable coronary artery disease[J].Eur J Clin Invest,2015,45(10):1092-1097.

[11]Tobert JA,Newman CB.Management of Dyslipidemia for Cardiovascular Disease Risk Reduction [J].Ann Intern Med,2016 ,164(7):509.

[12]Serebruany VL.Controlled rosuvastatin multinational trial in heart Failure (the positive negative trial)[J].Am J Cardiol,2008,101 (12):1808-1809.

[13]Iwata A,Morgan-Stevenson V,Schwartz B,etal..Extracellular BCL2 proteins are danger-associated molecular patterns that reduce tissue damage in murine models of ischemia-reperfusion injury[J].PLoS One,2010,5(2):9103.

[14]de Nigris F,Youssef T,Ciafré S,etal.Evidence for oxidative activation of c-Myc-dependent nuclear signaling in human coronary smooth muscle cells and in early lesions of Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits:protective effects of vitamin E[J].Circulation,2000,102(17):2111-2117.

[15]Gross CM,Kr?mer J,Pfeufer A,etal.The intron 6 G/T polymorphism of c-myb oncogene and the risk for coronary in-stent restenosis[J].Basic Res Cardiol,2004,99(4):309-314.

(學(xué)術(shù)編輯：胡厚祥)

本刊網(wǎng)址：http：//www.nsmc.edu.cn

作者投稿系統(tǒng)：http：//noth.cbpt.cnki.net

郵箱：xuebao@nsmc.edu.cn

Effect of different statins on inflammatory and apoptotic responses in ACS patients

MA Hong1,ZHANG Rong-yi2,TAN Chun-yan2,LIU Jie2

(1.DepartmentofInternalMedicine,ChongqingChangHangHospital,Chongqing400042;2.DepartmentofCardiovascularMedicine,AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China)

Objective：To explore the mechanism of different statins on inflammatory and apoptotic responses in patients with acute coronary syndrome(ACS).Methods:80 cases of ACS were selected in our hospital and randomly divided into two groups,A group (rosuvastatin 10 mg combined conventional therapy，n=40),B group(atorvastatin 20 mg combined conventional therapy,n=40)and we selected 50 healthy persons for medical examination in our hospital at the same period (C group,n=50).The serum level of TNF-α,IL-1β,Bcl-2,c-myc were detected using ELISA kit.Levels of high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP),total cholesterol(TC),low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) were detected before and after treatment.Results:After treatment TC,LDL-C levels of A,B two groups were decreased(P<0.05),and the A group had significantly better descender than that of B group.(P<0.05).After treatment,the serum concentrations between A and B groups of CRP,TNF-α,IL-1β ,c-myc decreased significantly(P<0.05),and the serum concentration of Bcl-2 significantly increased (P<0.05),but the difference between A and B is no statistically significant(P>0.05).About the treatment with ACS,10 mg rosuvastatinis better than 20mg atorvastatinin reduced the serum TC,LDL.Rosuvastatin and atorvastatin can reduce CRP,TNF-α,IL-1β and c-myc concentration,but increase Bcl-2 protein concentration,the two groups has the similar effects.Conclusion:In addition to lipid regulation,statins may reduce the concentration of CRP,TNF-α，IL-1β and c-myc protein,and increase the concentration of Bcl-2 protein to exert anti-inflammatory and anti apoptotic effects.

Statin;Acute coronary syndrome;Blood lipid;Inflammatory;Apoptosis

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.01.011

四川省教育廳課題(2012ZA060)

2016-03-29

馬紅(1970-)，女，副主任醫(yī)師。E-mail：1270405571@qq.com

時(shí)間：2017-3-6 21∶07

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170306.2107.022.html

1005-3697(2017)01-0038-04

R543.3

A