右美托咪定對(duì)依托咪酯抑制氣管插管反應(yīng)半數(shù)有效血藥濃度的影響

謝穎超，葉靖，周全，秦再生

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院麻醉科，廣東 廣州 510515)

右美托咪定對(duì)依托咪酯抑制氣管插管反應(yīng)半數(shù)有效血藥濃度的影響

謝穎超，葉靖，周全，秦再生

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院麻醉科，廣東 廣州 510515)

目的：通過改良序貫法測(cè)定右美托咪定對(duì)依托咪酯血漿靶控輸注抑制氣管插管反應(yīng)半數(shù)有效血漿濃度(Cp50)的影響。方法:將擇期全麻老年患者隨機(jī)分為兩組，全麻誘導(dǎo)時(shí)A組預(yù)注0.5 μg/kg 右美托咪定，B組配同容量的生理鹽水，靜脈恒速輸注10 min，靜脈靶控輸注依托咪酯目標(biāo)血漿靶濃度按照改良序貫法設(shè)定，根據(jù)預(yù)試驗(yàn)設(shè)定A組第1例起始濃度是0.30 μg/mL ，B組是0.40 μg/mL ，相鄰濃度增加或降低0.1 μg/mL ,出現(xiàn)6個(gè)交叉點(diǎn)時(shí)試驗(yàn)結(jié)束。結(jié)果:實(shí)際A組21例、B組18例納入統(tǒng)計(jì)。采用概率單位回歸分析法計(jì)算，A組依托咪酯抑制氣管插管反應(yīng)的Cp50為0.62 μg/mL (95%CI∶0.49～0.76 μg/mL )；B組Cp50為0.91 μg/mL(95%CI∶0.79～1.07 μg/mL )。結(jié)論:右美托咪定可明顯減少依托咪酯血漿靶控輸注抑制老年患者氣管插管反應(yīng)的Cp50，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意適當(dāng)減量。

氣管內(nèi)插管；靶控輸注；依托咪酯；右美托咪定；老年患者

右美托咪定(DEX)是新型高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，其鎮(zhèn)靜、抗交感神經(jīng)反應(yīng)、鎮(zhèn)痛及催眠等作用越來越多用于老年全麻誘導(dǎo)[1-2]。依托咪酯較丙泊酚能更好地保持自主神經(jīng)系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)功能的穩(wěn)定性，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響輕微，常用于老年患者[3-4]。研究認(rèn)為DEX可輔助依托咪酯誘導(dǎo)插管[5]，但依托咪酯常用劑量能否有效抑制氣管插管反應(yīng)臨床存在爭(zhēng)議[6-7]。本研究通過改良序貫法測(cè)定預(yù)注DEX對(duì)靶控輸注(TCI)依托咪酯抑制老年患者氣管插管反應(yīng)的半數(shù)有效血漿濃度Cp50，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意并簽署患者及家屬知情同意書。選擇2015年8月至2016年1月?lián)衿谌槭中g(shù)患者39例，年齡60～75歲，ASA分級(jí)II級(jí)，無嚴(yán)重心肺肝腎腦血管疾病,隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(A組)和對(duì)照組(B組)。排除標(biāo)準(zhǔn):體質(zhì)量指數(shù)(BMI)>30 kg/m2或<18 kg/m2，術(shù)前收縮壓(SBP)>160 mmHg,舒張壓(DBP)>110 mmHg，心率(HR)<55次/min，房室傳導(dǎo)阻滯，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥,試驗(yàn)藥物過敏史患者，皮質(zhì)醇功能低下者，誘導(dǎo)后一次插管失敗者或插管超過30 s者。

1.2 麻醉方法

所有患者無麻醉前用藥，禁食禁飲8 h，術(shù)前規(guī)律服用降壓藥者降壓藥物服用至手術(shù)日晨。入室后開放上肢靜脈通道，局麻下行橈動(dòng)脈穿刺置管監(jiān)測(cè)SBP、DBP、MAP,常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖、HR、SpO2，面罩預(yù)給氧3 L/min，麻醉誘導(dǎo)前A組預(yù)注DEX 0.5 μg/kg(生理鹽水稀釋至2 μg/mL )，B組配同容量的生理鹽水，10 min內(nèi)靜脈恒速輸注完畢。采用 Fresenius Kabi 泵(法國)Gepts 藥代動(dòng)力學(xué)TCI舒芬太尼(批號(hào)：141026，1 mL∶50 μg，EuroCept B.V )，根據(jù)文獻(xiàn)設(shè)[8]定0.4 ng/mL目標(biāo)效應(yīng)室濃度，待效應(yīng)室和血漿濃度達(dá)平衡時(shí)，采用 TCI-Ⅰ型輸注泵( 北京思路高有限公司)(Arden 模型) (內(nèi)置Arden 藥代學(xué)模型)按目標(biāo)血漿靶濃度TCI依托咪酯(批號(hào)20150401，10 mL∶20mg，江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司)。在此過程中若 SpO2<95% 給予輔助呼吸，意識(shí)消失時(shí)(0AA/S<1分)時(shí)給予順苯磺酸阿曲庫銨0.2 mg/kg (批號(hào)A20150416，粉劑：5 mg，東英藥業(yè)有限公司)，待依托咪酯的血漿和效應(yīng)室濃度達(dá)平衡時(shí)，且靜注肌松藥達(dá)3 min后用UC可視喉鏡進(jìn)行氣管插管，插管成功后機(jī)械通氣，停止靶控輸注舒芬太尼和依托咪酯 ，吸入1% 的七氟醚，參數(shù)設(shè)定為：潮氣量8～10 mL /kg ,呼吸頻率10～12次/min，PetCO235～40 mmHg,完成麻醉誘導(dǎo)。

1.3 依托咪酯的半數(shù)有效血漿濃度測(cè)定

依托咪酯測(cè)定按等差改良序貫法[9]，目標(biāo)血漿靶控濃度參考既往文獻(xiàn)[10]，插管后5 min內(nèi)MAP和(或)HR比插管前升高25%和(或)患者出現(xiàn)流淚反應(yīng)定義為氣管插管陽性反應(yīng)，為減少因樣本量及個(gè)體差異造成的試驗(yàn)結(jié)果的偶然誤差，初始濃度應(yīng)盡可能接近Cp50。根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果確定A組第1例依托咪酯血漿靶濃度從0.30 μg/mL 開始，B組第1例依托咪酯血漿靶濃度從0.40 μg/mL 開始，隨后的濃度根據(jù)改良序貫法確定下例患者的目標(biāo)血漿靶控濃度,即如果前1例氣管插管反應(yīng)為陽性,則下1例提高1個(gè)濃度梯度,反之降低1個(gè)濃度梯度 每階梯的濃度差值為0.1 μg/mL，依次類推,出現(xiàn)6個(gè)以上的陰性與陽性反應(yīng)的交叉點(diǎn)時(shí),即結(jié)束試驗(yàn)。收集兩組陰陽反應(yīng)的例數(shù)及相對(duì)應(yīng)濃度，采用概率單位回歸分析法(Probit analysis)計(jì)算依托咪酯抑制氣管插管反應(yīng)Cp50及95%可信區(qū)間(CI)。

1.4 不良事件處理及數(shù)據(jù)記錄

誘導(dǎo)過程中，SBP<基礎(chǔ)值30%或<80 mmHg定義為低血壓， 給予麻黃堿0.10 mg/kg 處理；HR<50 次/min定義為心動(dòng)過緩，給予阿托品0.05 mg/kg 。若插管后SBP>170 mmHg 給予烏拉地爾 5 mg/次，HR>110 次/min給予艾司洛爾 20 mg，必要時(shí)可重復(fù)追加。本試驗(yàn)采用單盲法，操作與記錄者互盲，記錄誘導(dǎo)期和術(shù)后一天不良反應(yīng)及并發(fā)癥。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

A組有3例低血壓、3例心動(dòng)過緩，B組有5例高血壓，持續(xù)時(shí)間超過1min使用血管活性藥物處理并剔除研究，本試驗(yàn)共納入有效病例39例，其中A組21例，B組18例。

2.1 一般情況比較

兩組患者ASA均為II級(jí)，兩組性別比、年齡、BMI、插管時(shí)間、合并高血壓無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組改良序貫法實(shí)驗(yàn)圖、依托咪酯抑制氣管插管反應(yīng)半數(shù)有效血漿靶控濃度Cp50及95%可信區(qū)間(CI)、劑量-效應(yīng)關(guān)系曲線圖

兩組依托咪酯血漿靶濃度改良序貫法實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖1。兩組擬合優(yōu)度檢驗(yàn)x2=7.624,P=0.367模型擬合優(yōu)度很好，平行檢驗(yàn)χ2=1.902，P=0.168，兩組資料的線性檢驗(yàn)平行，其共同斜率是0.274 58。A組依托咪酯Cp50為0.62 μg/mL (95%CI∶0.49～0.76 μg/mL)，B組依托咪酯Cp50為0.91 μg/mL(95%CI∶0.79～1.07 μg/mL)。見圖2。

2.3 依托咪酯總用量

依托咪酯總用量A組為(0.41±0.07)mg/kg ，B組為(0.65±0.11)mg/kg ,兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 不良反應(yīng)

兩組術(shù)后均無術(shù)中知曉、靜脈炎及咽痛。A組誘導(dǎo)期心動(dòng)過緩發(fā)生率比B組多，B組高血壓發(fā)生率高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

3 討論

全麻誘導(dǎo)喉鏡暴露和導(dǎo)管插入是心血管應(yīng)激反應(yīng)主要原因，老年患者應(yīng)避免血流動(dòng)力學(xué)大幅波動(dòng)。依托咪酯是非巴比妥類鎮(zhèn)靜藥，對(duì)呼吸和循環(huán)影響輕微，輕微擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，降顱內(nèi)壓和維持腦灌注，適用于老年、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高血壓及休克患者[11-12]。依托咪酯能降低交感神經(jīng)活性和植物神經(jīng)總張力[4]，但臨床采用依托咪酯0.3 mg/kg防治插管應(yīng)激反應(yīng)的效果并不理想[6]，BIS 監(jiān)測(cè)下指導(dǎo)依托咪酯用量對(duì)插管心血管反應(yīng)控制也欠佳[7]。顏景佳等[13]以意識(shí)消失時(shí)為觀察指標(biāo)，測(cè)得依托咪酯的靶濃度EC50為0.54 μg/mL ，誘導(dǎo)插管前仍需復(fù)合咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜，說明意識(shí)消失時(shí)的EC50不滿足抑制插管反應(yīng)的麻醉深度。機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)激活腎上腺髓質(zhì)和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸，使去甲腎上腺素( NE)、糖皮質(zhì)激素分泌增加，出現(xiàn)心率增快、血壓和血糖升高等一系列心血管反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體后負(fù)荷增加，心肌氧耗增加，嚴(yán)重者出現(xiàn)心律失常、心力衰歇等不良反應(yīng)。因此皮質(zhì)醇、NE 及血糖是反映機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)較敏感的指標(biāo)，而血液動(dòng)力學(xué)是應(yīng)激反應(yīng)的間接指標(biāo)，與內(nèi)分泌變化有密切相關(guān)性，根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)變化調(diào)整用藥是可行方法[8-10]。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率[n(%)]

*P<0.05，與A組比較。

改良序貫法是以等差濃度級(jí)數(shù)排列進(jìn)行序貫實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)6個(gè)或者7個(gè)交換點(diǎn)即停止實(shí)驗(yàn)[9]，是研究藥物半數(shù)有效劑量簡(jiǎn)便有效的方法。本研究以血流動(dòng)力學(xué)為觀察指標(biāo)，測(cè)得B組依托咪酯抑制老年患者氣管插管的Cp50為0.91 μg/mL (95%CI∶0.79～1.07 μg/mL)，高于夏豐娜[10]的血漿靶控濃度0．50 μg/mL (95%CI∶0．38～0.67 μg/mL)。除了藥效動(dòng)力學(xué)的誤差，可能與本研究對(duì)象平均年齡相對(duì)年輕、研究統(tǒng)計(jì)方法和給藥方式不同有關(guān)。B組依托咪酯用量跟曾因明等[14]報(bào)道相近，為了更有效抑制氣管插管反應(yīng)應(yīng)將依托咪酯用量提高到0.6 mg/kg 。依托咪酯無鎮(zhèn)痛作用，為了減輕插管反應(yīng)輔助舒芬太尼，后者可增強(qiáng)迷走神經(jīng)張力，舒張血管阻力，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的轉(zhuǎn)入和反射性抑制交感活性，可有效的緩解氣管插管刺激導(dǎo)致的心血管反應(yīng)[8]。依托咪酯對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能的抑制[9]也可削弱應(yīng)激反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)麻醉插管后MAP上升主要是心排血量升高[3]，高M(jìn)AP和HR波動(dòng)小可能跟高濃度依托咪酯對(duì)老年患者中樞麻醉藥敏感性增加及心肌抑制有關(guān)。采用TCI給藥方式在插管應(yīng)激反應(yīng)過程能保持藥效的穩(wěn)定性從而有效抑制氣管插管應(yīng)激反應(yīng)。

DEX降低血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)激反應(yīng)，降低心肌缺血風(fēng)險(xiǎn)[15],是高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，通過突觸后膜α2受體，抑制交感活性降低心率和血壓，通過血管平滑肌的α2受體收縮血管升高血壓。利用DEX對(duì)血壓有雙向調(diào)控作用[16]麻醉誘導(dǎo)前預(yù)注DEX使血管收縮效應(yīng)優(yōu)先中樞抗交感作用，減少插管前血壓下降的幅度和插管后上升的幅度，有效穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)。本研究結(jié)果A組Cp50為0.62 μg/mL(95%CI∶0.49～0.76 μg/mL)，相比B組降低31.9%，依托咪酯總用量相比B組減少32.9%。這可能跟 DEX激動(dòng)中樞藍(lán)斑核α2腎上腺素能受體，鎮(zhèn)痛、抗交感作用及協(xié)同鎮(zhèn)靜作用有關(guān)。不良反應(yīng)中A組高血壓、心動(dòng)過速、肌顫、肌痛發(fā)生率比B組低，但低血壓、心動(dòng)過緩的發(fā)生率比B組高。提示預(yù)注DEX可以使依托咪酯有效抑制氣管插管反應(yīng)，減少依托咪酯用量，減少副作用。

綜上所述，預(yù)注DEX可降低依托咪酯靶控輸注抑制老年患者氣管插管反應(yīng)的Cp50，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意適當(dāng)減量。

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(學(xué)術(shù)編輯：楊小霖)

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Effect of preinjection dexmedetomidine on the half effective plasma concentration of etomidate inhibiting tracheal intubation response in elderly patients

XIE Ying-chao,YE Jing,ZHOU Quan,QIN Zai-sheng

(DepartmentofAnesthesiology，NanfangHospital，SouthernMedicalUniversity，Guangzhou510515，Guangdong,China)

Objective：To investigate the effect of dexmedetomidine preinjection on the plasma target-controlled infusion concentration of etomidate at which 50% of patients responded (Cp50) during induction of anesthesia by a modified Dixon's up-and-down sequential method.Methods:The elderly patients undergoing selective operation with general anesthesia were randomly divided into two groups.Patients in Group A were adminstated dexmedetomidine 0.5 μg/kg 10 min before induction.Meanwhile,patients in group B were administrated the same volume of saline.The modified Dixon's up-and-down sequential method was used to determine the target plasma target-controlled infusion concentration of etomidate.The first concentration of etomidate was 0.30 μg/mL in Group A and 0.40 μg/mL in Group B according to the pre-test.Adjacent concentrations increased or decreased by 0.1 μg/mL,when the sixth turning point appeared ,the trial was ended.Results:21 patients in group A and 18 patients in group B were enrolled in the study.With probit regression analysis,Cp50 which suppressed tracheal intubation reaction of etomidate is 0.62 μg/mL of patients in group A (95%CI:0.49～0.76 μg/mL),Cp50 is 0.91 μg/mL in those of group B(95%CI:0.79～1.07 μg/mL).Conclusion:Dexmedetomidine can reduce the Cp50 of target-controlled infusing etomidate significantly during induction in elderly patients.

Intratracheal intubation；Target-controlled infusion；Etomidate；Dexmedetomidine；Elderly

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.01.008

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院院長(zhǎng)基金(2014B018)

2016-10-31

謝穎超(1974-)，女，碩士，副主任醫(yī)師。 E-mail：904935677@qq.com

秦再生，E-mail：qzsmzk@163.com

時(shí)間：2017-3-6 21∶07

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170306.2107.016.html

1005-3697(2017)01-0026-04

R614

A