系統(tǒng)性硬化癥肺間質(zhì)疾病的治療

于一云+付思思+薛愉+鄒和建

摘 要 系統(tǒng)性硬化癥（SSc）在結(jié)締組織病中死亡率最高，以血管損害、皮膚和各種內(nèi)臟器官的炎癥和纖維化為特點。間質(zhì)性肺?。↖LD）常常使SSc的臨床表現(xiàn)復(fù)雜化使疾病惡化，預(yù)后差。ILD是SSc中最主要的死因，SSc-ILD患者的管理具有極大挑戰(zhàn)。根據(jù)肺功能下降及高分辨率CT早期診斷間質(zhì)性肺炎是管理中最重要的一環(huán)。這篇文章總結(jié)了SScILD分類、病理、診斷、預(yù)后、生存、目前及今后的一些治療方法。

關(guān)鍵詞 系統(tǒng)性硬化癥 硬皮病 間質(zhì)性肺病 纖維化 治療

中圖分類號：R593.25 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2017）S1-0037-08

Treatment of pulmonary interstitial disease in systemic sclerosis*

YU Yiyun1，2**， FU Sisi1，2， XUE Yu1，2， ZOU Hejian1，2***， Translate

（1. Department of Rheumatism， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China； 2. Institute of Rheumatology， Immunology and Allergy， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Systemic sclerosis （SSc） has the highest mortality in connective tissue disease characterized by vascular damage， inflammation and fibrosis of the skin and various internal organs. Interstitial lung disease （ILD） often complicates the clinical manifestations of SSc， leading to disease progression and poor prognosis. ILD is the most important cause of death in SSc， and the management of SSc-ILD patients is a great challenge. Early diagnosis of interstitial pneumonia according to decreased lung function and high resolution CT is one of the most important aspects of management. This article summarizes the SSc-ILD classification， pathology， diagnosis， prognosis， survival， current and future treatment options.

KEY WORDS systemic sclerosis； scleroderma； interstitial lung disease； fibrosis； treatment

硬皮病是以微血管病變、皮膚和多種內(nèi)臟器官的纖維化最終導(dǎo)致器官功能障礙為特點的自身免疫性疾病。根據(jù)皮膚受累的程度分為兩種類型：彌漫型皮膚型（diffusecutaneous systemic sclerosis，dcSSc）和局限性皮膚型（limited cutaneous systemic sclerosis，lcSSc）[1]。過去30年中，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的使用顯著降低了硬皮病腎危象導(dǎo)致的死亡率，肺臟受累是目前死亡的主要原因。實際上，兩種主要的肺臟受累：間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD）和肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH），占SSc相關(guān)死亡的60%[2]。通常來講，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)ILD更常見于dcSSc而PAH更常見于lcSSc。肺臟受累也可出現(xiàn)于無皮膚受累的SSc（無皮膚硬化的硬皮?。3]。

1 ILD的分類

ILD以早期炎癥細胞肺浸潤及之后的肺纖維化為特點，根據(jù)組織病理學(xué)分類如下：①尋常型間質(zhì)性肺炎（usually interstitial pneumonia，UIP）；②非特異性間質(zhì)性肺炎（non- specific interstitial pneumonia，NSIP）；③彌漫性肺泡受損（diffuse alverolar damage，DAD）；④機化性肺炎（organizing pneumonia，OP）；⑤淋巴細胞肺浸潤。NSIP是SSc- ILD最常見的組織類型，以各種程度的炎癥和纖維化為特點。相反，以致密斑塊狀纖維化和蜂窩樣改變?yōu)樘攸c的UIP是少見的一種類型[4]。一些病人ILD直接表現(xiàn)為終末期肺纖維化而無法分類。因為HRCT可以提示潛在的組織病理，所以在SSc- ILD中通常不需要肺活檢，除非患者的臨床表現(xiàn)和HRCT不符[5]。然而，SSc患者的預(yù)后與疾病嚴重程度和DLCO下降的程度強相關(guān)，大于與組織病理的相關(guān)性[6- 7]。

2 病理生理學(xué)

SSc- ILD的發(fā)病機制目前還不是很清楚。可能與內(nèi)皮細胞、淋巴細胞、單核細胞和成纖維細胞的異常相互作用導(dǎo)致失控的組織纖維化有關(guān)[8]。

很多證據(jù)表明對一種或多種特異抗原的應(yīng)答使免疫系統(tǒng)活化在SSc的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用[9]。一種特異的活化的T細胞亞群表達前-纖維化Th2極化表型可能與介導(dǎo)組織纖維化相關(guān)。Th2細胞分泌白介素（IL）- 4和IL- 13參與調(diào)節(jié)組織重建和纖維化。IL- 4和IL- 13活化成纖維細胞，誘導(dǎo)促纖維化細胞因子，主要是轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β，促進膠原生成[10]。TGF- b在SSc- ILD的信號傳導(dǎo)中發(fā)揮多重功能：通過經(jīng)典通路，TGF-β促進Smad2/ 3磷酸化，然后與Smad4結(jié)合；Smad4做為轉(zhuǎn)錄因子激活劑，引起細胞外基質(zhì)蛋白的表達。通過非經(jīng)典通路，TGF-β介導(dǎo)的細胞通路由包括MAPK、PAR6和RhoA的特異調(diào)節(jié)蛋白介導(dǎo)[11]。另外，損傷的組織釋放TGF- b可以招募包括巨噬細胞在內(nèi)的炎癥細胞到損傷部位，巨噬細胞進一步釋放TGF-β，進而加重纖維化[12]。SSc患者中發(fā)現(xiàn)IL- 13水平升高，其通過誘導(dǎo)巨噬細胞TGF-β的生成和/或通過TGF-β依賴的機制發(fā)揮作用[13]，與炎癥和纖維化有關(guān)[14- 15]。與之一致，動物研究表明小鼠過表達IL- 13導(dǎo)致嚴重的肺纖維化[16]，而中和IL- 13抑制了博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化的小鼠模型的纖維化[17]。眾所周知，CD8+T細胞主要在SSc患者肺部及皮膚浸潤[9， 18]，在肺和外周血中表達活化表型及抗原驅(qū)動的單克隆擴增[19- 20]。另外，患有高風(fēng)險侵襲性肺疾病的一組硬皮病患者亞型表現(xiàn)為活化的長存活期的CD8+T細胞浸潤于肺部并促進其纖維化，這一過程主要是通過促纖維化因子如IL- 4和抑瘤素M以及TGF-β的直接活化完成[20]。另一T細胞亞群調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）在SSc中也廣泛被研究。Tregs主要維持自身免疫耐受，阻止?jié)撛诘奈：π缘淖陨砻庖吆拓撠?zé)保護性免疫應(yīng)答。SSc中盡管Tregs的數(shù)量顯著增加，但是其抑制CD4+效應(yīng)T細胞的功能卻明顯受損，另外CD69的表達水平顯著下降[21]。B淋巴細胞可能通過細胞因子，自身抗體和細胞-細胞接觸促進纖維化。B細胞在SSc中高度活化。SSc患者B細胞表面高表達CD19，這種表型通常與自身抗體生成有關(guān)。與之一致的，CD19轉(zhuǎn)基因小鼠過度表達CD19，包括抗- topo I的多種自身抗體生成增加。但是這些轉(zhuǎn)基因小鼠皮膚和內(nèi)臟器官不會出現(xiàn)纖維化[22]。相反，皮膚緊繃的小鼠，一種SSc的遺傳模型，表現(xiàn)為彌漫性的皮膚纖維化，B細胞CD19表達上調(diào)[23]。為了更好的理解CD19在調(diào)節(jié)抗體生成和纖維化中的作用，CD19缺陷的小鼠注射博來霉素，博來霉素可以誘導(dǎo)組織纖維化和炎癥細胞浸潤并且與抗體生成相關(guān)[24- 25]。有意思的是，B細胞表面CD19缺陷顯著抑制了免疫細胞浸潤、皮膚和肺臟纖維化，高免疫球蛋白血癥和自身抗體的生成，因此證實B細胞活化調(diào)節(jié)下游其他免疫細胞的浸潤[26]。另外，活化的B細胞調(diào)節(jié)T細胞活化和分化，通過促進Th2表達使細胞因子向促纖維化細胞因子IL- 6，IL- 4和IL- 13偏移[27]。早期dcSSc的患者血清和皮膚IL- 6表達升高，高血清IL- 6與皮膚纖維化的嚴重程度和生存率下降有關(guān)[28]。體外阻斷IL- 6降低了膠原生成，在博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化的模型中，IL- 6缺陷與肺疾病慢性進展相關(guān)[29]。IL- 6由B細胞生成，和TGF-β，這兩種細胞因子協(xié)同誘導(dǎo)基質(zhì)形成而無膠原降解[30]。最后，SSc患者的初始B細胞和記憶B細胞均過表達CD19。CD19過表達與B細胞異常有關(guān)，表現(xiàn)為初始B細胞擴增和記憶B細胞活化。盡管SSc患者記憶B細胞數(shù)量下降，存留的B細胞卻有更強的產(chǎn)生免疫球蛋白和抗體的能力[22， 31]。最后，B細胞可以做為T細胞的抗原提呈細胞，誘導(dǎo)樹突狀細胞成熟促進促纖維化Th2應(yīng)答[32]。

很多與免疫系統(tǒng)無直接關(guān)系的分子與SSc的發(fā)病機制相關(guān)。由內(nèi)皮細胞（ECs）產(chǎn)生的內(nèi)皮素（ET- 1）是最典型的代表。皮膚和肺臟均可分泌ET- 1從而活化成纖維細胞。ET- 1可以通過直接與特異受體A型內(nèi)皮素受體（ETA）和B型內(nèi)皮素受體（ETB）結(jié)合于成纖維細胞，或者通過誘導(dǎo)促纖維化細胞因子如TGF-β來誘導(dǎo)纖維化。ET- 1水平在肺纖維化動物模型血漿和支氣管肺泡灌洗液（BAL）中明顯升高[33- 34]。另外，博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化ET- 1水平升高。內(nèi)皮細胞，肺泡巨噬細胞，內(nèi)皮細胞和間充質(zhì)細胞與SSc患者肺部升高的ET- 1水平有關(guān)。ET受體在SSc- ILD肺組織中表達，SSc- ILD中ETA降低而ETB略升高[35]。ETB受體主要表達在內(nèi)皮細胞上，介導(dǎo)血管擴張去除循環(huán)中的ET- 1。ETB受體在SSc內(nèi)皮細胞下調(diào)從而減輕了血管擴張作用，而在平滑肌細胞上調(diào)從而促進細胞增殖、肥大、炎癥、纖維化和血管收縮[35- 36]。值得注意的是，ET- 1促進TGF-β表達，而TGF-β促進肺泡上皮細胞-間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)變。必須指出的是TGF-β能夠調(diào)節(jié)人肺臟成纖維細胞ET- 1過度表達。這種誘導(dǎo)通過非Smad依賴、激活素受體樣激酶5（ALK- 5）/ JNK-依賴的機制和ET- 1啟動子上的激活蛋白1（AP- 1）發(fā)揮作用[37]。最后，ET- 1可能會幫助TGF-β誘發(fā)人肺臟成纖維細胞促纖維化表型[38]。

3 SSc-ILD的臨床表現(xiàn)和診斷

SSc- ILD的臨床表現(xiàn)從非進展性的輕微肺臟受累及到嚴重的疾病，經(jīng)常發(fā)生于發(fā)病第一年，可以進展至呼吸衰竭甚至死亡[39]。盡管聽診時可能會聞及啰音或者胸片表現(xiàn)為間質(zhì)增厚但患者可能無癥狀。癥狀無特異性，包括用力時呼吸困難、干咳，通常伴隨乏力。胸部不適、胸痛、咯血較少見。聽診時可聞及雙肺底吸氣相和呼氣相的啰音。ILD晚期可發(fā)生紫紺和右心衰竭。盡管ILD可以發(fā)生于lcSSc，但最常見的還是在dcSSc。

肺功能（PFTs）包括肺通氣管功能檢查與一氧化碳單次呼吸彌散功能（DLCO）在研究SSc患者肺臟受累中發(fā)揮主要作用。在有癥狀或胸片有變化前就可以發(fā)現(xiàn)肺功能輕度變化。PFTs最常見的表現(xiàn)是FVC下降，伴隨正?；蛏叩腇EV1/ FVC比值。FEV1/ FVC比值提示ILD或肺纖維化的限制性通氣功能障礙[40]。DLCO是最重要的功能測試，因為它可以觀察間質(zhì)增厚的程度，DLCO下降與肺纖維化的程度有關(guān)[4]。嚴重的限制性肺功能（FVC≤50%）可能發(fā)生于10%的患者[39]。DLCO進行性下降是預(yù)后差最重要的標志[6]，而FVC早期下降經(jīng)常是進展至終末期肺病的一個重要提示[41]。SSc患者中DLCO下降也可提示肺動脈高壓（PH），和/或貧血、抽煙等其他疾病表現(xiàn)[42]。肺容量不變而單獨DLCO下降（FVC/ DLCO比值>1. 4～1. 6）提示PAH[43]。如上所述，ILD和肺纖維化早期患者可以無癥狀，呼吸困難、乏力和活動耐力差等癥狀不特異并且經(jīng)常伴隨其他癥狀（貧血、心血管疾病）使得臨床診斷比較困難。因此，在疾病的最初4年至少每3～6個月規(guī)律的監(jiān)測PFTs和DLCO可以發(fā)現(xiàn)ILD和肺纖維化[44]。

SSc- ILD可以在無呼吸困難表現(xiàn)時發(fā)生，因此診斷時除了PFT和DLCO也應(yīng)該行HRCT檢查。肺纖維化的程度是進展和死亡率的有效預(yù)測因素[45]。Goh等[46]根據(jù)簡化的HRCT評估和FVC估算提出一個簡單的SSc- ILD分期系統(tǒng)（局限性或廣泛性疾?。@樣比單獨任何一個因素都能提供更強的預(yù)后信息。特別指出的是廣泛性疾?。℉RCT累及>20%）需要使用免疫抑制劑而局限性疾病（HRCT累及<20%）不需要。HRCT上肺纖維化程度不能確定的患者FVC閾值（70%FVC）決定治療（<70%預(yù)測值）或者不治療（大于70%預(yù)測值）。之后，Moore等[47]采用半定量評分系統(tǒng)評估，指出HRCT受累廣泛對SSc- ILD進展或死亡有預(yù)測性，而且在隨訪中發(fā)現(xiàn)，HRCT評分升高或者PFT參數(shù)下降提示預(yù)后不佳。另外，HRCT肺纖維化的程度是唯一可獨立預(yù)測ILD進展和死亡的變量。在預(yù)后上，HRCT變化的程度比異常的類型（磨玻璃）更重要。HRCT肺底磨玻璃樣樣改變提示肺泡炎，可能會進展為肺纖維化。當(dāng)疾病進展，纖維化成為突出表現(xiàn)，肺實質(zhì)會出現(xiàn)蜂窩樣改變。通常來講，由于HRCT放射性較強，應(yīng)該在高?；颊撸雇負洚悩?gòu)酶I抗體陽性的SSc患者）或SScILD臨床表現(xiàn)顯著進展而其他檢查都不確定時用來確定或排除SSc- ILD。因此，PFTs和HRCT聯(lián)合應(yīng)用是預(yù)測SSc- ILD患者疾病進展和死亡的有力工具。

BAL可以用來檢測炎癥和證實活動性肺泡炎。盡管之前的研究表明未治療的SSc患者中性粒細胞增多與隨后的PFTs下降相關(guān)[48- 49]，HRCT上廣泛纖維化的SSc患者BAL細胞分析在排除感染方面作用有限。事實上，在硬皮病肺臟研究（SLS）中發(fā)現(xiàn)BAL在評估環(huán)磷酰胺（CYC）應(yīng)答率方面無預(yù)測價值[50]，只有一項回顧性研究提示BAL嗜酸性粒細胞>5%提示預(yù)后不佳，生存率下降[6]。

4 SSc-ILD患者的預(yù)后和生存

最近一項匯總了27項研究包括1 616位SSc- ILD患者的meta研究分析了提示死亡和ILD進展的因素。男性，HRCT廣泛累及，蜂窩狀改變，Kreb von den Lungen評分升高和肺泡上皮細胞通透性增加是死亡和ILD進展的的危險因素。HRCT的累及程度是唯一能獨立預(yù)測死亡和ILD進展的危險因素。DLCO是與死亡最一致的危險因素，可以用來鑒定預(yù)后差的患者；但是需要更多嚴謹?shù)难芯縼眚炞C和擴大這些發(fā)現(xiàn)[47]。SSc患者中其他一些預(yù)示會發(fā)展成ILD的危險因素包括：非-美種族，皮膚受累的程度，抗拓撲異構(gòu)酶抗體I，選擇性的生物標記血清IL- 6，CXCL4，幾丁質(zhì)酶1，腱生蛋白- C，賴氨酰氧化酶和IL- 33[51- 54]。

最近一項匯總了43項研究的包括13 529名患者的meta研究分析了SSc患者的生存率。SSc患者比普通人群表現(xiàn)出更高死亡率（幸存者的死亡率比值= 2. 72）[55]。SSc- ILD占SSc患者死亡率的30%[56]，中位生存期是5～8年[46]。SSc- ILD患者5年生存率超過90%[57]，但是彌散功能受損的患者顯著降低（9年生存率38%）。

4.1 需要治療的患者

對風(fēng)濕病醫(yī)生來講最重要的挑戰(zhàn)是區(qū)別哪些患者需要治療及開始治療的時機。過去幾年發(fā)表的多篇文獻[44， 46， 58]表明SSc- ILD患者有以下表現(xiàn)者需要使用免疫抑制劑治療：①HRCT上肺臟受累的程度>20%或疾病程度不確定（疾病程度不能歸類為輕微或嚴重；HRCT受累程度10- 30%[46]）加上FVC<70%，②不論12個月中患者肺臟受累如何，隨訪中發(fā)現(xiàn)患者肺功能明顯下降（FVC>10%或DLCO>15%或者兩者均有）[44， 59]。

4.2 SSc-ILD的治療方法

目前SSc- ILD的治療主要是免疫調(diào)節(jié)。CYC及嗎替麥考酚酯（MMF）和硫唑嘌呤（AZA）是SSc- ILD中應(yīng)用最廣泛的非選擇性免疫抑制劑。其他方法也可考慮，比如B細胞去除療法（利妥昔單抗；RTX），波生坦，抗TGF-β抗體，酪氨酸激酶抑制劑（伊馬替尼，達沙替尼），抗IL- 6抗體，抗IL- 13抗體，吡非尼酮和造血干細胞移植（HSCT）。嚴重的SSc- ILD、對藥物干預(yù)無應(yīng)答的患者可以考慮肺移植。

4.2.1 環(huán)磷酰胺

盡管目前文獻有爭議，但CYC是SSc- ILD患者的一線治療藥物。兩項隨機臨床研究（RCTs）：硬皮病肺臟研究（SLS）[50]和硬皮病纖維化肺泡炎研究（FAST）[60]分別研究了口服和靜脈CYC治療SSc- ILD患者的有效性和安全性。SLS研究發(fā)現(xiàn)口服CYC（≤2mg/ kg/ day共12個月繼之1年）提高了肺功能、皮膚評分、呼吸困難和健康狀態(tài)/殘疾，停用CYC幾個月后這些作用仍存在甚至增加。然而，除了對呼吸困難有持續(xù)作用，其他所有的作用24個月時均不再明顯。另外，與對照組相比CYC治療有嚴重毒性。FAST研究CYC組初級（FVC或DLCO）或次級終點沒有改善。但是，兩組的FVC統(tǒng)計學(xué)上有顯著差異。需要指出的是盡管幾項研究證明CYC在阻止SSc- ILD患者肺功能下降和早逝方面有效，但是近期的系統(tǒng)性的綜述及RCTs的meta分析和觀察性的前瞻性的隊列研究并沒有證明CYC治療的SSc患者的肺功能在臨床上有顯著改善[61- 62]。

4.2.2 嗎替麥考酚酯

MMF，一種淋巴細胞增殖抑制劑，治療SSc- ILD較CYC安全性更高、毒性更小。幾篇病例報道、非對照研究和最近2年的meta分析[63- 64]報道MMF治療SScILD更安全有效[65- 66]。最近，SLS II研究，SSc- ILD患者用MMF治療2年或CYC治療1年，2年內(nèi)兩者均明顯改善了肺功能。盡管MMF耐受性更好、毒性更小，但是24個月時MMF比CYC更有限的假設(shè)并沒有得到證實。這些研究證實CYC和MMF對進展性SSc- ILD的潛在臨床有效性，由于MMF耐受性更好、毒性更小、可能MMF更佳[67]。Owen等[68]報道MMF治療肺功能下降的SSc- ILD患者，36月內(nèi)MMF治療與臨床穩(wěn)定性相關(guān)而且與AZA相比早期副反應(yīng)發(fā)生率更低。

4.2.3 硫唑嘌呤

一項比較CYC和AZA（嘌呤類似物）的隨機臨床研究證實作為一線治療硫唑嘌呤在治療SSc- ILD中并沒有表現(xiàn)出有效性[69]，盡管在一些小的病例系列及回顧性研究中建議AZA作為SSc- ILD維持治療的免疫抑制劑[70- 72]。最近的一項研究證明MMF和AZA在治療SSc- ILD中的有效性和耐受性[68]。

4.2.4 吡非尼酮

吡非尼酮是有抗炎和抗纖維化作用的吡啶酮，批準用于治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）。吡非尼酮用來治療8名IPF和2名SSc- ILD患者?？傮w來講藥物耐性性好，盡管沒有提高生存率，但是可以穩(wěn)定進展性肺纖維化[73]。進一步的研究報道盡管吡非尼酮對SSc是否有效尚不清楚但是對SSc- ILD有穩(wěn)定作用[74- 75]。最近LOTUSS研究，一項II期、開放性、隨機的16周研究評估吡非尼酮治療SSc- ILD患者的安全性和耐受性。吡非尼酮耐受性可并且不受同時服用的MMF的影響，但是有效性尚不得知[76]。

4.2.5 波生坦

盡管ET1在SSc- ILD患者中有潛在的病理作用，非選擇性的內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦在治療SSc- ILD中并沒有表現(xiàn)出任何有效性。這是一項前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗（BUILD- 2）納入163名患者：77名隨機服用波生坦，86名隨機服用安慰劑[77]。盡管一些結(jié)果變量是穩(wěn)定的，但是波生坦并沒有降低臨床惡化的發(fā)生率，這些數(shù)據(jù)不支持在SSc- ILD患者中應(yīng)用內(nèi)皮素受體拮抗劑。

4.2.6 抗酪氨酸激酶

伊馬替尼，酪氨酸激酶抑制劑，可能是SSc患者的一種治療選擇。兩項觀察甲磺酸伊馬替尼治療dcSSc患者安全性和有效性的開放性研究發(fā)現(xiàn)皮膚增厚和FVC均有顯著統(tǒng)計學(xué)差異[78]。另外兩項隨機、雙盲、安慰劑對照研究觀察伊馬替尼治療dcSSc患者皮膚纖維化的可行性和有效性。第一項研究中伊馬替尼耐受性差，而且納入的患者太少不能得出確切結(jié)論。第二項研究不能證明伊馬替尼治療皮膚纖維化的有效性[79]。為了更好地觀察酪氨酸激酶抑制劑的潛在作用，一項II期研究納入30名活動性肺臟累及、對CYC無應(yīng)答的SSc患者，服用低劑量伊馬替尼200 mg/ d共6個月隨后隨訪6個月。伊馬替尼耐受性良好，使絕大部分患者FVC穩(wěn)定，改善了肺HRCT表現(xiàn)，需要在SSc- ILD患者中進行更深入的研究[80]。最近，達沙替尼，另一種酪氨酸激酶抑制劑，安全性更好，可以用于治療不能耐受伊馬替尼的患者。2012年一項開放性研究結(jié)題，但是至今沒有數(shù)據(jù)公布（NCT00764309）。

4.2.7 轉(zhuǎn)化生長因子β

CAT- 192，一種重組人TGF- 1β中和性抗體，在一項I/ II期隨機、安慰劑對照研究中用來治療早期dcSSc患者?？偣?5名患者入組（治療組：10、5、0. 5 mg/ kg，注射：第0天，第6、12、18周）。不幸的是，研究發(fā)現(xiàn)CAT- 192并沒有任何臨床有效性。另外，這項研究死亡率很高[81]。最近，一項開放性研究fresolimumab，一種高親和性的中和抗體可以阻斷3種TGFβ亞型，在皮膚纖維化中的作用。研究發(fā)現(xiàn)MRSS顯著改善，表明fresolimumab可以快速逆轉(zhuǎn)皮膚纖維化[82]。但是需要進一步研究來更好的評估這個分子在治療SSc- ILD中的作用。

4.2.8 利妥昔單抗

一些病例報道和開放性、缺少對照的研究報道RTX改善SSc- ILD[83- 84]。規(guī)模最大的研究納入了63名患者，其中9名是SSc- ILD，評估RTX對皮膚和肺臟纖維化的有效性。這項研究的主要目的是測量RTX組和對照組的MRSS從基線開始在隨訪過程中的變化。次要目的是測量兩組FVC從基線開始在隨訪過程中的變化和衡量安全性。最常用的方案是2周內(nèi)靜脈用藥1 000 mg（75%的患者），但是也有用其他方案的。RTX顯著阻止了9名患者FVC的下降（0. 4±4. 4 vs 7. 7±3. 6%；P= 0. 02）。對改善皮膚纖維化也有效。另外，RTX安全性可無嚴重不良事件報道[85]。

4.2.9 抗IL-6抗體

2位dcSSc患者應(yīng)用妥珠單抗（TCZ），一種抗IL- 6可溶性受體的單克隆抗體，超過6個月。TCZ治療后患者皮膚纖維化顯著改善，但是對SSc- ILD無任何作用[86]。另外，一項研究觀察TCZ對長期肺臟受累的SSc患者的作用，但是研究結(jié)果不確定[87]。最近，一項納入87名早期SSc患者的II期隨機對照研究評估皮下注射TCZ（162 mg/周）的安全性和有效性，但是對皮膚和肺臟是否有效無明確數(shù)據(jù)[76]。這些結(jié)果需要3期研究進一步確認。目前正有一項研究在招募患者（NCT02453256）。

4.2.10 抗IL-13抗體

目前一項評估靜脈應(yīng)用QAX576（全人源化抗IL- 13抗體）治療繼發(fā)于SSc的肺纖維化的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的隨機、雙盲、安慰劑對照、多劑量、多中心的研究正在進行中[88]。目前研究已經(jīng)完成，結(jié)果要等到明年（NCT00581997）。

4.2.11 TNF-α抑制劑

鑒于TNF- a在SSc中的作用，EUSTAR專家一致聲明根據(jù)Delphi技術(shù)不推薦這類生物制劑常規(guī)用于SSc。

4.2.12 阿巴西普

阿巴西普是抑制T細胞活化的重組融合蛋白。一項評估阿巴西普在彌漫性SSc中安全性和有效性的隨機雙盲安慰劑對照研究已經(jīng)完成，結(jié)果要等到明年（NCT00442611）。主要終點是MRSS的改變，而次要終點是張口直徑和和手的伸展性，PFTs（FVC和DLCO），指端潰瘍和硬皮病健康評估問卷。最近一項評估TCZ和阿巴西普在SSc患者關(guān)節(jié)炎或肌病中的安全性和有效性的觀察性研究納入20名患者，但是，盡管安全性很好，阿巴西普治療的患者肺纖維化并沒有改善[89]。

4.2.13 以細胞為基礎(chǔ)的治療

4.2.13.1 造血干細胞移植

HSCT被認為是治療難治性自身免疫性疾病的一種嶄新的方法。治療方案包括通過化療去除異常的自身反應(yīng)的免疫細胞和通過移植干細胞生成新的自身耐受的免疫系統(tǒng)。

目前有三個評估HSCT在SSc中安全性和有效性的前瞻性、多中心研究：自體干細胞移植國際硬皮病試驗（ASTIS）、美國硬皮病干細胞vs免疫抑制試驗（ASSIST）和硬皮?。涵h(huán)磷酰胺或移植（SCOT）。

ASTIS是第一個風(fēng)濕性自身免疫性疾病的III期HSCT試驗，納入的患者是具有高死亡率的早期dcSSc，觀察到HSCT組具有較好的無病生存率和總體生存率。其他一些主要觀察包括皮膚厚度（與提高生存率相關(guān)）和肺功能（肺活量）的改善。但是，這項研究也應(yīng)該在入選的嚴重的SSc- ILD患者中進行[90]。

ASSIST試驗是一項北美II期試驗，2006年啟動，評估自體非骨髓抑制的HSCT與標準治療方案CYC相比的安全性和有效性。所有接受HSCT的病人與對照相比皮膚評分和肺功能改善[91]。

一項用造血干細胞支持硬皮病患者的非骨髓抑制方案的隨機研究（自體系統(tǒng)性硬化癥免疫抑制試驗- II ASSIST IIb）正在招募患者，目的是比較ASSIST I期的CYC和兔抗胸腺細胞球蛋白（rATG）方案和略弱的rATG/ CYC/氟達拉濱方案，目的是確認是否減弱的細胞毒方案比標準方案安全（NCT01445821）。

SCOT是北美隨機對照III期研究，設(shè)計的目的是比較高劑量的免疫抑制治療聯(lián)合HSCT與每月CYC沖擊治療。至今這項試驗除了大約10%的死亡率其他數(shù)據(jù)不得而知[92]。這一死亡率似乎與大劑量CYC治療的心臟毒性和SSc相關(guān)的心肺功能變化相關(guān)。自體移植的硬皮病治療（STAT）試驗是一項多中心非比較研究，目前仍在招募患者，目的是評估自體HSCT后MMF維持2年的無病生存率（NCT01413100）。

目前，由于納入研究的患者數(shù)目有限，需要更大規(guī)模的隨機雙盲臨床試驗，目的是提高SSc患者干細胞治療的臨床應(yīng)用。

4.2.13.2 肺移植

對于藥物干預(yù)無應(yīng)答的SSc- ILD患者肺移植是一種救命的選擇。精選的無多臟器受累的SSc患者肺移植與IPF患者肺移植相比發(fā)病率和死亡率均在可接受范圍內(nèi)[93]。

5 結(jié)語

SSc- ILD是SSc患者死亡的主要原因，至今尚無治療的金標準。盡管如此，過去幾十年，有許多提高療效或改善患者預(yù)后的針對不同分子或基于細胞的新型治療方法，對風(fēng)濕科專業(yè)醫(yī)生來講治療選擇仍是主要挑戰(zhàn)。至今，關(guān)于SSc- ILD的研究將CYC作為一線治療方案。但是CYC的作用被它復(fù)雜的副作用減弱。最近的SLS II期研究證明MMF的有效性和可耐受性，與CYC相比副作用較少。最后，HSCT可能是選擇性的SSc- ILD患者的挽救治療，而肺移植是對藥物干預(yù)無應(yīng)答的SScILD患者的救命選擇。

在不久的將來，隨著關(guān)于SSc- ILD遺傳背景、其敏感性和病理生理的分子通路的知識的提高，我們會有更好的診斷/分類，使得患者對特異的靶向治療反應(yīng)良好，提高SSc- ILD這一難治并發(fā)癥的治療水平

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