硬皮病分子機(jī)制研究進(jìn)展

劉慶梅+楚海燕+姜帥+魯佳瑩+朱興宇+石祥廣+吳文育+鄒和建+王久存

摘 要 硬皮病是以皮膚及內(nèi)臟器官纖維化為特征的自身免疫性疾病。目前，硬皮病發(fā)病機(jī)制尚不明確，且治療手段有限，效果欠佳。研究表明，血管病變、自身免疫反應(yīng)和膠原沉積是導(dǎo)致硬皮病產(chǎn)生多系統(tǒng)損害的3大因素。

關(guān)鍵詞 硬皮病 纖維化 分子機(jī)制

中圖分類號(hào)：R593.25 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2017）S1-0022-05

Advances in the molecular mechanism of systemic sclerosis*

LIU Qingmei1，2**， CHU Haiyan1， JIANG Shuai1， LU Jiaying2， ZHU Xingyu1， SHI Xiangguang1， WU Wenyu2， ZOU Hejian3， WANG Jiucun2***（1. School of Life Sciences， Fudan University， Shanghai 200438， China； 2. Division of Dermatology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China； 3. Institute of Rheumatology， Immunology and Allergy， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Systemic sclerosis（SSc）is an autoimmune disease which is characterized by the fibrosis of skin and internal organs. The pathogenesis of SSc is still unknown till now and there are limited therapies and poor efficacy. Current studies have shown that vascular injury， autoimmune reaction and collagen deposition are the most important factors leading to multi-system damage of SSc.

KEY WORDS scleroderma； fibrosis； molecular mechanism

硬皮?。╯cleroderma），即系統(tǒng)性硬化（systemic sclerosis， SSc），是以皮膚增厚和纖維化為特征并累及內(nèi)臟器官，同時(shí)伴有微血管系統(tǒng)損害的自身免疫性疾病[1-3]?？煞譃檩^少侵犯內(nèi)臟的肢端型硬皮?。╨imited cutaneous scleroderma，lcSSc）和常伴系統(tǒng)損害的彌漫型硬皮?。╠iffuse cutaneous scleroderma，dcSSc）。硬皮病患者癥狀輕的可致殘、毀容，重的可導(dǎo)致死亡。血管病變、自身免疫反應(yīng)和皮膚、內(nèi)臟組織中的膠原纖維增生是導(dǎo)致硬皮病產(chǎn)生多系統(tǒng)損害的3大因素。但其中的具體機(jī)制尚不完全清晰，以致其治療效果不理想。因此，深入探索硬皮病發(fā)病機(jī)制具有重要的意義，硬皮病分子機(jī)制的研究已成為臨床及科研工作者共同關(guān)注的重要課題。

1 硬皮病血管損傷病變的分子機(jī)制研究

病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)SSc患者早期即有微血管內(nèi)皮細(xì)胞的破壞。血管損傷的組織病理學(xué)證據(jù)在纖維化前就存在，血管受累表現(xiàn)（如雷諾現(xiàn)象）常出現(xiàn)在其他臨床表現(xiàn)之前。研究顯示，內(nèi)皮細(xì)胞損傷可能是SSc發(fā)病的始動(dòng)因素之一[4]。硬皮病的血管病變是遺傳因素及環(huán)境因素等各種原因（如氧化壓力、外傷）引起的免疫復(fù)合物介導(dǎo)的免疫損傷，血液中的免疫復(fù)合物沉積于血管壁，激活補(bǔ)體，通過(guò)氧化應(yīng)激以及抗體產(chǎn)生等途徑，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞損傷及功能障礙 ，勢(shì)必導(dǎo)致 E C 分泌功能失調(diào)，表現(xiàn)為舒血管物質(zhì)與縮血管物質(zhì)比例平衡發(fā)生改變。研究顯示，從硬皮病患者分離出的皮膚微血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO量明顯減少，縮血管物質(zhì)ET-1等增加，并且隨著病程的進(jìn)展，ET-1也隨之增加。損傷的內(nèi)皮細(xì)胞可釋放細(xì)胞因子、化學(xué)因子并改變自身通透性，加速單核細(xì)胞等炎癥相關(guān)的細(xì)胞滲透，再激活成纖維細(xì)胞從而產(chǎn)生大量的膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)成分，同時(shí)細(xì)胞外基質(zhì)降解減少，導(dǎo)致器官組織內(nèi)大量細(xì)胞外基質(zhì)沉積，引起器官纖維化[5]。疾病晚期，血管平滑肌細(xì)胞增生、纖維蛋白廣泛沉積以及血管周圍纖維化導(dǎo)致進(jìn)行性官腔閉塞，血供減少導(dǎo)致組織慢性缺氧，進(jìn)一步引起血管內(nèi)皮細(xì)胞等一系列細(xì)胞凋亡，造成組織損傷。且損傷組織中的小血管明顯減少，甚至出現(xiàn)無(wú)血管區(qū)域。臨床中廣泛出現(xiàn)的小動(dòng)脈中等大小動(dòng)脈的增殖性/閉塞性血管病變是所有類型SSc的病理學(xué)標(biāo)志[6]。

內(nèi)皮素-1是迄今為止發(fā)現(xiàn)的作用最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)，不僅存在于血管內(nèi)皮，也廣泛存在于各種組織和細(xì)胞中，是調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子，對(duì)維持基礎(chǔ)血管張力與心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)起重要作用。相關(guān)研究已表明，升高的血漿內(nèi)皮素水平與系統(tǒng)性硬皮病肺纖維化程度呈正相關(guān)。應(yīng)用波生坦阻斷內(nèi)皮素-1受體雙通路可以有效延緩硬皮病疾病進(jìn)展、降低死亡率，尤其對(duì)并發(fā)間質(zhì)性肺纖維化硬皮病患者的療效明顯[7]。NO是很強(qiáng)的擴(kuò)血管分子，可以抑制ET-1的生物學(xué)作用。目前，多個(gè)研究報(bào)道SSc中NO的產(chǎn)生受損[8]。

2 硬皮病炎癥及免疫異常反應(yīng)的分子機(jī)制研究

在硬皮病發(fā)病初期，甚至在纖維化發(fā)生之前，受感染的組織就發(fā)生了巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)。急性炎癥的發(fā)生及抗原的呈遞進(jìn)一步引起獲得性免疫的異常改變，并有一系列研究證實(shí)，免疫細(xì)胞是導(dǎo)致纖維化的眾多復(fù)雜的分子及生化過(guò)程的起始因素。迄今研究表明，外界感染可引起急性炎癥和固有免疫反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)而誘發(fā)獲得性免疫的失衡，氧化壓力、外傷等可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞或上皮細(xì)胞損傷。通過(guò)固有免疫細(xì)胞的呈遞以及損傷的內(nèi)皮細(xì)胞釋放細(xì)胞因子、化學(xué)因子，引起CD4+ T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，調(diào)節(jié)Th1/Th2及Th17/ Treg亞群的比例與功能，釋放多種炎癥細(xì)胞因子，同時(shí)引起自身免疫性B細(xì)胞的活化以及細(xì)胞間的相互作用，產(chǎn)生自身抗體。免疫系統(tǒng)的失衡進(jìn)一步激活成纖維細(xì)胞從而產(chǎn)生大量的膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix， ECM），同時(shí)ECM合成與分解失衡，導(dǎo)致器官組織內(nèi)大量ECM沉積，引起器官纖維化。

2.1 免疫細(xì)胞活化與失衡

2.1.1 單核/巨噬細(xì)胞的活化

SSc發(fā)病初期巨噬細(xì)胞的活化以及肥大細(xì)胞等脫粒會(huì)引發(fā)病灶的急性炎癥反應(yīng)，SSc患者皮膚組織中巨噬細(xì)胞是主要的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)類型[9]。之后組織中的巨噬細(xì)胞及循環(huán)系統(tǒng)中的單核細(xì)胞會(huì)進(jìn)一步活化，分泌大量的炎癥因子。I型干擾素是分泌的主要細(xì)胞因子，患者血漿中的I型干擾素的含量顯著高于正常人，且干擾素誘導(dǎo)基因（ISGs）在患者的外周血中高表達(dá)，暗示I型干擾素的升高在硬皮病發(fā)生和發(fā)展中起重要作用[10]。

2.1.2 T細(xì)胞的活化

SSc早期的皮膚活檢顯示，皮膚血管周圍有T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)，部分患者有肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[9]，肺累及的硬皮病患者的肺部活檢同樣發(fā)現(xiàn)有T細(xì)胞浸潤(rùn)。Kalogerou等[11]觀察到在硬皮病患者皮膚組織中浸潤(rùn)T細(xì)胞的活化，且活化的細(xì)胞表面標(biāo)志表達(dá)也增加，如IL-2R和CD69。同時(shí)，活化的T細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子如IL-4和IL-17也隨之增加[12]。

2.1.3 Th1/Th2平衡

基于T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，T細(xì)胞可分為Th1型和Th2型細(xì)胞。Th1與Th2型細(xì)胞因子在炎癥性疾病中發(fā)揮重要作用，Th1型細(xì)胞主要分泌細(xì)胞因子IL-2和干擾素-γ（IFN-γ），而Th2型細(xì)胞主要產(chǎn)生促炎因子IL-4，IL-13和IL-5。硬皮病患者體內(nèi)Th2型細(xì)胞是主要的活化細(xì)胞類型，在患者皮膚、肺及外周血中產(chǎn)生大量的促炎及促纖維化因子IL-4和IL-13。Th1/Th2平衡和硬皮病活動(dòng)度有關(guān)[13]。體內(nèi)體外研究表明，Th1反應(yīng)在介導(dǎo)SSc早期的炎癥過(guò)程中發(fā)揮重要作用，而Th2活躍可促進(jìn)纖維化的形成，后者在活化成纖維細(xì)胞、促進(jìn)膠原等ECM生成和沉積中發(fā)揮更顯著的作用[14]。

2.1.4 Th17/Treg平衡

Th17主要分泌IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22，誘導(dǎo)產(chǎn)生其他細(xì)胞因子和趨化因子（如IL-6、IL-8和粒細(xì)胞集落刺激因子等），對(duì)固有免疫和獲得性免疫炎癥均有促進(jìn)作用，Th17細(xì)胞介導(dǎo)的大多數(shù)反應(yīng)都通過(guò)IL-17A實(shí)現(xiàn)，IL-17A常被稱作IL-17。另一方面，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）在免疫應(yīng)答反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。Foxp3基因特異表達(dá)于CD4+CD25+T細(xì)胞表面，直接參與CD4+T細(xì)胞向Treg細(xì)胞的分化，通常所說(shuō)的Treg細(xì)胞就是CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞。Treg與Th17之間存在反作用關(guān)系。Radstake等[15]報(bào)道，SSc患者的外周血CD4+ T細(xì)胞群中輔助性T細(xì)胞17（Th17）亞群比例增多，雖然在SSc外周血中Treg細(xì)胞數(shù)量也增多，但Treg細(xì)胞的功能受損[16]。萬(wàn)琳琳等[17]也認(rèn)為，Th17/Treg與SSc病情相關(guān)，Th17細(xì)胞亞群在活動(dòng)期SSc患者體內(nèi)增殖，其增殖程度與SSc活動(dòng)度密切相關(guān)。這些線索提示，炎癥導(dǎo)致的硬皮病纖維化很可能與Th17/Treg亞群的平衡有關(guān)。

2.1.5 B細(xì)胞的活化

利用芯片技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，SSc皮損中一系列與B細(xì)胞有關(guān)的基因表達(dá)上調(diào)[18]。此外，在SSc中，外周血中B細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)及亞類表現(xiàn)異常：幼稚B細(xì)胞增多而記憶B細(xì)胞及早期漿細(xì)胞減少，雖然硬皮病的記憶B細(xì)胞數(shù)量減少但其產(chǎn)生抗體的能力增強(qiáng)，且SSc患者的記憶B細(xì)胞在體內(nèi)長(zhǎng)期處于活化狀態(tài)[19]?；罨腂細(xì)胞可分泌IL-6和IL-10，誘導(dǎo)Th2型免疫反應(yīng)[20]。同時(shí)，活化的B細(xì)胞可高表達(dá)MHC II類分子和共刺激分子，與樹突狀細(xì)胞有相似的抗原呈遞能力，但樹突狀細(xì)胞可通過(guò)產(chǎn)生IL-12而激起Th1型反應(yīng)[21]?；罨腡細(xì)胞也可與B細(xì)胞相互作用，促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生各種自身抗體。綜上所述，SSc中存在B細(xì)胞的活化，并且活化的B細(xì)胞可能是SSc自身抗體的來(lái)源，同時(shí)活化的B細(xì)胞可能通過(guò)調(diào)節(jié)輔助T細(xì)胞的平衡及細(xì)胞因子的產(chǎn)生進(jìn)而促進(jìn)纖維化的發(fā)生。

2.2 促炎癥因子

活化的T細(xì)胞不僅可直接與成纖維細(xì)胞相互作用還可以通過(guò)間接方式作用于成纖維細(xì)胞，即通過(guò)分泌各種促炎因子。IL-6是促炎促纖維化因子，可由T細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。IL-6在硬皮病內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂和纖維化形成中有重要作用，硬皮病患者血清中IL-6水平顯著升高，且皮損處IL-6表達(dá)明顯增加[22]。IL-6可促進(jìn)膠原的產(chǎn)生并可增強(qiáng)Th2型細(xì)胞分化，且在T細(xì)胞分化過(guò)程中IL-6可誘導(dǎo)T細(xì)胞發(fā)展為Th17細(xì)胞，促進(jìn)炎癥的發(fā)生[23]。IL-4和IL-13是Th2型細(xì)胞因子，SSc患者IL-4和IL-13等細(xì)胞因子水平顯著上升[24-25]。體外實(shí)驗(yàn)同樣表明，IL-13是成纖維細(xì)胞增殖和膠原沉積的潛在調(diào)節(jié)因子[26]。IL-4是一種多能性的細(xì)胞因子，可刺激與成纖維細(xì)胞增殖相關(guān)的基因表達(dá)及促進(jìn)ECM蛋白合成[27]。此外，SSc患者血漿及皮損中腫瘤壞死因子TNF-α水平顯著升高[28]，而TNF-α具有聚集炎癥細(xì)胞及刺激成纖維細(xì)胞增殖、促進(jìn)膠原合成等功能[29]。

S100A8、S100A9是S100鈣結(jié)合蛋白家族中的重要成員，主要由髓系來(lái)源細(xì)胞如單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和分化早期的巨噬細(xì)胞分泌，與機(jī)體炎癥及免疫功能有關(guān)。本項(xiàng)目組酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn) ，S100A8、S100A9在彌漫型硬皮病患者血漿中的表達(dá)顯著升高。S100A8、S100A9表達(dá)水平與硬皮病患者的器官累及、免疫學(xué)特征相關(guān)，可能影響了疾病發(fā)展的進(jìn)程。我們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，S100A9可協(xié)同博萊霉素誘導(dǎo)小鼠的皮膚炎癥及纖維化反應(yīng)，S100A9可通過(guò)活化ERK1/2和NF- κB通路單獨(dú)誘導(dǎo)小鼠皮膚炎癥及纖維化反應(yīng)。S100A9可激活NF-κB信號(hào)通路，誘發(fā)炎癥因子IL-6、IL-8、IL-1β的表達(dá)增加，促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞的增殖活化，導(dǎo)致膠原纖維增生。這些研究證明，炎癥因子S100A9參與了硬皮病的發(fā)生與發(fā)展[30-31]。

3 硬皮病纖維化發(fā)生的分子機(jī)制研究

3.1 成纖維細(xì)胞增殖與活化

膠原是纖維化組織的主要成分，人體合成膠原的最主要場(chǎng)所是成纖維細(xì)胞，故成纖維細(xì)胞的數(shù)量及活性與膠原的合成密切相關(guān)。成纖維細(xì)胞活化后表達(dá)更多的膠原以及促纖維化因子，國(guó)內(nèi)外研究均顯示，體外培養(yǎng)的系統(tǒng)性硬化?。⊿Sc）患者的皮膚成纖維細(xì)胞合成Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維的量明顯增加。

3.2 促纖維化因子

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β， TGF-β）是硬皮病發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中作用最強(qiáng)的促纖維化細(xì)胞因子之一，在組織纖維化產(chǎn)生的病理機(jī)制中起重要作用，可刺激細(xì)胞產(chǎn)生大量的細(xì)胞外基質(zhì)，包括膠原蛋白、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factor， CTGF）等，并抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解酶（MMP）的活性，增加這些降解酶抑制物（TIMP）的活性，降低細(xì)胞外基質(zhì)的降解能力，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生和降解的不平衡，從而引起纖維化[32]。Smad是 TGF-β最重要的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，TGF-β與細(xì)胞表面受體復(fù)合物結(jié)合引起胞內(nèi) Smad2 和Smad3的磷酸化作用，并且與Smad4 形成復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，調(diào)控相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。已有的研究表明，Smad信號(hào)傳導(dǎo)路徑在硬皮病的發(fā)病過(guò)程中起著重要作用。此外，除了Smad依賴的TGF-β信號(hào)通路，TGF-β還可激活Smad非依賴的信號(hào)通路，如絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase， MAPK）信號(hào)通路等。

CTGF、PDGF、富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）、HSP47、LTBP-4等作為促纖維化因子與肌成纖維細(xì)胞的活化、纖維化的發(fā)生存在密切關(guān)系。上述細(xì)胞因子在硬皮病中主要作用如下：

1）CTGF在纖維化的發(fā)生過(guò)程中是一個(gè)重要的細(xì)胞因子，TGF-β是調(diào)控其轉(zhuǎn)錄的最強(qiáng)、最直接的刺激因子[33]。纖維化的組織中CTGF表達(dá)增加，在硬皮病的成纖維細(xì)胞培養(yǎng)基中CTGF表達(dá)也增加，此外，在系統(tǒng)性硬皮患者的血漿中檢測(cè)到CTGF呈現(xiàn)高水平表達(dá)[34]。

2）血小板衍化生長(zhǎng)因子（PDGF），是由血小板、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞分泌，刺激成纖維細(xì)胞分裂，使成纖維細(xì)胞聚集，促進(jìn)膠原、纖黏連蛋白及蛋白聚糖的合成，在傷口的愈合及纖維化發(fā)生中起作用。發(fā)現(xiàn)SSc患者的血漿中有PDGFR的抗體，SSc患者的皮損處組織中有大量的PDGF及其受體存在[35]。PDGF還刺激外周血單核細(xì)胞向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化[36]，而選擇性地抑制PDGF通路對(duì)皮膚成纖維細(xì)胞的增殖有抑制作用。

3）富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）是ECM的非膠原糖蛋白中的一種鈣結(jié)合蛋白，廣泛分布于人體的各種組織，尤其是在發(fā)育和重建的組織中[37]。來(lái)自不同實(shí)驗(yàn)室的研究發(fā)現(xiàn)，在纖維化患者中SPARC呈明顯升高現(xiàn)象，本項(xiàng)目組發(fā)現(xiàn)硬皮病患者的成纖維細(xì)胞中SPARC的表達(dá)顯著高于正常成纖維細(xì)胞，利用siRNA特異性的抑制SPARC表達(dá)可以有效地緩解硬皮病小鼠的皮膚纖維化及肺纖維化[38-39]。因此，作為一種調(diào)控組分，SPARC在纖維化的形成中起到了重要的作用。

4）HSP47是分子量為47kD的熱激活蛋白，在膠原成熟過(guò)程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，輔助膠原蛋白的正確折疊與修飾[40]。本實(shí)驗(yàn)室血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示，SSc患者血漿中HSP47的蛋白水平高于正常對(duì)照，同時(shí)HSP47 在硬皮病患者外周血細(xì)胞中的表達(dá)水平高于正常人，且 HSP47的高水平表達(dá)與患者血漿中存在 ACA 顯著相關(guān)。而 ACA 通常存在于肢端型硬皮病患者血清中，且是 SSc 良好預(yù)后的標(biāo)志。免疫組化結(jié)果顯示， HSP47在硬皮病患者皮膚中表達(dá)水平高于正常對(duì)照，HSP47 主要表達(dá)于分泌膠原的肌成纖維細(xì)胞中，說(shuō)明 HSP47 的表達(dá)與膠原的產(chǎn)生相關(guān)，且 HSP47的表達(dá)受 TGF-β通路調(diào)節(jié)[41]。

5）TGF-β前體結(jié)合蛋白4（latent TGF-beta binding protein-4，LTBP-4 ）作為TGF-β信號(hào)通路上游的關(guān)鍵蛋白，可與 TGF-β在細(xì)胞內(nèi)結(jié)合形成復(fù)合物，并進(jìn)一步協(xié)助TGF-β分泌至胞外，使其在ECM中沉積及儲(chǔ)存[42]。本項(xiàng)目組免疫組化結(jié)果顯示，LTBP-4在硬皮病患者皮損中蛋白表達(dá)水平高于正常人，同時(shí)LTBP-4在SSc血漿中的表達(dá)水平亦顯著高于正常人。此外，SSc患者血漿LTBP-4濃度與TGF-β濃度呈正相關(guān)，而TGF-β在肺及食管累及的SSc患者血漿濃度均高于無(wú)上述器官累及者，提示血漿LTBP-4及TGF-β表達(dá)水平可能與硬皮病嚴(yán)重程度密切相關(guān)。此外，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，LTBP-4可通過(guò)調(diào)控TGF-β信號(hào)通路影響皮膚成纖維細(xì)胞中膠原蛋白的表達(dá)，從而在硬皮病纖維化過(guò)程中發(fā)揮重要作用[43]。

4 結(jié)語(yǔ)

硬皮病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，在遺傳及環(huán)境因素促發(fā)下，血管微循環(huán)被破壞，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，免疫系統(tǒng)紊亂，效應(yīng)細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子，成纖維細(xì)胞激活增殖，膠原等細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積，導(dǎo)致組織纖維化。深入探索硬皮病分子機(jī)制，將有助于硬皮病等纖維化疾病發(fā)生機(jī)制的揭示及治療。

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