交感—腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)與主動(dòng)脈夾層的關(guān)系研究

唐政++程良昊+王志維

[摘要] 主動(dòng)脈夾層是一種高致死率的血管疾病，而我們對(duì)于夾層的相關(guān)發(fā)生發(fā)展機(jī)制理解不足，夾層的形成、發(fā)展和破裂均無法通過可靠的藥物性治療來預(yù)防。一些研究顯示主動(dòng)脈外膜成纖維細(xì)胞、膠原蛋白以及結(jié)締組織生長因子與夾層的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，而交感神經(jīng)-腎上腺素能系統(tǒng)能通過一系列機(jī)制調(diào)節(jié)這些因素，進(jìn)而造成主動(dòng)脈外層甚至中層的相關(guān)改變，從而影響夾層的發(fā)生發(fā)展。探索兩者之間的關(guān)系與聯(lián)系有望為主動(dòng)脈夾層的病因?qū)W研究提供新的思路。

[關(guān)鍵詞] 主動(dòng)脈夾層；交感-腎上腺素能神經(jīng)；病因?qū)W

[中圖分類號(hào)] R543.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）02（a）-0031-04

Relationship between sympathetic adrenergic nerve system and aortic dissection

TANG Zheng CHENG Lianghao WANG Zhiwei▲

Department of Cardiovascular Surgery，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China

[Abstract] Aortic dissection （AD） is a highly lethal vascular disease.Dissection formation，progression， and rupture cannot be reliably prevented pharmacologically because the mechanisms of aortic dissection are poorly understood.Some studies suggested that the following factors such as aortic adventitial fibroblasts，collagen and CTGF were closely related to formation and progression of the dissection，and the effect of sympathetic adrenergic system on these factors to regulate the dissection.To investigate the relationship between the sympathetic adrenergic nerve system and aortic dissection is expected to provide a new idea for the research on the etiology of aortic dissection.

[Key words] Aortic dissection；Sympathetic adrenergic system；Etiology

主動(dòng)脈夾層定義：主動(dòng)脈夾層（aortic dissection，AD），是一種嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)疾病，死亡率極其高。通常認(rèn)為發(fā)病基礎(chǔ)是主動(dòng)脈壁中層結(jié)構(gòu)的異常[1]，當(dāng)中層平滑肌細(xì)胞發(fā)生退變、彈性纖維減少和發(fā)生囊性壞死時(shí)，中層結(jié)構(gòu)受到破壞，其順應(yīng)性降低，從而減弱了主動(dòng)脈壁對(duì)血流切應(yīng)力的抵抗力，易發(fā)生夾層。組織學(xué)上通常將主動(dòng)脈管壁分為三層，分別為內(nèi)膜（主要由內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成）、中膜（主要由平滑肌細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成）、外膜（主要由包繞的結(jié)締組織、分布的神經(jīng)末梢、彈力膜等構(gòu)成）。而目前對(duì)夾層的研究主要集中在中膜的相關(guān)結(jié)構(gòu)改變以及相關(guān)調(diào)控機(jī)制上，但近些年來，有研究發(fā)現(xiàn)[2]主動(dòng)脈外膜以及交感-腎上腺素神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)主動(dòng)脈夾層的發(fā)生、發(fā)展起著重要的作用，本文結(jié)合文獻(xiàn)就主動(dòng)脈外膜及交感-腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)與主動(dòng)脈夾層發(fā)生的機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 血管外膜成纖維細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化以及與交感-腎上腺素能系統(tǒng)的關(guān)系

主動(dòng)脈外膜成纖維細(xì)胞（aortic adventitial fibroblasts，AF）通常被認(rèn)為是為中膜提供營養(yǎng)物質(zhì)，以及為交感神經(jīng)末梢和滋養(yǎng)血管提供一個(gè)支架的作用，然而，成纖維細(xì)胞在血管的損傷、應(yīng)激下表現(xiàn)出獨(dú)特的組織學(xué)、生物化學(xué)、功能上的特性，尤其是向肌成纖維細(xì)胞（myofibroblasts）的表型轉(zhuǎn)化以及向血管內(nèi)膜遷移，直接或者間接的參與了血管結(jié)構(gòu)及其功能的調(diào)整。研究表明，在血管損傷后炎癥反應(yīng)最早是起源于血管外膜，而其主要成分成纖維細(xì)胞分泌多種促炎性因子如IL-6、單核細(xì)胞趨化因子（monocyte chemoattractant protein-1 ，MCP-1）以及細(xì)胞外基質(zhì)（extra-cellar matrix，ECM）的表達(dá)增加[3]。MCP-1又稱單核細(xì)胞趨化和激活因子（monocyte chemotactic and activating factor，MCAF）， 激活單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞后，上調(diào)了細(xì)胞粘附分子如integrin家族的表達(dá)和細(xì)胞因子IL-1、IL-6的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致炎性細(xì)胞的聚集。巨噬細(xì)胞釋放的基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）降解細(xì)胞外基質(zhì)，破壞主動(dòng)脈的中層結(jié)構(gòu)，炎性因子促進(jìn)外膜中成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞釋放活性氧家簇（reactive oxygen species，ROS），通過NADPH酶磷酸化激活p38 MAPK和JNK的途徑促進(jìn)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞（myofibrobla-sts，MFs）[4]，ECM的過度沉積、炎性趨化因子的表達(dá)以及炎癥細(xì)胞的聚集最早發(fā)生在血管外膜上，同時(shí)ECM的過度分泌、沉積也反過來也可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化[5]。

肌成纖維細(xì)胞（myofibroblasts，MFs）是一種介于成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞之間的獨(dú)特細(xì)胞類型，具有成纖維細(xì)胞的分泌細(xì)胞外基質(zhì)的能力以及平滑肌細(xì)胞的收縮能力，所表達(dá)的α平滑肌激動(dòng)蛋白（smooth muscle actin，α-SMA）具有一定的特異性，分化后的MFs還可以表達(dá)額外結(jié)構(gòu)閾A（extra-domain A，ED-A）的纖維結(jié)合蛋白（fibronectin），而血管平滑肌細(xì)胞（smooth cell，SMC）不表達(dá)此蛋白，MFs釋放大量的ECM和大量的基質(zhì)金屬蛋白酶[6]（matrix metalloproteinase，MMPs）以及組織金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase，TIMPs），破壞MMPs 與TIMPs之間的平衡，改變血管的結(jié)構(gòu)及功能的完整性導(dǎo)致夾層的發(fā)生。事實(shí)上，MFs同樣可以來自于其他的細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，如SMC的分化、間質(zhì)內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化（endothel-ialmesenchymal transition，EMT）的方式分化而來[7]，在主動(dòng)脈瘤樣變的進(jìn)展研究中發(fā)現(xiàn)，SMC的表型轉(zhuǎn)換以及凋亡都可以使得血管的收縮性喪失，而MFs的增加從某種程度上來可以補(bǔ)償血管的收縮性，是血管的一個(gè)自我修復(fù)作用，但是同時(shí)也造成了ECM的某些成分的水解以及過度沉積，改變了細(xì)胞外基質(zhì)成分之間的比例（主要是collagen-Ⅰ和collagen-Ⅲ），從而改變血管的結(jié)構(gòu)與功能[8]。

主動(dòng)脈外膜分布著豐富的神經(jīng)末梢（terminal nerve nerve fibers），交感神經(jīng)興奮時(shí)，末梢可以釋放神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）。交感神經(jīng)在主動(dòng)脈外膜成纖維細(xì)胞的分泌功能及表型轉(zhuǎn)化中也有著重要的作用，在NA受體激活后，可伴隨α-SMA水平的提高，而α-SMA則是MFs的標(biāo)記性蛋白，有學(xué)者在肝臟纖維化的研究中發(fā)現(xiàn)，NA通過去甲腎上腺素G蛋白偶聯(lián)受體的作用促進(jìn)相關(guān)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化為MFs，從而加劇肝纖維化的發(fā)生[9]，有研究表明，在聯(lián)合共培養(yǎng)下，PC12細(xì)胞可以明顯促進(jìn)成纖維細(xì)胞向肌型成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，成纖維細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化受到多重因素的影響[10]。已經(jīng)有學(xué)者在對(duì)夾層患者的主動(dòng)脈外膜交感神經(jīng)張力及其纖維分布做了相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈夾層患者交感神經(jīng)張力較正常人明顯增高，而且神經(jīng)纖維分布也叫正常人密集分布型[11]。

總之，近來許多研究都表明血管外膜成纖維細(xì)胞許多血管疾病的發(fā)生和發(fā)展有著密切的關(guān)系，對(duì)成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化、分泌功能的激活、遷移等機(jī)制的深入研究，而交感-腎上腺素能系統(tǒng)可以對(duì)其調(diào)節(jié)以影響夾層的發(fā)生發(fā)展，在這一基礎(chǔ)上可以為防治主動(dòng)脈疾病的方法上增加新的思路。

2 膠原蛋白以及與交感-腎上腺素能系統(tǒng)的關(guān)系

膠原蛋白（collagen），是主動(dòng)脈細(xì)胞外基質(zhì)的主要成份，其中collagen-Ⅰ和collagen-Ⅲ在血管中的作用也不盡相同，collagen-Ⅰ在血管中主要是起到增加硬度的作用，而collagen-Ⅲ在血管中主要是增加血管的延展性的作用[12]。膠原蛋白的過度沉積，尤其是collagen-Ⅰ的沉積造成血管外膜的纖維化，從而阻斷管壁的滋養(yǎng)血管，造成血管中層平滑肌細(xì)胞的壞死以及血管壁的硬化，從而增加主動(dòng)脈夾層的易患性，因此合適比例的膠原蛋白對(duì)保持主動(dòng)脈的完整性很重要[13]。膠原蛋白過度沉積，可以明顯的促進(jìn)類成纖維細(xì)胞細(xì)胞的凋亡[14]。

近來通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，增加Ang-Ⅱ的水平可以顯著增加交感神經(jīng)末梢NA的釋放水平，通過一系列途徑增加MMPs的水平，降解包括膠原蛋白、彈力蛋白等在內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)，從而加速夾層的進(jìn)展[15]。在夾層的發(fā)生過程中，體循環(huán)中的Ang-Ⅱ的含量明顯上升，Ang-Ⅱ主要是通過直接和間接的兩個(gè)途徑來調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)沉積及降解，直接的途徑主要是Ang-Ⅱ與其AT1受體發(fā)生特異性結(jié)合后，釋放炎性去化因子促進(jìn)巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞在主動(dòng)脈外膜上聚集，從而觸發(fā)和加劇炎癥反應(yīng)[16]。間接途徑，即通過激活交感神經(jīng)元突觸前膜上的AT1受體，從而促進(jìn)NA的釋放增加以及抑制其再攝取[17]，使得MMP-2和MMP-9在蛋白表達(dá)及mRNA的轉(zhuǎn)錄水平上都增加，通過對(duì)去交感神經(jīng)化藥物的作用，從而下調(diào)MMPs的表達(dá)水平及mRNA轉(zhuǎn)錄水平[18]，以及對(duì)collagen-Ⅰ和collagen-Ⅲ作用不同從而改變了ECM成份之間的比例，造成主動(dòng)脈結(jié)構(gòu)、功能紊亂。

3 結(jié)締組織生長因子與交感-腎上腺素能系統(tǒng)的關(guān)系

結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）是一種新的富含半胱氨酸生長因子家族，最早研究發(fā)現(xiàn)CTGF在成纖維細(xì)胞趨化作用及有絲分裂作用，根據(jù)細(xì)胞的不同類型還可以在細(xì)胞增殖、分化、遷移中起到作用，CTGF的表達(dá)受到多種因子的影響[19]。對(duì)主動(dòng)脈夾層臨床標(biāo)本進(jìn)行檢測，可發(fā)現(xiàn)CTGF蛋白表達(dá)水平及mRNA水平較正常組要顯著增高，而且在體外通過不同CTGF濃度處理的血管平滑肌細(xì)胞，所表達(dá)的細(xì)胞外基質(zhì)水平（主要為collagen-Ⅰ和collagen-Ⅲ）也隨著CTGF濃度和處理時(shí)間的增加而增加[13]。

CTGF對(duì)血管結(jié)構(gòu)的影響可以通過對(duì)血管壁中各種細(xì)胞分泌MMPs的水平來體現(xiàn)，如通過AP-2轉(zhuǎn)錄因子提高血管平滑肌細(xì)胞MMP-2的mRNA轉(zhuǎn)錄水平，加速對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，破壞細(xì)胞中層結(jié)構(gòu)的完整性，導(dǎo)致動(dòng)脈瘤、夾層的進(jìn)展加劇[20]。另一方面CTGF還可以通過促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞膠原蛋白的表達(dá)、沉積，從而改變血管結(jié)構(gòu)及功能。Ang-Ⅱ可以通過血管平滑肌細(xì)胞上的AT1受體激活多種細(xì)胞內(nèi)介質(zhì)，從而提高血管平滑肌細(xì)胞的CTGF mRNA的轉(zhuǎn)錄水平，Ang-Ⅱ還可以通過對(duì)TGF-β的表達(dá)量的調(diào)節(jié)以間接調(diào)節(jié)CTGF的表達(dá)，表現(xiàn)出一種多重性調(diào)節(jié)方式[21-22]，因此在夾層形成前通過體內(nèi)升高的Ang-Ⅱ所引起的CTGF表達(dá)量的增加來加速夾層的進(jìn)展可能占優(yōu)勢(shì)。

CTGF在炎性細(xì)胞的聚集中也起到重要作用，提高CTGF水平，促使MCP-1的大量表達(dá)進(jìn)而造成巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的聚集[23]。CTGF在平滑肌細(xì)胞的凋亡中也起到重要作用，一方面CTGF可以競爭性的與血管平滑肌細(xì)胞中的血小板衍生長因子受體（PDGF，促有絲分裂，修復(fù)損傷血管）結(jié)合，從而抑制平滑肌細(xì)胞的增殖，更重要的是CTGF可以激活半胱氨酸酶-3（caspase 3），CTGF激活此酶后誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生凋亡，促使血管中層結(jié)構(gòu)的壞死、囊性變，導(dǎo)致夾層的發(fā)生[24]。對(duì)于CTGF可以促進(jìn)主動(dòng)脈中層平滑肌細(xì)胞細(xì)胞的凋亡，是否可以通過針對(duì)性的使用阻滯劑來控制主動(dòng)脈夾層的進(jìn)展是一個(gè)值得進(jìn)一步研究的靶點(diǎn)。

CTGF與交感神經(jīng)的興奮性也有一定的相關(guān)性，有研究表明心臟交感神經(jīng)的興奮性高低與血漿中檢測到的CTGF水平高低呈正比關(guān)系，同時(shí)RAS系統(tǒng)的激活后可以釋放的Ang-Ⅱ通過激活A(yù)T1受體增加交感神經(jīng)的興奮性，從而間接提高CTGF的表達(dá)水平，另外還可以直接通過Ang-Ⅱ來提高CTGF的表達(dá)水平[25]。

4 展望

綜上所述，主動(dòng)脈夾層的發(fā)生及發(fā)展是多方面因素綜合作用的結(jié)果，目前的研究逐漸由原來集中于主動(dòng)脈中層結(jié)構(gòu)改變轉(zhuǎn)移到主動(dòng)脈外膜上的改變上來，但是對(duì)于外膜上分布的交感神經(jīng)末梢的研究較少，交感-腎上腺素系統(tǒng)對(duì)血管可通過多種途徑改變血管外膜細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)的構(gòu)成，從而改變主動(dòng)脈外膜的結(jié)構(gòu)，引發(fā)夾層的發(fā)生、發(fā)展，將交感-腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)與主動(dòng)脈外膜的作用，作為主動(dòng)脈夾層的發(fā)生發(fā)展中的作用新的研究點(diǎn)，通過對(duì)交感神經(jīng)末梢及其神經(jīng)遞質(zhì)的分泌對(duì)主動(dòng)脈外膜成纖維細(xì)胞的影響的研究，也必然對(duì)主動(dòng)脈夾層的研究提供新的觀點(diǎn)，從而能夠在臨床上為主動(dòng)脈夾層提供更好的防治方案。

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（收稿日期：2016-11-07 本文編輯：王雪）