牡荊苷的藥理作用研究進(jìn)展

顏娟，鄭茂東，崔玉環(huán)

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院，河北張家口075000)

牡荊苷的藥理作用研究進(jìn)展

顏娟，鄭茂東，崔玉環(huán)

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院，河北張家口075000)

牡荊苷是眾多中藥植物中存在的一種黃酮碳苷類化合物。牡荊苷能通過(guò)緩解神經(jīng)元損傷程度、抑制Bax的過(guò)度表達(dá)、調(diào)控凋亡信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)對(duì)大腦缺血缺氧損傷的神經(jīng)保護(hù)作用；能抑制心肌組織NF-κB p65和TNF-α蛋白的表達(dá)，降低磷酸化c-Jun水平，降低心肌細(xì)胞凋亡程度，從而改善心肌舒縮能力；能增強(qiáng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞功能發(fā)揮骨保護(hù)作用。此外還具有降血糖、抗腫瘤、抗病毒、抗炎、抗菌等多種藥理作用。

牡荊苷；腦缺血再灌注損傷；心肌損傷；骨質(zhì)疏松；細(xì)胞凋亡

牡荊苷又名牡荊素，化學(xué)名稱為8-β-D-葡萄吡喃糖-4′，7-二羥基異黃酮，是黃酮碳苷類化合物，主要存在于金蓮花、布渣葉、山楂葉、木豆葉、夜關(guān)門、綠豆、烏蕨、柳豆葉、檀香葉、光果甘草等中，其相對(duì)分子質(zhì)量為432.4，分子式為C21H20O10，呈黃色粉末，熔點(diǎn)256～258 ℃，檢測(cè)波長(zhǎng)340 nm，難溶于水，溶于二甲基亞砜、氯仿、甲醇等溶劑，不溶于石油醚，毒性極低。現(xiàn)代藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，牡荊苷生物活性廣泛，具有腦保護(hù)、心肌保護(hù)、骨保護(hù)、抗腫瘤、抗病毒、抗炎、抗菌、降壓、解痙以及治療糖尿病、甲狀腺疾病等多種藥理作用。

1 腦保護(hù)作用

衰老、腦缺血再灌注損傷、老年性癡呆等疾病嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量。衰老是人體變化的必然規(guī)律，是由多種機(jī)制共同作用產(chǎn)生的結(jié)果，其中自由基學(xué)說(shuō)被廣泛認(rèn)可及重視。腦缺血再灌注損傷發(fā)病機(jī)制包括氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和能量耗竭等。腦缺血再灌注后反應(yīng)性氧自由基過(guò)多，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷及凋亡，進(jìn)而損傷腦正常功能。老年性癡呆主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變及語(yǔ)言障礙等神經(jīng)精神癥狀，其特征性病理改變?yōu)棣碌矸蹣拥鞍壮练e形成的細(xì)胞外老年斑和tau蛋白過(guò)度磷酸化形成的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)，以及神經(jīng)元丟失伴膠質(zhì)細(xì)胞增生等。楊國(guó)棟等[1]研究發(fā)現(xiàn)，牡荊苷可清除體外細(xì)胞中的O2-、OH-、DPPH自由基，保護(hù)紅細(xì)胞，其劑量在0.25～1.5 μg/mL范圍內(nèi)呈良好的量效關(guān)系。王治寶等[2]研究表明，昆明種小鼠連續(xù)給予牡荊苷12 d，小鼠血清及腦組織超氧化物歧化酶(SOD)、過(guò)氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)活性提高，腦組織丙二醛(MDA)活性降低。有研究[3，4]顯示，D-半乳糖致衰老小鼠每日灌胃給予牡荊苷2周，衰老小鼠腎、肝、腦組織中Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性均升高；給予牡荊苷6 周，血清總抗氧化能力(T-AOC)增強(qiáng)，對(duì)組織細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)能力的保護(hù)作用顯著，抗氧化酶活性作用隨給藥時(shí)間延長(zhǎng)和給藥劑量的增加而增強(qiáng)；給予牡荊苷8周后，衰老小鼠一般狀態(tài)改善，腦組織萎縮延緩，小鼠腦質(zhì)量增加，腦組織中脂褐素量降低，海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能改善。相關(guān)腦缺血/再灌注損傷研究發(fā)現(xiàn)，牡荊苷可降低腦組織中MDA、一氧化氮(NO)含量和一氧化氮合酶(NOS)活性，提高SOD活性[5]。Wang等[6]采用中腦動(dòng)脈閉塞模型探討牡荊苷對(duì)大腦缺血缺氧損傷的作用，表明牡荊苷能減輕缺血腦組織神經(jīng)功能損傷，減少腦梗死體積，緩解神經(jīng)元損傷程度，抑制Bax的過(guò)度表達(dá)，增加Bcl-2表達(dá)，通過(guò)調(diào)控凋亡信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)對(duì)大腦缺血缺氧損傷的神經(jīng)保護(hù)作用。Yang等[7]對(duì)小鼠大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞體外研究顯示，牡荊苷通過(guò)調(diào)節(jié)Bax和Bcl-2蛋白表達(dá)的平衡，產(chǎn)生抗神經(jīng)元凋亡的作用。Guimaraes等研究發(fā)現(xiàn)，牡荊苷可通過(guò)減少由Aβ25-35所產(chǎn)生NO含量，進(jìn)而改善老年癡呆狀態(tài)。

2 心肌保護(hù)作用

近年來(lái)，尋找保護(hù)心肌損傷的治療藥物一直是臨床及實(shí)驗(yàn)室研究的熱點(diǎn)，并取得一定成果。常見心血管疾病發(fā)生心肌損傷的潛在機(jī)制包括氧化應(yīng)激、炎癥應(yīng)答、細(xì)胞凋亡、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂等。邵旭等[8]選用雜種犬30只研究牡荊苷對(duì)麻醉犬心肌耗氧量及血流動(dòng)力學(xué)的影響。結(jié)果顯示給予牡荊苷后，麻醉犬心率減慢，左心室內(nèi)壓下降，冠脈血流量和心輸出量顯著增加，總外周血管阻力和冠脈阻力降低，心搏指數(shù)、心臟指數(shù)及心搏出量提高，血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)顯著改善。Dong等[9]建立大鼠心肌缺血損傷模型，顯示給予牡荊苷后，大鼠心肌梗死面積顯著減小，血清中乳酸脫氫酶(LDH)和肌酸激酶(CK)的活性不同程度地降低，SOD及GSH-Px的活性升高，心肌組織中Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶及總ATP酶的活性增加，缺血心肌的病理?yè)p傷程度明顯改善。有文獻(xiàn)報(bào)道，牡荊苷能夠顯著減輕大鼠心肌缺血損傷，抑制NF-κB p65和TNF-α蛋白的表達(dá)，降低磷酸化c-Jun水平以及心肌細(xì)胞凋亡程度，增加ERK1/2的磷酸化水平，改善心肌舒縮能力，保護(hù)血管內(nèi)皮功能。

3 骨保護(hù)作用

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)與骨質(zhì)疏松癥關(guān)系密切。MSCs具有多種分化潛能，在特定條件下能分化為骨、軟骨、脂肪、肌腱及肌肉等多種組織細(xì)胞。有研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松癥的原因之一為MSCs向成骨細(xì)胞分化能力減弱以及向成脂細(xì)胞分化作用增強(qiáng)。周晨慧等[10]采用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)、細(xì)胞增殖檢測(cè)法、油紅O染色法、實(shí)時(shí)熒光定量PCR法分別檢測(cè)牡荊苷對(duì)大鼠MSCs成骨分化作用，顯示牡荊苷在0.1～50 μmol/L濃度內(nèi)對(duì)MSCs生存率無(wú)顯著影響，但可顯著提高M(jìn)SCs內(nèi)堿性磷酸酶活性，并能促進(jìn)鈣化結(jié)節(jié)形成，上調(diào)Runt 2和Osx基因表達(dá)，抑制MSCs成脂分化及過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ和CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α -mRNA的表達(dá)，以預(yù)防及改善骨質(zhì)疏松癥狀，從而發(fā)揮骨保護(hù)作用。

4 抗腫瘤作用

謝晶等[11]研究牡荊苷體外抑制人宮頸癌HeLa細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，牡荊苷可抑制人宮頸癌HeLa細(xì)胞增殖活性，其作用48 h的IC50值為2.82 μg/mL。以濃度依賴方式阻滯HeLa細(xì)胞于G2/M期，增高p21蛋白表達(dá)，同時(shí)降低細(xì)胞周期素B1蛋白表達(dá)。朱登祥等[12]研究牡荊苷對(duì)人食管癌EC-109細(xì)胞生長(zhǎng)及凋亡實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的，牡荊苷明顯抑制EC-109細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，且作用強(qiáng)度與濃度和作用時(shí)間呈正相關(guān)，下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)，上調(diào)p53蛋白表達(dá)。Alonso-Castro等[13]研究表明，給予不同劑量的牡荊苷提取物(1、10、50 mg/ kg)均能明顯抑制感染海拉癌細(xì)胞株的小鼠體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)，其抑制率分別為38%、48%、59%，IC50為17 mg/L。牡荊苷也對(duì)人卵巢癌細(xì)胞具有明顯的抑制作用，IC50為36 mg/L，但對(duì)正常細(xì)胞僅有輕微細(xì)胞毒性作用。Yang等[14]研究表明牡荊苷可顯著上調(diào)腫瘤抑制基因p53、p21 WAF1和Bax的表達(dá)，誘導(dǎo)口腔癌細(xì)胞OC2凋亡，不同濃度的牡荊苷均能抑制癌細(xì)胞擴(kuò)散，抑制率可達(dá)20%。有研究表明，牡荊苷可顯著抑制人類絨毛膜癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、胸腺癌細(xì)胞、嗜絡(luò)細(xì)胞瘤、卵巢癌細(xì)胞和前列腺癌細(xì)胞的增殖并且可誘導(dǎo)其凋亡[15,16]。

5 降低血糖作用

糖化終產(chǎn)物(AGEs)在糖尿病患者體內(nèi)的形成和堆積會(huì)引發(fā)多種并發(fā)癥，包括神經(jīng)疾病、腎病、視網(wǎng)膜病和白內(nèi)障等，還可以引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化。餐后血糖水平是反映糖尿病治療效果的重要指標(biāo)。研究表明，α-葡萄糖苷酶抑制劑對(duì)碳水化合物進(jìn)入血液之前水解為單糖有促進(jìn)作用，從而降低餐后血糖。化學(xué)合成的 α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖廣泛應(yīng)用于糖尿病的治療，但阿卡波糖有多種不良反應(yīng)。Peng等研究發(fā)現(xiàn)，牡荊苷(100 μmol/L)明顯抑制由丙酮醛誘發(fā)的AGEs形成，抑制率達(dá)85%。Choo等[17]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠口服牡荊苷(50、100、200 mg/kg)后血糖降低顯著，降低程度與劑量成正比，牡荊苷(200 mg/kg)效果最佳，給予牡荊苷(1 g/kg)未見任何不良反應(yīng)。糖尿病大鼠餐后1 h時(shí)口服牡荊苷(200 mg/kg)后，血糖下降19.7%，與5 mg/kg阿卡波糖作用相近。血糖正常小鼠口服牡荊苷(1、3、15 mg/kg)后0.5 h均能顯著降低血糖指數(shù)，牡荊苷降低血糖的機(jī)制可能與抑制α-葡萄糖苷酶活性有關(guān)。

6 抗病毒、抗炎、抗菌

Li等研究表明金蓮花中牡荊苷對(duì)Para3(3型副流行性感冒病毒) 具有明顯的抑制作用，IC50為20.8 mg/L。Krcatovi等[18]研究莧色藜 Chenopodium amaranticolor 葉片因注射煙草花葉病毒后，牡荊苷能夠顯著降低病毒導(dǎo)致的傷害斑數(shù)量，減少量為30%。楊宏昕等[19]發(fā)現(xiàn)金蓮花總黃酮提取物牡荊苷(0.2、0.4、0.8 g/kg)對(duì)大鼠棉球肉芽腫抑制率為5.3%、24.6%、43.9%。劉平等[20]研究發(fā)現(xiàn)，金蓮花總黃酮提取物牡荊苷明顯抑制急慢性炎癥反應(yīng)。另外，王如峰等研究發(fā)現(xiàn)，與葒草素、藜蘆酸和金蓮花苷相比，金蓮花中牡荊苷抗炎活性最強(qiáng)。薛月芹等[21]研究發(fā)現(xiàn)淡竹葉中牡荊苷具有明顯抗菌活性，尤其對(duì)金黃色葡萄球菌的抑制作用最強(qiáng)，抑菌效果隨濃度的增加而增強(qiáng)；對(duì)黃曲霉菌、大腸桿菌也有抑制作用。侯春蓮研究發(fā)現(xiàn)在木豆葉提取物中，乙醇提取物主要抑制對(duì)象是革蘭陽(yáng)性菌，如表皮葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌；乙酸乙酯萃取物抑制真菌及革蘭陰性菌。王凌云等[22]發(fā)現(xiàn)，在總黃酮、牡荊苷和葒草苷三者中，牡荊苷抑菌效果最好。Basile等研究發(fā)現(xiàn)，苔蘚中分離得到的牡荊苷能夠抑制奇異變形菌、陰溝腸桿菌和大腸桿菌，MIC分別為128、256、128 mmol/L。木豆葉乙醇提取物(有效成分牡荊苷) 對(duì)表皮葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌均有顯著的抑制作用。

7 其他作用

Prabhakar等研究發(fā)現(xiàn)，大鼠給予牡荊苷(10 mg/kg)后，心動(dòng)過(guò)緩和持續(xù)性低血壓，潛伏期為45 s，峰過(guò)渡時(shí)間5～10 min，持續(xù)時(shí)間2～3 h，在低峰處切除單側(cè)迷走神經(jīng)，血壓增加，低血壓持續(xù)時(shí)間減少，瞬間切除雙側(cè)迷走神經(jīng)，血壓可升至正常，因此牡荊苷降低血壓不是通過(guò)刺激神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生。異丙腎上腺素和尼古丁誘導(dǎo)產(chǎn)生的血壓升高可被牡荊苷抑制，降壓效果與牡荊苷濃度成正比。Gaitan等[73]以雌性Wistar大鼠為研究對(duì)象，復(fù)制大鼠甲狀腺腫模型給予牡荊苷治療，牡荊苷能顯著抑制被125I標(biāo)記的二碘酪氨酸及一碘酪氨酸合成T3、T4的比例，降低T3、T4濃度，顯著抑制碘化反應(yīng)，抑制甲狀腺激素的合成，實(shí)現(xiàn)抗甲狀腺腫作用。Ragone等[23]研究發(fā)現(xiàn)，馬鞭草提取物(主要含有牡荊苷)能顯著緩解由乙酰膽堿引起的腸痙攣，并能非競(jìng)爭(zhēng)性的抑制Ca2+流通量和乙酰膽堿的釋放，增加相關(guān)的環(huán)磷酸鳥苷和激活K+通道，從而發(fā)揮解痙作用。Gaitan等研究表明，牡荊苷具有抗肝毒素作用。

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河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃項(xiàng)目(20150474)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.17.038

R542.2

A

1002-266X(2017)17-0110-03

2016-12-01)