胰高血糖素樣肽-1對骨代謝的影響和潛在機制

趙辰荷(綜述) 梁 璟 楊吟秋 于明香(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科 上海 200032)

胰高血糖素樣肽-1對骨代謝的影響和潛在機制

趙辰荷(綜述) 梁 璟 楊吟秋 于明香△(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科 上海 200032)

胰高血糖素樣肽-1 (glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體激動劑作為新型2型糖尿病治療藥物,其對骨代謝的影響受到廣泛關(guān)注。本文綜述了GLP-1對骨代謝的影響及其潛在機制:增加骨密度和改善骨質(zhì)量,并可能通過促進骨形成、抑制骨吸收和影響兩者間的偶聯(lián)機制而發(fā)揮作用。

胰高血糖素樣肽1; 骨生成; 骨質(zhì)吸收; 骨質(zhì)疏松; 糖尿病

骨質(zhì)疏松癥和糖尿病之間存在著緊密聯(lián)系。1型和2型糖尿病都能影響骨密度和骨折風險[1]。胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體激動劑作為新型2型糖尿病治療藥物[2],其對骨代謝的影響和潛在機制受到廣泛關(guān)注。有報道稱GLP-1能夠增加骨密度和改善骨質(zhì)量,但GLP-1和骨折風險之間的關(guān)系仍存在爭議;GLP-1能促進骨形成,并抑制骨吸收,但GLP-1作用于骨組織的具體過程與相關(guān)分子通路仍不完全明確。本文針對GLP-1對骨代謝的影響和潛在機制,綜述了目前相關(guān)的研究進展。

GLP-1對骨代謝的影響

GLP-1對骨密度的影響 實驗研究顯示GLP-1的使用能夠增加糖尿病和非糖尿病狀態(tài)下的骨密度。針對糖尿病或異常代謝狀態(tài),在動物實驗中,GLP-1和艾塞那肽(GLP-1類似物)的使用都能逆轉(zhuǎn)高脂和高卡路里喂養(yǎng)Wistar大鼠股骨和椎骨的骨量降低[3]。在臨床試驗中,69例2型糖尿病患者在使用二甲雙胍的基礎(chǔ)上,對其中36例加用艾塞那肽,33例加用甘精胰島素,經(jīng)過44周治療后,艾塞那肽組與甘精胰島素組相比,體重雖有顯著降低,但骨密度水平卻無顯著差異[4]。這提示艾塞那肽在減重的同時,可能對骨密度有保護作用。而針對非糖尿病狀態(tài),研究顯示對非糖尿病且卵巢切除的Wistar雌鼠使用艾塞那肽后其骨密度增加[5]。而對該種模型使用利拉魯肽同樣能增加股骨和腰椎骨密度[6]。

GLP-1對骨質(zhì)量的影響 GLP-1可能改善骨質(zhì)量。針對非糖尿病狀態(tài),對卵巢切除后骨質(zhì)疏松的老年小鼠使用艾塞那肽,能增加其骨強度,并防止骨小梁微結(jié)構(gòu)的破壞進一步惡化[7]。而對卵巢切除的Wistar非糖尿病雌鼠分別使用艾塞那肽與利拉魯肽,都能改善股骨和腰椎的骨小梁體積、厚度和數(shù)量,并降低骨小梁間隙[5-6]。而針對患有糖尿病和胰島素抵抗的小鼠,其骨小梁結(jié)構(gòu)參數(shù)中的骨體積分數(shù)和骨小梁數(shù)量減少,骨小梁分離度、骨小梁模式因子、結(jié)構(gòu)模式指數(shù)增加,表明其骨小梁的各向異性增加,正常的骨結(jié)構(gòu)受到破壞。而GLP-1能相應(yīng)地降低該趨勢,修復(fù)正常的骨結(jié)構(gòu)[8]。另外,將26周的GLP-1和GIP敲除(double incretin receptor knock-out,DIRKO)小鼠與野生型小鼠對比發(fā)現(xiàn),DIRKO小鼠的松質(zhì)骨骨量和骨小梁增加,而骨外徑、皮質(zhì)骨厚度和皮質(zhì)骨面積減少。在骨整體水平上,DIRKO小鼠骨折所需的屈服應(yīng)力、極限應(yīng)力和屈服后做功顯著減少。在組織水平上,DIRKO小鼠的膠原成熟度下降9%,從而導(dǎo)致最大負荷、硬度和耗散能量的降低[9]。

GLP-1對骨折風險的影響 目前針對GLP-1對骨折風險的影響仍不完全明確。一項英國臨床實踐研究數(shù)據(jù)鏈(Clinical Practice Research Datalink,CPRD) (2007—2012)隊列研究顯示,GLP-1受體激動劑與降低骨折風險并無關(guān)聯(lián),且這項結(jié)果不受藥物種類(艾塞那肽或利拉魯肽)及同一藥物不同劑量的影響[10]。與之一致的是,另一項Meta分析研究了GLP-1受體激動劑對比其他降糖藥治療2型糖尿病患者(>24周)的隨機對照試驗,結(jié)果發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動劑與其他降糖藥相比,并不能改善骨折風險(OR=0.75,95%CI)為0.28～2.02,P=0.569)。但由于缺乏所研究患者的骨質(zhì)狀態(tài)數(shù)據(jù),如骨密度、骨質(zhì)量、骨微結(jié)構(gòu)、鈣代謝、磷代謝等,不能對研究對象的差異性進行全面評估。并且GLP-1受體激動劑具有降低體重的作用,而減重可能促進骨折發(fā)生,從而掩蓋GLP-1受體激動劑對骨的潛在保護作用。另外,GLP-1受體激動劑易產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)。營養(yǎng)物質(zhì)和電解質(zhì)的吸收不良可能會干擾GLP-1受體激動劑對骨代謝的作用[11]。另外,為了進一步研究不同的GLP-1藥物對骨折風險的影響是否相同,一項Meta分析納入了截止到2013年12月的隨機對照試驗,發(fā)現(xiàn)與安慰劑或其他降糖藥相比,利拉魯肽可能降低骨折風險(OR=0.38,95% CI為0.17～0.87),而艾塞那肽可能增加骨折風險(OR=2.09,95% CI為1.03～4.21)。利拉魯肽和艾塞那肽對骨折風險的影響不同,其原因可能有兩點。第一,兩者的分子結(jié)構(gòu)不同,故藥代動力學(xué)模式不同。利拉魯肽與內(nèi)源性GLP-1有97%的相似性,而艾塞那肽只有50%的相似性。這提示了利拉魯肽模擬內(nèi)源性GLP-1作用的效果可能更佳。第二,艾塞那肽相比利拉魯肽降低體重和血糖的程度更高,故導(dǎo)致骨折的風險可能更高[12]?？偟膩碚f,目前現(xiàn)有研究的平均時間和骨折例數(shù)尚不足以得出對GLP-1和骨折風險間關(guān)系的肯定結(jié)論;并且研究中骨折的發(fā)生僅作為用藥的不良反應(yīng)來記錄,并未常規(guī)對每一病例進行骨折風險的數(shù)據(jù)采集,這也同樣不利于得出GLP-1對骨折風險影響的肯定結(jié)論。

GLP-1影響骨代謝的可能機制

在骨代謝中,骨形成和骨吸收的循環(huán)往復(fù)維持著人體正常的骨質(zhì)和骨量。而GLP-1對骨形成和骨吸收都有作用。

GLP-1促進骨形成及其潛在機制

GLP-1促進骨形成:GLP-1能夠增加成骨細胞的數(shù)量。對卵巢切除小鼠使用艾塞那肽16周后,通過對骨組織形態(tài)進行分析發(fā)現(xiàn),松質(zhì)骨表面的成骨細胞數(shù)量增加[7]。這一結(jié)果在其他實驗中也得到證實[13]。

GLP-1促進骨形成相關(guān)基因的表達。Runx2是成骨細胞分化和骨形成的重要轉(zhuǎn)錄因子[14]。堿性磷酸酶(alkaline phosphotase,ALP)、骨鈣蛋白(osteocalcin,OC)是評價骨形成的重要標志物。對卵巢切除誘發(fā)骨質(zhì)疏松的老年小鼠注射艾塞那肽,能夠促進Runx2、ALP和OC的mRNA表達水平增加[7]。在糖尿病模型研究中,GLP-1的使用對正常、2型糖尿病、胰島素抵抗小鼠的OC mRNA表達水平,分別都有顯著的增加作用[8]。在成骨性MC3T3-E1細胞上,GLP-1也有類似作用[15]。另外,對小鼠和人類骨髓間充質(zhì)干細胞使用利拉魯肽,也都能增加其Runx2和ALP的表達[16]。這些數(shù)據(jù)都從基因?qū)用孢M一步說明GLP-1能夠促進骨形成。

GLP-1能促進血清中骨形成標志物水平的增加。對卵巢切除誘發(fā)骨質(zhì)疏松的老年小鼠使用艾塞那肽,包括ALP、OC和Ⅰ型前膠原氨基端延長肽(N-terminal propeptide of type I procollagen,P1NP)在內(nèi)的骨形成標志物在血清中的水平增加[5]。而對健康的肥胖婦女應(yīng)用利拉魯肽52周后,血清P1NP水平同樣增加16%[16]。

GLP-1受體在成骨細胞膜上的表達:GLP-1受體是一種表達在胰腺和胰腺外多種組織上的cAMP介導(dǎo)的G蛋白偶聯(lián)受體,具有多種生理功能。已證明GLP-1能夠與GLP-1受體結(jié)合。故針對GLP-1受體在成骨細胞上表達情況及其性質(zhì)功能的研究具有重要意義。實驗發(fā)現(xiàn)在研究最廣泛的鼠成骨細胞系MC3T3-E1細胞系上,有GLP-1受體表達,且受血糖水平調(diào)節(jié)[17]。除此以外,脂肪源性干細胞具有包括成骨分化在內(nèi)的多種分化潛能。在該細胞成骨分化過程中發(fā)現(xiàn)有增加的GLP-1受體基因表達,說明GLP-1受體在成骨分化過程中可能具有一定作用[18]。

一項由Bernardo等進行的研究表明,與人類GLP-1結(jié)合的鼠MC3T3-E1細胞系上的相應(yīng)受體,并非是以往所提出的cAMP介導(dǎo)的G蛋白偶聯(lián)受體,而可能是另一種具有時間和溫度依賴性的功能性受體。GLP-1受體在GLP-1結(jié)合作用下,先導(dǎo)致糖基磷脂酰膽堿(glycosylphosphatidylinositols,GPIs)迅速水解,接著促進肌醇磷酸多糖(inositolphosphoglycans,IPGs)、磷脂酰肌醇-3-激酶和絲裂原活化蛋白激酶活性增加,從而產(chǎn)生作用。而艾塞那肽同樣能誘導(dǎo)GPIs水解,但與人類GLP-1化合物相比,作用發(fā)揮較遲[15]?？偟膩碚f,GLP-1可能通過GPI/IPG受體直接作用于成骨細胞。

GLP-1通過Wnt通道增加骨形成:硬化蛋白是SOST基因表達的蛋白產(chǎn)物。它由骨陷窩細胞分泌,與骨形態(tài)生成蛋白結(jié)合,從而抑制ALP活性及Ⅰ型膠原合成與骨礦化,故對骨形成起抑制作用[19]。對患2型糖尿病的OLETF鼠使用艾塞那肽,其血清硬化蛋白水平降低。而該小鼠股骨的骨樣MLO-Y4細胞在艾塞那肽作用下,硬化蛋白的mRNA和蛋白表達水平也下降。該研究還表明艾塞那肽可能與GLP-1受體結(jié)合,激活蛋白激酶A,經(jīng)由骨陷窩細胞上的Wnt/β-catenin通道介導(dǎo),進而抑制硬化蛋白分泌,促進骨形成[20]。

GLP-1抑制骨吸收及其潛在機制

GLP-1抑制骨吸收:GLP-1能夠影響破骨細胞的數(shù)量和功能。對卵巢切除誘發(fā)骨質(zhì)疏松的小鼠使用艾塞那肽16周,組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)松質(zhì)骨表面的破骨細胞數(shù)量顯著降低[7]。而對卵巢切除小鼠分別注射利拉魯肽、艾塞那肽和生理鹽水,艾塞那肽組的破骨細胞數(shù)量增加且呈劑量相關(guān)性,利拉魯肽組在1 000 nmol/L劑量時出現(xiàn)破骨細胞數(shù)量增加。雖然與前一實驗中GLP-1對破骨細胞數(shù)量的影響相反,但該實驗中破骨細胞的骨吸收效率降低,故總的來說仍減少了骨吸收[21]。

GLP-1可能降低血清中骨吸收標志物的水平。對卵巢切除誘發(fā)骨質(zhì)疏松的老年小鼠注射艾塞那肽,能降低血清骨吸收標志物水平,包括血清Ⅰ型膠原C終端肽(C-terminal crosslinked telopeptides of type I collagen,CTX-Ⅰ)、尿脫氧吡啶并啉(deoxypyridinoline,DPD)/肌酐的比值[5]。而對健康的肥胖婦女應(yīng)用利拉魯肽52周后,血清CTX-Ⅰ水平卻無顯著差異[16]。但總的來說,GLP-1仍可能抑制骨吸收。

GLP-1可能通過降鈣素間接抑制骨吸收:有研究認為GLP-1對破骨細胞無直接作用。例如在牙齒上,GLP-1不能抑制1β,25-(OH)2D3誘導(dǎo)的破骨細胞生成和成熟破骨細胞活性[22]。人們繼而試圖尋找GLP-1作用于骨吸收的間接方式。研究顯示,GLP-1受體表達于甲狀腺C細胞,并能由cAMP介導(dǎo)促進降鈣素分泌[23]。野生型小鼠在艾塞那肽作用下,甲狀腺降鈣素mRNA表達水平升高。而GLP-1受體敲除小鼠的降鈣素mRNA水平降低,且尿DPD水平增加,故骨吸收水平增強。而對缺乏GLP-1受體的小鼠使用降鈣素后,尿DPD增加趨勢有所緩解。因此可以推論,GLP-1通過促進甲狀腺C細胞分泌降鈣素,從而間接抑制骨吸收[22]。

但上述動物實驗的研究證據(jù)在臨床研究中受到質(zhì)疑。嚙齒動物甲狀腺C細胞上表達著豐富的GLP-1受體并對血鈣平衡具有重要作用,而人類甲狀腺C細胞表達GLP-1受體的水平較低且生理功能并不確切[24]。另外,實驗顯示人類TT甲狀腺C細胞系與鼠C細胞系MTC 6-23和CA-77相比,對GLP-1反應(yīng)并產(chǎn)生cAMP、釋放降鈣素的能力較差[25]。

綜上所述,GLP-1可能通過降鈣素間接抑制骨吸收,但對此仍需通過進一步的實驗證實。

GLP-1對骨形成和骨吸收間平衡的影響 人體正常的骨代謝需要骨形成和骨吸收協(xié)同合作,并保持兩者間穩(wěn)定的平衡狀態(tài)。而該過程由成骨細胞、破骨細胞及包埋于基質(zhì)的骨陷窩細胞共同參與[26]。成骨細胞和脂肪細胞來源于間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cells,MSCs)[27]。研究發(fā)現(xiàn)GLP-1受體不但表達在MSCs上,而且在成骨細胞上的表達水平高于脂肪細胞。故可推測GLP-1對MSCs分化為成骨細胞或脂肪細胞有潛在導(dǎo)向作用,可能會促進成骨細胞分化[28]。而破骨細胞來源于造血干細胞,造血干細胞的成熟過程受到成骨細胞源性的細胞因子調(diào)節(jié)[29]。其中骨保護素(osteoprotegerin,OPG)、核因子κB受體活化因子配體(receptor activator for nuclear factor-κB ligand,RANKL)和核因子κB受體活化因子(receptor activator for nuclear factor-κ B,RANK)三者共同構(gòu)成了影響破骨細胞分化、活化和凋亡的至關(guān)重要的三角調(diào)節(jié)關(guān)系,同時也偶聯(lián)著骨形成與骨吸收。大多數(shù)促進破骨細胞生成的因素都通過刺激成骨細胞上RANKL表達,從而間接作用于破骨細胞。對卵巢切除小鼠使用艾塞那肽治療4周后,OPG的mRNA水平顯著升高而RANKL的mRNA水平顯著降低[7]。對2型糖尿病和胰島素抵抗小鼠分別使用GLP-1,OPG/RANKL的比值皆增加[8]。更有進一步的研究指出,GLP-1增加OPG表達水平的作用勝過對RANKL表達的影響[3]。故GLP-1不但能促進骨形成,還能抑制骨吸收。因而GLP-1能夠維持兩者間平衡,并幫助骨量丟失的2型糖尿病患者重建平衡狀態(tài)。

結(jié)語 針對腸促胰島素類藥物對骨代謝的影響和機制的研究頗豐。具體來說,在對骨代謝的影響方面,GLP-1對骨代謝可能有正面作用,能夠增加骨密度和改善骨質(zhì)量,但GLP-1和骨折風險之間的關(guān)系仍存在爭議。在對骨代謝的作用機制方面,GLP-1能促進骨形成,并抑制骨吸收。另外,骨形成和骨吸收間的平衡狀態(tài)對正常的骨代謝至關(guān)重要,而GLP-1有益于維持或重建這一平衡。但GLP-1作用于骨組織的具體機制過程仍不完全明確。綜上所述,未來仍需要更多的實驗數(shù)據(jù),分析GLP-1作用于骨代謝的具體過程和相關(guān)分子通路,從而進一步闡明其對骨代謝的影響和作用機制。

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The impact and potential mechanism of glucagon-like peptide-1 on bone metabolism

ZHAO Chen-he, LIANG Jing, YANG Yin-qiu, YU Ming-xiang△

(DepartmentofEndocrinology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists are a novel type of drugs for type 2 diabetes mellitus (T2DM),and its impact on bone metabolism has drawn great attention nowadays.This review reveals the impact and potential mechanism of GLP-1 on bone metabolism:GLP-1 enhances bone mineral density and improves bone quality and it may act on bone by promoting bone formation,inhibiting bone resorption and affecting the coupling mechanism of them in order to play its role in bone metabolism.

glucagon-like peptide-1; osteogenesis; bone resorption; osteoporosis; diabetes mellitus

R977.1+5

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.03.020

2016-09-05;編輯:沈玲)

△Corresponding author E-mail:yu.mingxiang@zs-hospital.sh.cn