后部皮層萎縮的研究進展

徐 巖(綜述) 郭起浩(審校)

(復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內科 上海 200040)

后部皮層萎縮的研究進展

徐 巖(綜述) 郭起浩△(審校)

(復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內科 上海 200040)

后部皮層萎縮(posterior cortical atrophy,PCA)是一種神經(jīng)退行性癡呆,臨床表現(xiàn)以視知覺、視空間、讀寫能力和實踐技能進行性下降為特點。神經(jīng)影像學檢查可見突出的PCA和代謝降低,最常見的病理表現(xiàn)是后部皮層的淀粉樣斑塊沉積和神經(jīng)原纖維纏結,因此普遍認為PCA是阿爾茨海默病的一種變異型。

后部皮層萎縮; 視覺障礙; Balint’s綜合征; Gerstmann’s綜合征

后部皮層萎縮(posterior cortical atrophy,PCA)是一種以突出的視覺障礙(無原發(fā)性眼部疾病)為特點,而情景記憶和洞察力在早期相對保留的神經(jīng)退行性變[1]。Benson等[2]在1988年首次提出了后部皮層萎縮,用以概括5名有突出視覺主訴而記憶力、洞察力和判斷力相對保留的患者,這些患者最后均發(fā)展為Balint’s綜合征或Gerstmann’s綜合征,其中3例患者的神經(jīng)影像學表現(xiàn)為突出的頂枕葉萎縮,故因此命名。其典型發(fā)病年齡在50～65歲,主要的影像學特點是大腦后部皮質萎縮和代謝降低[1,3]。PCA的臨床表現(xiàn)主要涉及后部腦區(qū)的損害,包括視空間和視知覺障礙、失讀、Balint’s或Gerstmann’s綜合征的表現(xiàn)、經(jīng)皮層感覺性失語,而情景記憶在早期相對保留或僅有輕度損害[4]。這與典型阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的臨床表現(xiàn)顯著不同。由于至少80%PCA的神經(jīng)病理學表現(xiàn)為AD的病理改變[5-7],即神經(jīng)原纖維纏結和β淀粉樣蛋白沉積,此外,大部分PCA的淀粉樣蛋白神經(jīng)影像[8]和腦脊液生物標志物變化也與AD相似[9],因此,目前普遍認為PCA是AD的非典型形式[1]。PCA的發(fā)病率相對較低,對PCA的認識也相對不足,很多患者得不到及時的診治,甚至在早期被誤診為精神疾病或眼科疾病。目前國內外關于PCA的研究在遺傳學、神經(jīng)影像、神經(jīng)心理等方面均取得了諸多進展,對其病理改變、臨床表現(xiàn)的認識也不斷加深。本文針對這些內容進行綜述。

流行病學 PCA的發(fā)病率和患病率目前仍不清楚,但由于對該病的認識普遍不足,任何統(tǒng)計都可能低估PCA的存在[1]。據(jù)估計,PCA在所有癡呆患者中占到4%,在AD中占到5%[10]。我國目前關于PCA的報道還很少。PCA的發(fā)病年齡比典型遺忘型AD要相對年輕很多,大多數(shù)研究報道PCA的起病年齡為50歲到60歲早期[11],男女間發(fā)病率并無差異[6,11]。

遺傳學 Otsaki等[12]報道了1例70歲PCA患者的姐姐在80歲時出現(xiàn)與該患者類似的進行性癡呆,這是第1例陽性家族史的報道,它提示PCA可能像AD一樣有遺傳的可能。目前沒有研究發(fā)現(xiàn)PCA的基因表型與常染色體顯性遺傳的AD有關,apoE表型在PCA和典型AD中是否存在差異也尚無統(tǒng)一結論。主要原因可能是研究PCA和典型AD的納入標準不同,且均缺乏病理學證據(jù),因此仍需病理確診的大樣本病例研究來獲得可靠的結論。迄今發(fā)現(xiàn)的PCA基因突變主要局限于一些病例報道中,指出PCA存在某些基因的錯義突變,如PSEN1I211M[13],PSEN1G223R[14],PSEN2M239I[15],MAPTV363I[16]和GRNR110X[17]。此外,在一個家族性的PCA中發(fā)現(xiàn)其PRNP基因中有120個堿基對的八肽重復嵌入突變[18]。

病理學和病理生理學 病理研究發(fā)現(xiàn)PCA以AD的病理改變最常見,占到80%[6,19-20],一小部分也表現(xiàn)為其他的病理改變,比如皮質基底節(jié)變性、路易體癡呆、朊蛋白病(包括克雅氏病和家族性致死性失眠癥)和皮質下膠質增生[6,20],提示了PCA在病理改變上具有異質性。因此,也有學者提出PCA應該被當做一種獨立的疾病[21]。目前樣本量最大的病理研究收集了21例PCA患者的病理數(shù)據(jù),其中13例表現(xiàn)為AD的病理改變,2例表現(xiàn)為AD-路易小體變異型,1例表現(xiàn)為AD合并帕金森病(Parkinson’ disease,PD),1例表現(xiàn)為路易體癡呆(Dementia with Lewy bodies,DLB)合并皮質下膠質增生,2例表現(xiàn)為皮質基底節(jié)變性,2例表現(xiàn)為朊蛋白病(包括克雅氏病和家族性致死性失眠癥)[6]。但是PCA和典型AD病理改變的分布并不相同,相關研究指出PCA淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結在視覺相關的枕-頂-顳區(qū)密度最高,在額葉密度最低[22-23],而典型AD的淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結主要分布于記憶相關的區(qū)域,比如海馬和顳葉內側皮層。然而,也有報道稱與典型AD相比,PCA的淀粉樣斑塊沉積在海馬體和海馬下角更少,在其余皮質區(qū)的分布并無明顯差異[20]。這些研究結果的差異可能與納入標準、患者年齡、疾病嚴重度、病理定量的方法學等有關。PCA的腦脊液生物標志物(Aβ42降低,T-tau升高,P-tau181升高)與典型AD相似[24-27],這也為PCA主要表現(xiàn)為AD的病理改變提供了證據(jù)。

事實上,PCA的視覺癥狀是由比枕葉初級視皮層V1區(qū)更高級的視覺處理通路損害導致的,背側視覺通路(枕-頂葉皮層)和腹側視覺通路(枕-顳葉皮層)都會有不同程度的受累[1,28]。背側通路負責識別物體的位置和運動,病變會導致Balint’s綜合征、失寫和失用;腹側通路負責調節(jié)物品、面孔、顏色和文字的識別,病變會引起視覺失認、面孔失認、色盲和失讀[29]。有研究表明有視空間缺陷(背側視覺通路功能障礙)的患者枕-頂葉皮層厚度更小,而視知覺缺陷(腹側視覺通路功能障礙)的患者枕-顳葉皮層厚度更小[30]。相關性分析顯示同時認識不能與右枕葉、右扣帶回后部和右側視皮層的低代謝有關;視覺性共濟失調與左枕葉和左側視皮層的低代謝有關;眼球運動失用與左頂葉、左扣帶回后部左頂葉皮層內側的低代謝有關[31]。

臨床表現(xiàn) PCA常見的臨床表現(xiàn)包括Balint’s綜合征(同時認識不能,眼球運動失用,視覺性共濟失調)、Gerstmann’s綜合征(失算,失寫,手指失認,左右失認)的部分或全部表現(xiàn)、視覺失認、失讀和經(jīng)皮層感覺性失語[6,11,24,32-36]。同時認識不能是指將物體或圖像的各部分合成一個整體的能力喪失,患者僅能覺察和理解視野中的一個物體。眼球運動失用是指不能轉移注視方向,總是長時間注視某個假定的物體,跟蹤活動物體的能力也受損。視覺性共濟失調是指手-眼協(xié)調功能受損,移向視覺目標時出現(xiàn)空間定位錯誤,導致持續(xù)地尋找和抓住靜止的物體困難。多項研究表明其中最常見的癥狀是同時認識不能和失寫[4,11,31,37],這也是PCA早期的臨床特征,而視覺性共濟失調是PCA晚期的特點[31]。其他的表現(xiàn)包括面孔失認、失定向、穿衣失用、失語、色盲、忽略、幻覺和帕金森病[11]。情景記憶、執(zhí)行功能和語言功能在疾病早期階段不受影響,但隨著病情進展逐漸惡化,最終發(fā)展為全面性癡呆[1]。PCA患者的視覺癥狀很突出,包括閱讀時串行,不能判斷物品的距離,面孔失認,物體失認,上下樓梯或手扶電梯困難,在不平的地面上行走困難,開車停車困難,以及光敏感、視物變形、持續(xù)余像等[38]?；颊叩囊曈X癥狀并無特異性,在早期常常被誤認為由眼部疾病導致,比如白內障或黃斑病變,一些患者甚至接受了不必要的白內障手術。由于自身洞察力的相對保留,一些患者在早期還表現(xiàn)為焦慮、抑郁,因而被誤診為抑郁癥、焦慮癥,甚至裝病。有研究結果顯示,PCA患者的抑郁和焦慮表現(xiàn)較典型AD更加常見和嚴重[39-40],甚至是首發(fā)表現(xiàn)[41]。Snowden等[10]報道稱PCA錐體外系體征、肌陣攣、握持反射的發(fā)生率與典型的AD相似,分別為41%、24%和26%。一些患者會表現(xiàn)出運動癥狀,比如肌陣攣,常常與皮質基底節(jié)綜合征有關。25%的PCA患者還會出現(xiàn)視幻覺,視幻覺癥狀的存在常常提示其病理改變?yōu)槁芬仔◇w,這些患者震顫麻痹、快動眼睡眠障礙也更加常見,雖然這些患者最后可能會符合DLB的診斷標準,但是視幻覺、震顫麻痹平均在PCA首個視覺癥狀后4年才出現(xiàn)[42]。這些臨床表現(xiàn)和病理改變的差異突顯了進一步提高PCA臨床診斷標準清晰度的必要性。

診斷標準 關于PCA目前尚無統(tǒng)一的診斷標準,Mendez等[39]首先提出了PCA的診斷標準,Tang-Wai等后來對其進行了完善[20,39],兩者關于PCA的核心特征部分基本一致,核心特征必須全部具備:(1) 隱匿起病和逐漸進展;(2) 有視覺障礙的主訴,用原發(fā)性眼部疾病不能解釋;(3) 疾病早期相對保留的順行性記憶和自我洞察力;(4) 病程中始終存在致殘性的視覺障礙;(5) 存在以下癥狀之一:同時認識不能伴或不伴視覺性共濟失調或眼球運動失用,建構性運用障礙,視野缺損,環(huán)境失定向,Gerstmann’s綜合征中的任一表現(xiàn);(6) 排除卒中、腫瘤、早期出現(xiàn)帕金森綜合征和視幻覺。

支持的體征包括失讀、起病年齡相對較早、觀念運動性失用、穿衣失用、面孔失認。神經(jīng)心理檢查發(fā)現(xiàn)頂葉和/或枕葉功能缺損,神經(jīng)影像有后皮質萎縮或低灌注的證據(jù)。

以上診斷標準是基于單中心的臨床經(jīng)驗所提出的,并沒有得到廣泛驗證。仍需進一步研究PCA臨床表現(xiàn)、神經(jīng)影像學、腦脊液生物標志物、組織病理學之間的關系,以多專業(yè)中心的共識為基礎,不斷完善PCA的診斷標準。

神經(jīng)影像學 早期的研究經(jīng)目測頭顱MRI表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)PCA兩側的后部腦區(qū)存在萎縮(比如枕葉、頂葉和顳葉)[6,39,43]。近幾年,基于體素水平的橫斷面形態(tài)測量發(fā)現(xiàn),與健康對照組相比,PCA頂葉和枕葉的灰質體積明顯減小,其次是顳葉[36-37]。一篇納入205名PCA、184名典型AD患者和249名正常對照的針對MRI大腦形態(tài)測量學的Meta分析結果顯示,PCA患者的腦萎縮主要位于右側枕葉腦回和右后葉,而AD腦萎縮主要位于左側海馬和海馬旁回[44]。但是到了疾病后期,PCA和AD均表現(xiàn)為廣泛的灰質萎縮,此時的MRI表現(xiàn)并不能為鑒別診斷提供有用的信息[45]。當患者的MRI表現(xiàn)并不典型,而臨床表現(xiàn)提示PCA時,FDG-PET顯示大腦后部低代謝或者SPECT提示后部低灌注[46]將有助于臨床醫(yī)師做出診斷。有研究報道了PCA患者后部皮質代謝降低的特點[47]。后來的一些FDG-PET功能成像研究也提示PCA患者存在一致的頂枕區(qū)及后顳部皮質代謝減低,也提示了雙側眶額皮質局灶性低代謝,可能與頂枕區(qū)域傳人纖維的減少有關[4,29]。PiB-PET顯像顯示PCA存在Aβ過度沉積,尤其是在頂葉和枕葉[25,47-49],也有研究顯示PCA存在廣泛的淀粉樣蛋白沉積,與典型AD并無明顯差異[9,50],均表現(xiàn)為彌漫的額、顳、頂和枕葉皮質的沉積。因此我們認為PCA的臨床表現(xiàn)與淀粉樣蛋白分布無關,而是與神經(jīng)網(wǎng)絡的破壞有關。典型AD的MRS表現(xiàn)為某些解剖部位NAA水平的下降和Ins水平的升高[51-52]。Whitwell等[36]比較了PCA和典型AD扣帶回后部和楔前葉的MRS表現(xiàn),并未發(fā)現(xiàn)其物質代謝存在差異,PCA可見扣帶回后部NAA/Cr下降[36,53]?？蹘Щ睾蟛渴悄J網(wǎng)絡中最重要的節(jié)點,在AD的病程進展中不斷被破壞[54],但并不出現(xiàn)在其他類型的癡呆中,因此,這也為PCA是AD的變異型提供了證據(jù)。但是仍然需要進一步的隨訪研究來明確MRS對疾病的早期診斷和預后能否提供有用的信息。有限的DTI研究顯示PCA后部腦區(qū)的白質纖維束完整性下降[55-57]。

神經(jīng)心理學 根據(jù)PCA常見的臨床表現(xiàn),對可能的PCA患者需要進行全面的神經(jīng)心理評估,重點包括視知覺和視空間能力、閱讀能力、Balint’s綜合征和Gerstmann’s綜合征的表現(xiàn)[4,6,11,24,32-36,45]。全面評估PCA的視覺相關損害需要進行物品、面孔、顏色失認的篩查,復雜圖形的識別,環(huán)境定向,視覺忽略,總體和局部視覺處理的評估等。其中評估視知覺、視空間損害的常用量表包括Rey-Osterrieth復雜圖形模仿、線方向判斷、視覺物體與空間感知測驗、Hooper視覺組織測驗;評估視覺失認常用Bonston命名測驗、名人面孔命名;評估同時認識不能可使用重疊物品識別、Navon字母等;評估環(huán)境定向力常用在地圖上描述路線、追蹤、定位地表等;通過讓受試者展示如何使用一些實際物品來評估觀念運動性失用。同時還需要評估患者的計算力、書寫能力、左右手及手指的識別能力。描繪幾何圖形、畫圖、圖像判斷都是對PCA敏感的檢查,能為PCA的診斷提供有用的信息。有研究在對基本和高級視知覺進行詳細比較之后,發(fā)現(xiàn)所有的PCA患者都表現(xiàn)為至少一個基本視覺過程的損害,從而強調了視覺基本方面的易感性[30]。對PCA患者進行視覺方面的認知評估,還可以發(fā)現(xiàn)以下特點:包括有效視野減少、反向大小現(xiàn)象、視野擁擠、視覺定向障礙、眼球運動控制障礙、顏色感知異常[58]。詳細地說,PCA患者表現(xiàn)出難以將視野感知為一個整體,而是僅僅看到一些碎片;隨著字號的擴大,患者的閱讀表現(xiàn)反而更差;臨近刺激會干擾對目標的識別;不能在3D空間中定位靜止的物體;靜止的物體在患者看來在移動或跳躍。而PCA患者的情景記憶、執(zhí)行功能和語言能力在早期階段相對保留,隨著疾病進展到全面癡呆階段而逐漸惡化[1,11,59]。由于基本和高級視覺的缺陷,PCA患者在所有視覺相關的認知測驗中均表現(xiàn)較差,如視覺記憶回憶、連線測驗、Stroop色詞測驗等。因此,評估PCA患者非視空間與視知覺域的功能時應盡量選用視覺需要最小的任務。比如,評估情景記憶使用聽覺詞語回憶,而不是視覺記憶回憶。

治療 由于PCA發(fā)病年齡早、臨床表現(xiàn)特殊,患者經(jīng)常到眼科就診或不就診,從而延誤診治。由于自身洞察力的相對保留,一些患者在早期還表現(xiàn)為焦慮、抑郁,因而被誤診抑郁癥、焦慮癥,甚至裝病,直到神經(jīng)心理學檢測發(fā)現(xiàn)患者存在頂葉、枕葉或頂枕葉功能障礙。因為PCA相對少見,病理改變有異質性,對于PCA的治療幾乎沒有循證醫(yī)學證據(jù)來評估其有效性。目前為止還沒有研究評估過膽堿酯酶抑制劑(比如多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏等)治療PCA的療效,但是由于PCA最常見的病理改變是AD,所以這些藥物似乎是適合的。臨床經(jīng)驗和一些病例報道顯示出使用膽堿酯酶抑制劑有一定的臨床獲益[60],主要見于以AD為病理改變的患者?？挂钟羲幙梢杂糜诔掷m(xù)情緒低落的患者。當患者處于疾病的輕至中度階段,其記憶、語言、洞察力等能力還相對保留,必要時可以參加病友支持聚會、活動小組以及進行個人心理治療。PCA患者可以從使用為盲人和弱視者設計的物品,比如顯示簡化的手機、聲音識別軟件、有聲讀物、提高家中環(huán)境亮度的燈等獲益。

結語 PCA是一種目前仍認識不足的神經(jīng)退行性變,病理改變多種多樣,其中最常見的是AD樣病理改變,因此它被認為是AD的一種變異型。PCA最常見的癥狀包括視空間和視知覺障礙、失讀、Balint’s綜合征和Gerstmann’s綜合征。由于PCA發(fā)病率低,缺乏大樣本、病理診斷明確的研究,其組織病理學、遺傳學、神經(jīng)影像學仍無統(tǒng)一的定論,診斷標準也有待進一步完善。目前PCA的治療手段有限,藥物和非藥物干預的有效性缺乏研究,對于這些方面仍需更多努力和關注。

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Progress in posterior cortical atrophy research

XU Yan, GUO Qi-hao△

(DepartmentofNeurology,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China)

Posterior cortical atrophy (PCA) is a kind of neurodegenerative dementia,which is characterized by the progressive decline of visuoperceptual,visuospatial,reading and writing ability and praxic skills.Neuroimaging usually shows atrophy or metabolic decrease in posterior brain regions.The most common neuropathologic changes of PCA are amyloid plaques deposition and neurofibrillary tangles in posterior cortex.In general,PCA is considered as a variant form of Alzheimer’s disease.

posterior cortical atrophy; visual impairment; Balint’s syndrome; Gerstmann’s syndrome

國家自然科學基金(81171019)

R742

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.03.017

2016-07-27;編輯:王蔚)

△Corresponding author E-mail:dr.guoqihao@126.com

*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81171019).