TAR DNA結(jié)合蛋白43的表達(dá)與腦損傷的相關(guān)性研究進(jìn)展

葉瑤，李如波，馬詩雨，魏雪婷，徐琪

（1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)院，遼寧沈陽 110000；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院，遼寧沈陽 110122）

TAR DNA結(jié)合蛋白43的表達(dá)與腦損傷的相關(guān)性研究進(jìn)展

葉瑤1，2，李如波1，馬詩雨2，魏雪婷2，徐琪2

（1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)院，遼寧沈陽 110000；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院，遼寧沈陽 110122）

TAR DNA結(jié)合蛋白43（TAR DNA-binding domain protein 43，TDP-43）是一種高度保守、廣泛表達(dá)的核蛋白。如今發(fā)現(xiàn)TDP-43在大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默癥患者中表達(dá)，為神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的標(biāo)記蛋白。本文從目前國(guó)內(nèi)外的研究現(xiàn)狀出發(fā)，圍繞TDP-43的表達(dá)與腦損傷的相關(guān)性，在對(duì)TDP-43生物學(xué)特性認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上，著重探討TDP-43在急、慢性顱腦損傷中的特殊表達(dá)與作用，從而探索TDP-43在法醫(yī)病理學(xué)中確定死亡原因、判定致傷致殘情況的可行性。

法醫(yī)病理學(xué)；腦損傷；綜述；TAR DNA結(jié)合蛋白43

TAR DNA結(jié)合蛋白43（TAR DNA-binding domain protein 43，TDP-43）是一種由414個(gè)氨基酸組成的高度保守的蛋白質(zhì)，表觀分子量約為43000。TDP-43是一種DNA和RNA結(jié)合蛋白，參與轉(zhuǎn)錄抑制、RNA剪切和應(yīng)激反應(yīng)中的RNA代謝[1]。1995年首次被Ou等[2]發(fā)現(xiàn)，并被確定為存在于細(xì)胞核內(nèi)能與HIV-1 TAR DNA元件結(jié)合的轉(zhuǎn)錄抑制因子。直到2006年，病理性TDP-43才被確認(rèn)為肌萎縮性側(cè)索硬化癥和泛素陽性包涵體額顳葉變性中細(xì)胞內(nèi)泛素化包涵體的主要蛋白質(zhì)，且TDP-43在這些神經(jīng)退行性疾病中有著共同的發(fā)病機(jī)制[1，3]。目前，TDP-43與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的全面的細(xì)節(jié)性臨床病理學(xué)研究已經(jīng)展開[4]，且在深入研究過程中，逐漸發(fā)現(xiàn)了TDP-43與腦損傷之間的密切關(guān)系。

1 TDP-43的生物學(xué)特性

編碼TDP-43的TARDBP基因位于人類1號(hào)染色體1p36.2上[5]，包含5個(gè)編碼和2個(gè)非編碼外顯子，通過可變剪接可表達(dá)11種不同的蛋白變異體。TDP-43在嚙齒動(dòng)物和人類組織中都廣泛分布。在胰腺、胎盤、脾、睪丸、卵巢、肺、腎、脊髓和大腦中，TDP-43 mRNA和蛋白水平都廣泛表達(dá)[5]。

1.1 TDP-43的結(jié)構(gòu)

在結(jié)構(gòu)上，TDP-43與不均一核糖核蛋白家族成員相似[2]，含有兩個(gè)高度保守的RNA識(shí)別基序，后面跟有一個(gè)富含甘氨酸的C末端結(jié)構(gòu)域。RNA的識(shí)別基序能夠介導(dǎo)TDP-43與RNA或DNA的結(jié)合以及其他蛋白相互作用。RNA的識(shí)別基序含有兩個(gè)保守的片段，分別是位于該結(jié)構(gòu)域N末端的RNP2六肽序列和RNP1八肽序列[6]。此外，以往的研究表明，TDP-43的C末端區(qū)域?qū)τ谶@種蛋白在核內(nèi)的正確分布起著重要作用[7]。TDP-43除了RNA識(shí)別基序外，還包含一個(gè)特定的核定位信號(hào)和富含亮氨酸的核輸出信號(hào)。TDP-43是一種磷蛋白，有63個(gè)潛在的磷酸化位點(diǎn)，例如379、403/404、409、410位的絲氨酸殘基。據(jù)推測(cè)，TDP-43還含有3個(gè)caspase-3水解位點(diǎn)，剪切后將產(chǎn)生3個(gè)包含C末端的相對(duì)分子量為42000、35000或25000大小的片段[8]。

1.2 TDP-43的功能

有研究[4]發(fā)現(xiàn)，TDP-43蛋白作為一種多功能RNA結(jié)合蛋白，參與：（1）囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子和載脂蛋白A基因的外顯子跳躍；（2）作為SMN基因外顯子的包含因子；（3）通過其與3′UTR的直接相互作用使低分子量的神經(jīng)絲蛋白mRNA保持穩(wěn)定；（4）調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶6的表達(dá)和microRNA的生物合成。小鼠中的TDP-43也可以與其臨近的SP-10基因啟動(dòng)子（頂體囊泡蛋白1）結(jié)合，參與并調(diào)節(jié)精子的發(fā)生，從而表明TDP-43對(duì)其表達(dá)具有調(diào)控作用。還有研究表明，TDP-43的功能還包括：（1）通過與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存蛋白相互作用構(gòu)成核體支架（即雙螺旋體）；（2）對(duì)細(xì)胞周期與細(xì)胞凋亡的調(diào)控；（3）對(duì)mRNA的運(yùn)輸和突觸部位局部翻譯的調(diào)控。因此，TDP-43的生理性功能是多樣的但并不完全是特征性的，可能通過與DNA、RNA和（或）蛋白質(zhì)的結(jié)合來參與多個(gè)生物過程的調(diào)節(jié)[9-12]。

病理狀態(tài)下，TDP-43異常從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移至細(xì)胞質(zhì)中，并形成主要由過度磷酸化和含C末端區(qū)域的TDP-43片段組成的泛素包涵體，稱病理性TDP-43蛋白，存在于細(xì)胞質(zhì)中。這一神經(jīng)退行性TDP-43蛋白病的關(guān)鍵特征可能極其重要，體現(xiàn)了TDP-43在胞質(zhì)中的C末端片段具有聚集的能力。因此，盡管TDP-43最初被認(rèn)為在核內(nèi)發(fā)揮的作用相對(duì)較弱，但是近幾年的研究已經(jīng)證明，神經(jīng)退行性紊亂與TDP-43的胞質(zhì)包涵體的出現(xiàn)有直接聯(lián)系[13]。

2 TDP-43在腦損傷法醫(yī)學(xué)鑒定中的應(yīng)用

創(chuàng)傷性腦損傷作為頭部外傷的結(jié)果一般分為兩種類別。（1）急性顱腦損傷：包括輕微腦損傷或短期后遺癥和災(zāi)難性腦損傷類型的震蕩。這類腦損傷很可能導(dǎo)致死亡，最常見的原因是硬腦膜下血腫。（2）慢性顱腦損傷：被稱為拳擊手癡呆或慢性創(chuàng)傷性腦病，是專業(yè)拳擊手和其他身體接觸類運(yùn)動(dòng)的運(yùn)動(dòng)員因反復(fù)頭部創(chuàng)傷導(dǎo)致的神經(jīng)退行性病癥，往往在運(yùn)動(dòng)生涯結(jié)束之后經(jīng)過幾年時(shí)間才開始出現(xiàn)[14]。

2.1 創(chuàng)傷性腦損傷的法醫(yī)病理學(xué)變化

研究表明，創(chuàng)傷性腦損傷中存在細(xì)胞凋亡，腦損傷后引起的神經(jīng)細(xì)胞死亡可能通過壞死和凋亡兩種途徑[15]。且神經(jīng)細(xì)胞凋亡與壞死的時(shí)序空間分布不同。在創(chuàng)傷早期的中心部位，主要表現(xiàn)為細(xì)胞腫脹、壞死，而在外力打擊相對(duì)較輕的損傷灶周邊部位，傷后一段時(shí)間內(nèi)表現(xiàn)為細(xì)胞凋亡。在損傷時(shí)間的推斷方面，凋亡是某些病理生理因子和調(diào)控基因表達(dá)水平發(fā)生變化，引發(fā)的一系列反應(yīng)而完成的。在這一過程中存在著時(shí)間-空間-效應(yīng)關(guān)系和規(guī)律性的時(shí)序變化。而TDP-43蛋白作為神經(jīng)元細(xì)胞核中的保守蛋白，參與著細(xì)胞周期與細(xì)胞凋亡的調(diào)控。因而，在創(chuàng)傷性腦損傷發(fā)生后，TDP-43蛋白的表達(dá)部位、表達(dá)水平的改變與損傷時(shí)間的關(guān)系，可能成為推斷腦損傷時(shí)間的依據(jù)。

2.2 基于TDP-43的急性顱腦損傷研究

在急性顱腦損傷方面，盡管Johnson等[16]關(guān)于急、慢性顱腦損傷的研究發(fā)現(xiàn)，單次腦損傷的幸存者并不會(huì)有TDP-43蛋白病以及異常磷酸化的TDP-43包涵體的出現(xiàn)，但彭敏[17]所設(shè)計(jì)的大鼠腦損傷模擬實(shí)驗(yàn)卻顯示，急性顱腦損傷后腦組織中的TDP-43會(huì)發(fā)生變化且有一定的規(guī)律性。急性創(chuàng)傷性腦損傷后，神經(jīng)元損傷水腫，胞核極不規(guī)則，有些胞核破裂，胞核中物質(zhì)轉(zhuǎn)移至胞質(zhì)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，第1天胞質(zhì)中開始出現(xiàn)胞核中轉(zhuǎn)移過來的TDP-43，第3天時(shí)胞質(zhì)中TDP-43包涵體明顯增加，第7天TDP-43包涵體的量達(dá)到最高峰，第14天時(shí)開始逐漸減少，至第28天時(shí)只見少量殘留，但仍高于正常組。

2.3 基于TDP-43的慢性顱腦損傷研究

TDP-43的表達(dá)與慢性創(chuàng)傷性腦病關(guān)系密切，McKee等[18]發(fā)現(xiàn)，在慢性創(chuàng)傷性腦病患者的體內(nèi)，除了有tau蛋白神經(jīng)元纖維的變化、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的損失和皮質(zhì)脊髓束的變性外，還有大量的陽性TDP-43包涵體和軸突存在于脊髓中。與額顳葉變性相同，在慢性創(chuàng)傷性腦病中，同樣發(fā)現(xiàn)了TDP-43包涵體的存在且大腦中廣泛的區(qū)域受到影響。同樣，在一些慢性創(chuàng)傷性腦病患者中，TDP-43蛋白病波及脊髓并與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病相關(guān)，這是能證明在碰撞運(yùn)動(dòng)中反復(fù)的腦損傷可能與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病相關(guān)的第一個(gè)病理學(xué)證據(jù)。

2.3.1 額顳葉變性

額顳葉變性（frontotemporal lobar degeneration，F(xiàn)TLD）包括一類異質(zhì)性的神經(jīng)退行性疾病，其中部分與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病有關(guān)。從神經(jīng)病理學(xué)上看，F(xiàn)TLD可分為tau蛋白病和非tau蛋白病兩大類。最常見的tau蛋白病是FTLD-U，在這種形式的FTLD中，神經(jīng)元的包涵體對(duì)泛素顯示陽性而對(duì)tau蛋白和α-突觸核蛋白顯示陰性，有時(shí)膠質(zhì)細(xì)胞包涵體也如此[19，20]。Arai等[3，7]分別用相似但區(qū)別明顯的方法確定了TDP-43是FTLD-U的重要組成部分。

FTLD-TDP是FTLD最常見的一種病理亞型。Arai等[3]利用生物化學(xué)和免疫組織化學(xué)方法確定一種相對(duì)分子量為43 000的TDP-43是決定tau蛋白陰性而泛素包涵體陽性的主要結(jié)構(gòu)蛋白。Mackenzie等[21]研究FTLD-TDP病例，發(fā)現(xiàn)在FTLD-TDP各亞型中，TDP-43主要分布在額葉和顳葉新皮層區(qū)域的營(yíng)養(yǎng)不良性神經(jīng)突、神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)包涵體和神經(jīng)元內(nèi)包涵體中，在枕葉皮層和小腦區(qū)域則沒有分布。

2.3.2 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病和肌萎縮側(cè)索硬化

肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是以上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累為主要病理改變的進(jìn)行性、致死性神經(jīng)系統(tǒng)變性病，主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的肌無力和肌萎縮，部分患者伴隨癡呆[22]。TDP-43出現(xiàn)在ALS患者運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的泛素包涵體中，Piao等[23]對(duì)102例ALS尸體剖檢，發(fā)現(xiàn)全部病例的脊髓前角細(xì)胞胞質(zhì)中均有包涵體。針對(duì)該包涵體進(jìn)行TDP-43免疫組織化學(xué)染色，發(fā)現(xiàn)其全部呈現(xiàn)陽性。Zhang等[24]對(duì)20例ALS患者（其中6例為伴癡呆的ALS，即ALS-D）的皮質(zhì)、皮質(zhì)下、新紋狀體、邊緣系統(tǒng)、顳葉、脊髓等神經(jīng)組織進(jìn)行了TDP-43的免疫組織化學(xué)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在患者的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、額顳葉淺部皮質(zhì)、新紋狀體、蒼白球、黑質(zhì)、丘腦等處均有泛素陽性包涵體，其TDP-43也呈陽性反應(yīng)。

對(duì)ALS患者的腦干進(jìn)行深入的TDP-43病理分析發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元胞質(zhì)包涵體（neuronal cyto-plasmic inclusions，NCI）出現(xiàn)在面神經(jīng)、三叉神經(jīng)和舌神經(jīng)的細(xì)胞核內(nèi)[25，26]，但并不出現(xiàn)在動(dòng)眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、外展神經(jīng)或前庭神經(jīng)的細(xì)胞核內(nèi)[25]。顱神經(jīng)核是直接或間接受皮質(zhì)延髓束支配的，而有趣的是病理性TDP-43僅在接收皮層直接投射的核內(nèi)出現(xiàn)。

2.3.3 阿爾茨海默病

病理TDP-43的免疫反應(yīng)在阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）中是常見的。大約有25%～30%散發(fā)性的AD病例，患者體內(nèi)的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的包涵體內(nèi)出現(xiàn)TDP-43，但在家族性AD和唐氏綜合征的病例中，這一比例大約要低至14%[27]。

AD中病理性TDP-43的主要共同點(diǎn)是TDP-43只集中于大腦的邊緣，包括海馬、杏仁核和鄰近的皮層中[28-30]。其分布與病理性tau在AD中的分布重疊，以神經(jīng)纖維絲和神經(jīng)元纖維纏結(jié)的形式出現(xiàn)[31]。很明顯，AD中病理性TDP-43的廣泛分布情況與FTLDTDP中出現(xiàn)的情況有一些區(qū)別，這些區(qū)別包括神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核包涵體的出現(xiàn)，也包括營(yíng)養(yǎng)不良性神經(jīng)突，在這些神經(jīng)元中TDP-43更易于形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)[9]。

3 展望

TDP-43在正常情況下存在于細(xì)胞核內(nèi)，而伴隨腦損傷帶來的神經(jīng)元損傷，其存在部位必然會(huì)發(fā)生改變，表達(dá)方式也將出現(xiàn)異常[13]。目前的研究大多還集中在TDP-43與神經(jīng)退行性疾病的直接關(guān)系，雖然對(duì)于TDP-43參與致病的機(jī)制提出了一些假說，但仍未明確。而TDP-43的表達(dá)與腦損傷相關(guān)關(guān)系的研究明顯不足。創(chuàng)傷性腦損傷時(shí)TDP-43表達(dá)變化的研究提示，TDP-43作為標(biāo)志物質(zhì)具有參與法醫(yī)學(xué)腦損傷鑒定的可行性。因此，TDP-43可能會(huì)對(duì)法醫(yī)病理學(xué)鑒定時(shí)死亡原因的確定、致傷致殘情況的判定有所幫助，值得深入探索。

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Research Progress of the Relationship between the Expression of TAR DNA-binding Domain Protein 43 and Brain Injury

YE Yao1,2,LI Ru-bo1,MA Shi-yu2,WEI Xue-ting2,XU Qi2
（1.School of Forensic Medicine,China Medical University,Shenyang 110000,China;2.School of Clinical Medicine,China Medical University,Shenyang 110122,China）

TAR DNA-binding domain protein 43（TDP-43）is a highly conserved and widely expressed nuclear protein.Nowadays,the expression of TDP-43 can be found in most neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease,which makes it become a neurodegenerative disease associated marker protein.From the current research status at homeland and abroad,and around the relationship between the expression of TDP-43 and brain injury,this article emphatically probes into the specific expression and function of TDP-43 in acute and chronic brain injury based on the knowledge of its biological characteristics,which aims to explore the feasibility for determining the cause of death and the injury and disability situations by TDP-43 in forensic pathology.

forensic pathology;brain injuries;review;TAR DNA-binding domain protein 43

DF795.1

A

10.3969/j.issn.1004-5619.2017.03.016

1004-5619（2017）03-0289-04

2016-03-10）

（本文編輯：張建華）

遼寧省教育廳科學(xué)研究一般資助項(xiàng)目（L2013317）；遼寧省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（2014021027）

葉瑤（1993—），女，碩士研究生，主要從事臨床醫(yī)學(xué)、法醫(yī)病理學(xué)研究；E-mail：1206844734@qq.com

李如波，男，博士，教授，主要從事法醫(yī)病理學(xué)教學(xué)、研究及鑒定；E-mail：rbli@cmu.edu.cn