楊光，陳夢(mèng)茜，金在順

(牡丹江醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，黑龍江牡丹江157000)

上轉(zhuǎn)換納米粒子在細(xì)胞檢測(cè)及腫瘤靶向治療中的應(yīng)用進(jìn)展

楊光，陳夢(mèng)茜，金在順

(牡丹江醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，黑龍江牡丹江157000)

上轉(zhuǎn)換納米粒子(UCNPs)具有發(fā)光譜窄、發(fā)光強(qiáng)度高、不產(chǎn)生自體熒光與光漂白、粒子本身無毒等優(yōu)點(diǎn)。將UCNPs與特定抗體相結(jié)合形成的抗體-UCNPs軛合物具有靶向性，作為新一代熒光探針用于細(xì)胞的靶向檢測(cè)。改變UCNPs的成分，可使UCNPs作為一種納米載體，搭載特定化療藥物對(duì)腫瘤病灶進(jìn)行靶向治療；同時(shí)UCNPs還具有光熱治療和光動(dòng)力治療的性能，對(duì)腫瘤組織具有良好的協(xié)同治療效果。

上轉(zhuǎn)換納米粒子；靶向探針；靶向治療；分子成像

近年來，上轉(zhuǎn)換納米粒子(UCNPs)作為一種新興的發(fā)光材料，在生物醫(yī)學(xué)、化學(xué)、光學(xué)、環(huán)境監(jiān)測(cè)等領(lǐng)域引起了人們極大關(guān)注[1, 2]。由于其獨(dú)特的發(fā)光性能，已經(jīng)成功地應(yīng)用于細(xì)胞靶向檢測(cè)及腫瘤精準(zhǔn)治療。近年來其性能不斷被改進(jìn)，UCNPs可作為載體，裝載特定化療藥物，靶向殺死腫瘤細(xì)胞；同時(shí)對(duì)腫瘤還具有光熱治療(PTT)和光動(dòng)力治療(PDT)的作用。UCNPs可作為一種性能優(yōu)越的靶向探針應(yīng)用于醫(yī)學(xué)成像，其已與常規(guī)影像檢查相結(jié)合，提高影像檢查的準(zhǔn)確度?，F(xiàn)對(duì)UCNPs在細(xì)胞檢測(cè)、腫瘤靶向治療方面的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 UCNPs在細(xì)胞檢測(cè)中的應(yīng)用

1.1 腫瘤細(xì)胞 UCNPs靶向檢測(cè)腫瘤的功能已經(jīng)在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)。UCNPs合成后，表面分布有大量的帶有長(zhǎng)烷基鏈的油酸，其在水中不能均勻分布而成一種疏水狀態(tài)。Cao等[3]使粒子表面連接6-氨基己酸，6-氨基己酸功能化的UCNPs既表現(xiàn)出良好的水溶性，又可以借助6-氨基己酸上的氨基基團(tuán)與葉酸(FA)結(jié)合。結(jié)果顯示，F(xiàn)A/6-氨基己酸功能化的UCNPs具有靶向性，成功地作為一種探針應(yīng)用于人口腔表皮樣癌細(xì)胞(KB)靶向成像。UCNPs也可應(yīng)用于其他種類細(xì)胞的靶向成像，Wang等[4]將其與人宮頸癌細(xì)胞(HeLa)共同培養(yǎng)后上轉(zhuǎn)換熒光成像，結(jié)果顯示 NaYF4: Yb3+, Er3+UCNPs與HeLa細(xì)胞結(jié)合是基于兔抗癌胚抗原(CEA)8抗體與CEA之間特異性反應(yīng)而發(fā)生的靶向結(jié)合，CEA抗體修飾后的UCNPs適用于HeLa細(xì)胞的靶向成像。為使UCNPs既表現(xiàn)出親水性同時(shí)也要具有靶向性，Bogdan等[5]使UCNPs表面功能化連接肝素和堿性纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)。由于HeLa細(xì)胞表面存在有大量的bFGF受體[6]，功能化后的UCNPs不僅可以在水中均勻分部，而且理論上功能化后該粒子(肝素-bFGF-UCNPs)也具備了與HeLa細(xì)胞特異性結(jié)合的能力。未功能化的UCNPs與細(xì)胞培養(yǎng)后，細(xì)胞上幾乎未見熒光，而功能化的UCNPs與細(xì)胞培養(yǎng)后則可見明顯熒光。但之前文獻(xiàn)[7]已經(jīng)得出結(jié)論，肝素-UCNPs與HeLa細(xì)胞的結(jié)合并非是特異性結(jié)合，而是由于肝素作為陰離子多糖與細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)和其他帶電分子發(fā)生反應(yīng)導(dǎo)致的結(jié)合。因此得出結(jié)論，由于bFGF與bFGFR之間的特異性反應(yīng)，肝素-bFGF-UCNPs得以與HeLa細(xì)胞靶向結(jié)合，進(jìn)而可用于對(duì)HeLa細(xì)胞的靶向成像[5]。以上研究均證實(shí)功能化后的UCNPs可用于HeLa細(xì)胞的靶向成像。因此可以推測(cè)，將兩個(gè)實(shí)驗(yàn)融合，制備出一種靶向性更強(qiáng)的UCNPs，使之既偶聯(lián)有CEA抗體同時(shí)又帶有bFGF。與HeLa細(xì)胞共同孵育后，理論上該UNCPs對(duì)于HeLa細(xì)胞檢測(cè)的敏感性和靶向性將大大增強(qiáng)，將來有希望應(yīng)用于女性宮頸癌的早期篩查。

1.2 心肌細(xì)胞 縫隙連接是相鄰心肌細(xì)胞間電、化學(xué)偶聯(lián)的通道,亦是心室肌成為功能性合胞體的重要結(jié)構(gòu)。心肌有縫隙連接蛋白(CX)40、43與45的表達(dá),心室肌主要表達(dá)CX43。心肌在缺血再灌注、肥厚、衰竭、高膽固醇與糖尿病條件下,心肌細(xì)胞縫隙連接均發(fā)生重塑。由以上疾病引起的重塑特征相似，均為CX43表達(dá)降低合并非均勻化、側(cè)面化與去磷酸化[8]。因此，可以通過檢測(cè)CX43的表達(dá)量來評(píng)估心肌細(xì)胞的生長(zhǎng)狀況。Nagarajan等[9]將二氧化硅包覆的NaYF4: Yb3+, Er3+UCNPs氨基功能化，與抗CX43抗體共價(jià)結(jié)合，形成CX43抗體-UCNPs軛合物。CX43抗體-UCNPs軛合物與心肌細(xì)胞(H9c2)共培養(yǎng)，隨著培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)，細(xì)胞不斷增殖。對(duì)該細(xì)胞進(jìn)行激光共聚焦成像發(fā)現(xiàn)，釋放明亮上轉(zhuǎn)換熒光的位點(diǎn)明顯增多。這主要是由于起初細(xì)胞數(shù)目較少，心肌細(xì)胞間的縫隙連接通道還未構(gòu)建完成，進(jìn)而導(dǎo)致CX表達(dá)量很少。待細(xì)胞增殖到一定密度后，心肌細(xì)胞彼此相鄰更為緊密，細(xì)胞間的縫隙連接通道形成，從而導(dǎo)致CX表達(dá)量也明顯升高，上轉(zhuǎn)換熒光位點(diǎn)也較之前增多。由于鼠成肌細(xì)胞CX43表達(dá)量非常低[10]，將鼠成肌細(xì)胞與CX43抗體-UCNPs軛合物在同樣的條件下培養(yǎng)，隨著培養(yǎng)時(shí)間延長(zhǎng)，細(xì)胞表面的上轉(zhuǎn)換熒光的位點(diǎn)數(shù)依然很少。這證實(shí)了CX43抗體-UCNPs與H9c2細(xì)胞CX的結(jié)合是基于CX43抗體與CX43之間的特異性結(jié)合。因此認(rèn)為UCNPs還可用于檢測(cè)心肌細(xì)胞生長(zhǎng)狀態(tài)。通過此方法對(duì)CX43的表達(dá)量進(jìn)行準(zhǔn)確檢測(cè)，將其作為一個(gè)重要指標(biāo)用于評(píng)估高血壓、糖尿病、心肌梗死等疾病的預(yù)后情況，同時(shí)對(duì)于早期篩查心臟疾病也具有廣闊的應(yīng)用前景。

1.3 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs) BMSCs在臨床應(yīng)用方面已經(jīng)引起了廣泛關(guān)注，尤其是應(yīng)用于骨損傷修復(fù)和骨再生。研究表明，移植的BMSCs通過分化成為成骨細(xì)胞促進(jìn)骨的再生[11]，但其作用機(jī)制目前仍不明確。Ma等[12]制備了一種UCNPs用其標(biāo)記和監(jiān)測(cè)正處于分化過程中的兔BMSCs。他們首先將NaYF4: Yb3+, Er3+UCNPs用帶負(fù)電荷的聚丙烯酸(PAA)和帶正電荷的聚烯丙基胺鹽酸鹽(PAH)去修飾形成PAH-PAA-UCNPs，以提高UCNPs被細(xì)胞攝取的能力[13]。將兔BMSCs(rBMSCs)和PAH-PAA-UCNPs在成骨細(xì)胞培養(yǎng)基中一起誘導(dǎo)培養(yǎng)。發(fā)現(xiàn)rBMSCs內(nèi)可見大片綠色熒光，且隨著PAH-PAA-UCNPs濃度增加熒光強(qiáng)度也變得更為強(qiáng)烈。因此認(rèn)為rBMSCs可以被PAH-PAA-UCNPs高效標(biāo)記，但并不能證明在rBMSCs分化過程中PAH-PAA-UCNPs對(duì)細(xì)胞起到了追蹤標(biāo)記的作用。骨鈣素(OC)是由成骨細(xì)胞產(chǎn)生的一種典型蛋白，通過免疫熒光實(shí)驗(yàn)對(duì)骨鈣素進(jìn)行檢測(cè)可確定是否發(fā)生了成骨細(xì)胞分化[14]。為了進(jìn)一步驗(yàn)證，將rBMSCs與PAH-PAA-UCNPs在生骨分化培養(yǎng)基中誘導(dǎo)培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)在誘導(dǎo)培養(yǎng)14 d后，細(xì)胞內(nèi)可見OC表達(dá)陽性并且隨著誘導(dǎo)時(shí)間的延長(zhǎng)OC表達(dá)量明顯增加，說明rBMSCs分化良好。同時(shí)，在分化的全過程中被標(biāo)記的rBMSCs內(nèi)可見強(qiáng)烈的上轉(zhuǎn)換熒光。因此認(rèn)為在rBMSCs成骨分化過程中，PAH-PAA-UCNPs可用于標(biāo)記、長(zhǎng)期追蹤檢測(cè)rBMSCs。這為以后對(duì)干細(xì)胞治療疾病、損傷修復(fù)機(jī)制的研究奠定了基礎(chǔ)。

2 UCNPs在腫瘤靶向治療中的應(yīng)用

Chen等[15]利用UCNPs的光學(xué)特點(diǎn)將其成功的應(yīng)用于DNA傳感器的發(fā)明。DNA傳感器主要是由UCNPs和兩個(gè)寡核苷酸(DNA1-生物素和DNA2-羅丹明)構(gòu)成。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)制備好的DNA傳感器未與靶DNA結(jié)合時(shí)，在980 nm 近紅外光(NIR)激發(fā)下，僅見UCNPs所釋放的上轉(zhuǎn)換熒光，DNA2-羅丹明所釋放的熒光微乎其微。隨著靶DNA長(zhǎng)度的增加，在580 nm處檢測(cè)到的熒光強(qiáng)度也隨之增加，這與羅丹明釋放光波長(zhǎng)相一致，而UCNPs所釋放的綠色上轉(zhuǎn)換熒光強(qiáng)度則明顯下降。由于DNA傳感器與靶DNA之間遵循著堿基互補(bǔ)配對(duì)原則，因此，通過檢測(cè)羅丹明所釋放的熒光強(qiáng)度，可以對(duì)感興趣的DNA進(jìn)行靶向檢測(cè)，有助于在基因水平對(duì)疾病進(jìn)行早期診斷，尤其對(duì)于惡性腫瘤的早期預(yù)測(cè)意義重大。

2.1 作為化療藥物的載體 UCNPs可作為載體，搭載化療藥物靶向殺死腫瘤細(xì)胞，避免化療藥物對(duì)正常細(xì)胞的損傷。Wang等[16]將阿霉素(DOX)與葉酸功能化的UCNPs(FA-UCNPs)相連接。FA受體陽性的人口腔表皮樣癌細(xì)胞(KB)分別與UCNPs-FA-DOX、UCNPs-DOX進(jìn)行培養(yǎng)。結(jié)果顯示UCNPs-FA-DOX培養(yǎng)的KB細(xì)胞活性降低。將FA受體陰性的人宮頸癌細(xì)胞分別與UCNPs-FA-DOX、UCNPs-DOX進(jìn)行培養(yǎng)，顯示兩組HeLa細(xì)胞活性無明顯變化。證明在FA的靶向作用下，KB細(xì)胞對(duì)UCNPs-FA-DOX的內(nèi)吞作用增加。與外界環(huán)境相比，細(xì)胞內(nèi)pH值下降，DOX在細(xì)胞內(nèi)大量釋放，進(jìn)而導(dǎo)致KB細(xì)胞活性降低。因此認(rèn)為UCNPs不僅應(yīng)用于細(xì)胞的靶向檢測(cè)，其在載有化療藥物的條件下，還具備靶向殺腫瘤細(xì)胞的潛能。Yang等[17]以Y(OH)CO3: Yb3+, Er3+納米球?yàn)樵希c葉酸相結(jié)合，成功合成了NaYF4-PEI-FA軛合物。且通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)該空心/介孔結(jié)構(gòu)的粒子具有無毒性以及對(duì)于HeLa細(xì)胞的檢測(cè)具有靶向性。將NaYF4-PEI-FA軛合物與DOX結(jié)合，發(fā)現(xiàn)與NaYF4-PEI-FA-DOX軛合物共同培養(yǎng)的HeLa細(xì)胞內(nèi)紅色信號(hào)明顯多于與NaYF4-PEI-DOX軛合物共同培養(yǎng)的細(xì)胞，證明前者細(xì)胞對(duì)DOX的攝取量更多。因此，空心/介孔結(jié)構(gòu)的NaYF4: Yb3+, Er3+納米粒子有潛力應(yīng)用于細(xì)胞的靶向成像以及抗腫瘤藥物的搭載。與Wang等研究相比，Yang等改進(jìn)了納米材料的性能，DOX的運(yùn)載效率得到了較大提高，進(jìn)而可以高效殺傷、殺死腫瘤細(xì)胞。

2.2 PTT與PDT 將UCNPs的載體性能與其產(chǎn)生的光熱性能相結(jié)合，成功制備了新型納米探針，可對(duì)腫瘤進(jìn)行藥物和光熱協(xié)同治療。PTT作為一種微創(chuàng)治療方法，已經(jīng)引起了研究者的廣泛關(guān)注。在近紅外光的激發(fā)下，新型粒子可將近紅外光能轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮茏饔糜谀[瘤細(xì)胞進(jìn)行抗癌治療[18]。Liu等[19]成功制備了具有上述功能的UCNPs，該粒子中心部分含有硫化銅(CuS)，最外圍被聚丙烯酸(PAA)包覆，形成UCNPs-CuS-PAA耦合物(UCP)，證實(shí)UCP具有良好的光熱性能。他們還發(fā)現(xiàn)由于粒子表面的PAA帶有負(fù)電荷而DOX帶有正電荷，UCP對(duì)于DOX的搭載能力也提升至18%。將其經(jīng)尾靜脈注射于背部長(zhǎng)有肝癌(H22腫瘤細(xì)胞)的小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)腫瘤大小及重量均減小。因此認(rèn)為在808 nm NIR的激發(fā)下，UCP可作為一種良好的探針應(yīng)用于腫瘤的藥物、光熱協(xié)同治療，大大提高了腫瘤的治療效率。

PDT是利用光敏藥物和激光活化治療腫瘤的一種新方法。在一定波長(zhǎng)光的刺激下，光敏劑會(huì)將能量傳遞給細(xì)胞周圍的氧，形成活性氧簇(ROS)。ROS可引起一系列的腫瘤血管反應(yīng)，如血管痙攣、血流淤滯、血栓形成、血管永久閉塞等，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡甚至死亡[20]。

Liang等[21]制備了一種集細(xì)胞靶向成像與光動(dòng)力療法于一體的上轉(zhuǎn)換納米探針。將玫瑰紅(RB)光敏劑封裝于粒子內(nèi)，表面連接蛋白G(LPG)修飾，粒子與抗上皮細(xì)胞黏附分子(EpCAM)抗體相結(jié)合，成功制備具有靶向成像功能和光動(dòng)力療法的UCNPs(UCNPs-RB-LPG-Ab)。將UCNPs-RB-LPG-Ab分別與人結(jié)腸癌細(xì)胞(HT29)和EpCAM陰性表達(dá)的小膠質(zhì)細(xì)胞(BV2)培養(yǎng)1 h，發(fā)現(xiàn)HT29細(xì)胞表面可見大量的上轉(zhuǎn)換熒光而BV2細(xì)胞表面的熒光強(qiáng)度則微乎其微。此外他們還做了兩組對(duì)照試驗(yàn)，將未連接有抗體的UCNPs-RB-LPG和連接有CRY104抗體的UCNPs-RB-LPG-CRY104分別與HT29細(xì)胞培養(yǎng)，上轉(zhuǎn)換成像后細(xì)胞表面均未見綠色熒光，他們認(rèn)為UCNPs-RB-LPG-Ab可用于HT29細(xì)胞的靶向成像。將HT29細(xì)胞分別與UCNPs-RB-LPG-Ab和UCNPs-LPG-Ab孵育，并且給予相同的980 nm NIR激發(fā)時(shí)間，發(fā)現(xiàn)前一組細(xì)胞活性明顯低于后一組。因此，他們得出結(jié)論UCNPs-RB-LPG-Ab不僅可以用于腫瘤細(xì)胞的靶向成像，正是由于粒子內(nèi)RB的存在，其擁有了對(duì)腫瘤細(xì)胞靶向PDT作用。UCNPs的PDT可使腫瘤組織內(nèi)呈現(xiàn)缺氧狀態(tài)，生物還原藥物替拉扎明(TPZ)作為一種化療藥物在缺氧狀態(tài)下可被活化，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有殺傷作用。Liu等[22]運(yùn)用以上原理將UCNPs、光敏劑(PS)和TPZ相結(jié)合，成功制備UCNPs-PS-TPZ。將其與HeLa細(xì)胞混合培養(yǎng)并被暴露在NIR下一定時(shí)間，發(fā)現(xiàn)與UCNPs-PS-TPZ共同培養(yǎng)的HeLa細(xì)胞凋亡數(shù)明顯增多。另外還發(fā)現(xiàn)，UCNPs-PS-TPZ明顯抑制了小鼠體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)。因此他們認(rèn)為UCNPs-PS-TPZ在對(duì)腫瘤有化療與PDT雙重作用。

PTT與PDT是無創(chuàng)光治療的主要方法[23]。二者結(jié)合明顯促進(jìn)光治療效率，達(dá)到協(xié)同治療效果。由于適當(dāng)水平的熱效應(yīng)增加了腫瘤內(nèi)血液流動(dòng)，腫瘤內(nèi)氧含量增加，改善了光動(dòng)態(tài)治療功效[24]。Chen等[25]制備具有PDT和PTT雙功能的UCNPs，在相同808、980 nm NIR激發(fā)時(shí)間下分別與小鼠乳腺癌細(xì)胞(4T1)培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)與具有PDT和PTT雙重功能UCNPs一起培養(yǎng)的4T1細(xì)胞的活性比與具有單一治療功能的UCNPs一起培養(yǎng)的細(xì)胞要低。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，尾靜脈注射具有PDT和PTT雙功能UCNPs的裸鼠體內(nèi)腫瘤明顯縮小。因此認(rèn)為，PDT和PTT對(duì)于腫瘤的協(xié)同治療效果要明顯好于其中單一方法的療效。

UCNPs作為一種全新的對(duì)比劑已廣泛用于基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究，并且已經(jīng)取得了巨大突破。UCNPs從最初僅應(yīng)用于細(xì)胞的靶向成像發(fā)展至搭載有特定的化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞精準(zhǔn)殺死，并與其獨(dú)特的PDT、PTT性能相結(jié)合對(duì)腫瘤組織進(jìn)行協(xié)同治療，提高了腫瘤治療效率。為以后對(duì)疾病的早期診斷、靶向定位、精準(zhǔn)治療奠定了基礎(chǔ)。這將有可能提高腫瘤的治愈率，減少病死率。同時(shí)也極大地推動(dòng)了分子成像技術(shù)的發(fā)展，為以后醫(yī)學(xué)事業(yè)的發(fā)展指明了方向。

[1] Tian G, Zhang X, Gu Z, et al. Recent advances in upconversion nanoparticles-based multifunctional nanocomposites for combined cancer therapy[J]. Adv Mater, 2015,27(47):7692-7712.

[2] Wu X, Chen G, Shen J, et al. Upconversion nanoparticles: a versatile solution to multiscale biological imaging[J]. Bioconjug Chem, 2015,26(2):166-175.

[3] Cao T, Yang Y, Gao Y et al. High-quality water-soluble and surface- functionalized upconversion nanocrystals as luminescent probes for bioimaging[J]. Biomaterials, 2011,32(11):2959-2968.

[4] Wang M, Mi CC, Wang WX, et al. Immunolabeling and NIR-excited fluorescent imaging of HeLa cells by using NaYF4: Yb3+, Er3+upconversion nanoparticles[J]. ACS Nano, 2009,3(6):1580-1586.

[5] Bogdan N, Rodríguez EM, Sanz-Rodríguez F, et al. Bio-functionalization of ligand-free upconverting lanthanide doped nanoparticles for bio-imaging and cell targeting[J]. Nanoscale, 2012,4(12):3647-3650.

[6] Harmer NJ. Insights into the role of heparan sulphate in fibroblast growth factor signalling[J]. Biochem Soc Trans, 2006,34(3):442-445.

[7] Capila I, Linhardt RJ. Heparin-protein interactions[J]. Angew Chem Int Ed, 2002,41(3):390-412.

[8] 余志斌，圣娟娟.心肌細(xì)胞縫隙連接重塑與心律失常[J].生理學(xué)報(bào),2011(6):586-592.

[9] Nagarajan S, Li Z, Marchi-Artzner V, et al. Imaging gap junctions with silica-coated upconversion nanoparticles[J]. Med Biol Eng Comput, 2010,48(10):1033 -1041.

[10] Reinecke H, Minami E, Virag JI, et al. Gene transfer of connexin43 into skeletal muscle[J]. Hum Gene Ther, 2004,15(7):627-636.

[11] Ren Z, Wang Y, Ma S, et al. Effective bone regeneration using thermosensitive poly(N-isopropylacrylamide) grafted gelatin as injectable carrier for bone mesenchymal stem cells[J]. ACS Appl Mater Interfaces, 2015,7(34):19006-19015.

[12] Ma Y, Ji Y, You Y, et al. Labeling and long-term tracking of bone marrow mesenchymal stem cells in vitro using NaYF4: Yb3+, Er3+upconversion nanoparticles[J]. Acta Biomater, 2016,42(1):199-208.

[13] Wang C, Cheng L, Xu H, et al. Towards whole-body imaging at the single cell level using ultra-sensitive stem cell labeling with oligo-arginine modified upconversion nanoparticles[J]. Biomaterials, 2012,33(19):4872-4881.

[14] Kim JY, Kwak SC, Ahn SJ, et al. Development of a novel frontal bone defect mouse model for evaluation of osteogenesis efficiency[J]. J Biomed Mater Res A, 2015,103(12):3764-3771.

[15] Chen Z, Chen H, Hu H, et al. Versatile synthesis strategy for carboxylic acid- functionalized upconverting nanophosphors as biological labels[J]. J Am Chem Soc, 2008,130(10):3023-3029.

[16] Wang C, Cheng L, Liu Z. Drug delivery with upconversion nanoparticles for multi-functional targeted cancer cell imaging and therapy[J]. Biomaterials, 2011,32(4):1110-1120.

[17] Yang D, Kang X, Ma P, et al. Hollow structured upconversion luminescent NaYF4: Yb3+, Er3+nanospheres for cell imaging and targeted anti-cancer drug delivery[J]. Biomaterials, 2013,34(5):1601-1612.

[18] Jaque D, Martínez Maestro L, del Rosal B, et al. Nanoparticles for photothermal therapies[J]. Nanoscale, 2014,6(16):9494-9530.

[19] Liu B, Li C, Xie Z, et al. 808 nm photocontrolled UCL imaging guided chemo/photothermal synergistic therapy with single UCNPs-CuS@PAA nanocomposite[J]. Dalton Trans, 2016,1(45):13061-13069.

[20] Zou P, Xia Y, Chen T, et al. Selective killing of gastric cancer cells by a small molecule targeting ROS-mediated ER stress activation[J]. Oncotarget, 2016,7(13):16593-16609.

[21] Liang L, Care A, Zhang R, et al. Facile assembly of functional upconversion nanoparticles for targeted cancer imaging and photodynamic therapy[J]. ACS Appl Mater Interfaces, 2016,8(19):11945-11953.

[22] Liu Y, Liu Y, Bu W, et al. Hypoxia induced by upconversion-based photodynamic therapy: towards highly effective synergistic bioreductive therapyin tumors[J]. Angew Chem Int Ed Engl, 2015,54(28):8105-8109.

[23] Cheng L, Wang C, Feng L, et al. Functional nanomaterials for phototherapies of cancer[J]. Chem Rev, 2014,114(21):10869-10939.

[24] Tian B, Wang C, Zhang S, et al. Photothermally enhanced photodynamic therapy delivered by nano-graphene oxide[J]. Acs Nano, 2011,5(9):7000-7009.

[25] Chen Q, Wang C, Cheng L, et al. Protein modified upconversion nanoparticles for imaging-guided combined photothermal and photodynamic therapy[J]. Biomaterials, 2014,35(9):2915-2923.

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81172204)；牡丹江醫(yī)學(xué)院研究生創(chuàng)新科研項(xiàng)目(2016YJSCX-03MY)。

金在順(E-mail：zaishun5@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.05.034

R443

A

1002-266X(2017)05-0100-04

2016-10-07)