基于中藥傳統(tǒng)功效的現(xiàn)代藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究是原創(chuàng)性研究的源泉＊

龔普陽，戚 進(jìn)，余伯陽

（中國藥科大學(xué)江蘇省中藥評價與轉(zhuǎn)化重點實驗室 南京 211198）

基于中藥傳統(tǒng)功效的現(xiàn)代藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究是原創(chuàng)性研究的源泉＊

龔普陽，戚 進(jìn)，余伯陽＊＊

（中國藥科大學(xué)江蘇省中藥評價與轉(zhuǎn)化重點實驗室 南京 211198）

中藥的傳統(tǒng)功效是在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，經(jīng)過長期實踐對其臨床療效的高度總結(jié)，對中藥的臨床使用具有重要的指導(dǎo)意義。與現(xiàn)代醫(yī)藥體系相比，中醫(yī)藥體系的診療模式與西醫(yī)不同，且相對于西藥，中藥作用的疾病靶標(biāo)可能更加廣泛?；谥兴幍膫鹘y(tǒng)功效，結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段，開展對中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機(jī)制的研究，有助于疾病治療中新靶點、新機(jī)制和新物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)及中藥新藥的二次研發(fā)，對于闡釋中藥傳統(tǒng)功效的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵具有深遠(yuǎn)意義。因此，基于中藥傳統(tǒng)功效的現(xiàn)代藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究是中醫(yī)藥原創(chuàng)性研究的源泉。

中藥 傳統(tǒng)功效 物質(zhì)基礎(chǔ) 新藥研發(fā)

中醫(yī)藥學(xué)來源于大量的臨床實踐經(jīng)驗，是歷經(jīng)歲月考驗而形成的具有深邃的哲學(xué)智慧的古代科學(xué)。中醫(yī)藥是中華民族文化的瑰寶，其系統(tǒng)的理論體系與方法數(shù)千年來為中華民族的繁衍生息保駕護(hù)航。中藥作為中醫(yī)治病的物質(zhì)手段，其應(yīng)用可追溯自神農(nóng)嘗百草時期，經(jīng)由數(shù)千年的臨床檢驗，保障了其安全性和有效性，同時，中藥的使用也始終貫穿著中醫(yī)獨特的理論與思想。

中醫(yī)治療講究“辨證論治”，其中證是指在疾病發(fā)生發(fā)展過程中的一系列外在特征表現(xiàn)，通過對這些疾病特征的準(zhǔn)確辨識與把握，基于配伍理論將具有不同功效的中藥調(diào)配組合使用以達(dá)到調(diào)節(jié)機(jī)體平衡和治療疾病的目的。而歷代醫(yī)家對中藥功效的表述和歸納，正是中醫(yī)診療思維和治則的具體體現(xiàn)。與西藥功效不同之處即在于，傳統(tǒng)中藥的功效更著眼于對人體整體功能調(diào)節(jié)的闡釋，即“對證下藥”[1]。而其中的關(guān)鍵在于所辨的“證”與所用的“藥”的對應(yīng)關(guān)系，對中藥的傳統(tǒng)功效挖掘和表征即是把握這種對應(yīng)關(guān)系的關(guān)鍵點，由于證候的生物學(xué)基礎(chǔ)具有模糊性和相對性，因此結(jié)合中藥的現(xiàn)代臨床適應(yīng)疾病，緊扣病證關(guān)系，探究其現(xiàn)代藥效物質(zhì)基礎(chǔ)可作為中藥新藥研究的有效途徑。

基于傳統(tǒng)功效結(jié)合現(xiàn)代應(yīng)用，闡明中藥功效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用靶標(biāo)，研發(fā)中藥特色新藥，是中藥現(xiàn)代化發(fā)展的高速通道，也是中藥走出原始創(chuàng)新之路的捷徑。本文基于筆者所在團(tuán)隊在中藥及中藥方劑研究領(lǐng)域的經(jīng)驗和體會，結(jié)合中藥及復(fù)方現(xiàn)代化研究進(jìn)程，從中醫(yī)診斷方式的特點，中藥與西藥的藥效靶標(biāo)差異，中藥傳統(tǒng)功效與現(xiàn)代功效的相關(guān)性及中藥原創(chuàng)性藥物研發(fā)4個方面分享對中藥傳統(tǒng)功效研究的認(rèn)識與思考，以期為中醫(yī)藥更好的繼承與創(chuàng)新提供參考和啟發(fā)。

1 中醫(yī)的診斷方式與西醫(yī)不同

中醫(yī)與西醫(yī)產(chǎn)生的文化背景不同，診斷和治療的思維也存在很大的差異。中醫(yī)的診斷更注重于個體整體的變化，對辯證的指標(biāo)是偏于主觀的，采用脈象，經(jīng)絡(luò)，臟腑，八綱，氣血津液，陰陽五行等抽象的指標(biāo)加之經(jīng)驗進(jìn)行辯證，注重于定性和相對性。西醫(yī)的診斷模式更為局部化，微觀化和具體化，注重采用有形的，數(shù)字性的指標(biāo)來對疾病的發(fā)展?fàn)顩r來進(jìn)行界定，注重定量和絕對性，例如血常規(guī)，肝功能，心電圖，B超，CT等定量及可視化的方式，通過指標(biāo)的數(shù)字化來對疾病進(jìn)行程度的分析[2]。從精準(zhǔn)性上來講西醫(yī)具有優(yōu)勢，而針對個體化，差異化的情況下中醫(yī)的治療可能更勝一籌。

中醫(yī)對人類疾病的認(rèn)識和研究的基本單元是證，辯證治療是中醫(yī)的基本模式，而辨病治療是西醫(yī)的基本模式，二者均是對疾病發(fā)展進(jìn)程的認(rèn)識，在一定程度上也存在著內(nèi)在的聯(lián)系，區(qū)別則是對于疾病的認(rèn)識角度不同[3]。例如從病理生理學(xué)的角度來講，疾病是致病因素?fù)p害下，機(jī)體自穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)紊亂而發(fā)生的異常生命活動現(xiàn)象，在不同的疾病發(fā)展過程中可能存在相同的病理過程，例如肝炎，白癜風(fēng)，腦卒中，糖尿病，都存在炎癥的病理過程。如同中醫(yī)中的“異病同證”便是指在不同的疾病的產(chǎn)生和發(fā)展過程中，出現(xiàn)了病位相同，病性相近，病因同源的過程[4]，如肝氣郁滯一證，廣泛存在于慢性胃炎，高血壓，抑郁癥，經(jīng)前期綜合征等；慢性乙型肝炎、非酒精性脂肪肝，慢性腎小球腎炎也均有“濕熱證”的表現(xiàn)[5,6]，充分體現(xiàn)了“異病同證”的廣泛性。同時，在中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)學(xué)中，同一種病可能存在不同的證，例如冠心病，病機(jī)為本虛標(biāo)實，臨床常見證候就可分為心血瘀阻，氣陰兩虛，氣虛血瘀，心氣不足，氣滯血瘀等等，中醫(yī)即可根據(jù)病人的體質(zhì)，情志等綜合考慮，采取治療方案，不同于西醫(yī)的標(biāo)準(zhǔn)化用藥[7]。中藥的使用中，尤其講究藥與證的對應(yīng)關(guān)系，從一定程度上來講，中醫(yī)即從“上游”對人體具有系統(tǒng)的認(rèn)知，中藥發(fā)揮的作用也應(yīng)是整體的，具有多層次的調(diào)節(jié)干預(yù)作用，無論是傳統(tǒng)還是現(xiàn)代應(yīng)用研究，都揭示了中藥的使用上也存在著同病異治，異病同治的功效特征。中醫(yī)與西醫(yī)診療方式不同，體現(xiàn)在對人機(jī)體的觀察的立足點不同，也體現(xiàn)在使用的藥物對機(jī)體的干預(yù)層次存在不同，正因為這些差異的存在，為中藥新藥的創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)提供廣闊的前景和豐沃的土壤。

2 中藥作用靶標(biāo)與西藥存在差異

中西醫(yī)診療模式不同，對藥物的研究模式也不同，西藥通常由一個或有限的幾個化合物組成，主要作用于體內(nèi)的特異性病灶，就西藥的研究模式而言，是為了指向性消除特定致病因素，從而對化學(xué)成分和疾病靶標(biāo)進(jìn)行研究，這種從實驗室到臨床的研究模式，必然導(dǎo)致了其目標(biāo)靶點的高度專一性和選擇性，同時也不可避免的帶來安全性和耐藥性的問題。中藥類型多樣，包括植物藥，動物藥，礦物藥等，含有大量常量、微量和痕量成分，其功效為不同成分活性的綜合體現(xiàn)，同時中藥又多在配伍理論的指導(dǎo)下以復(fù)方的形式使用，富含的成分更加復(fù)雜多樣，物質(zhì)的多樣性使得作用靶標(biāo)可能具有廣泛性。另外，傳統(tǒng)中藥凝結(jié)獨特的中醫(yī)理論，有獨特的機(jī)理和使用規(guī)律，現(xiàn)代研究表明中藥有特定活性物質(zhì)作用于特定的靶點，同時也存在多成分，多靶點“協(xié)同增效”的調(diào)節(jié)作用，其治病機(jī)理與西醫(yī)不同，物質(zhì)發(fā)揮藥效的過程與作用點也有較大差異。

中藥的功效研究應(yīng)該在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下進(jìn)行，不能完全照搬西藥的研究模式，這樣必然會導(dǎo)致對中藥物質(zhì)及功能靶標(biāo)研究的片面性和局限性，無法準(zhǔn)確的把握中藥的“效”，更不能準(zhǔn)確的定位藥效物質(zhì)的作用靶標(biāo)，甚至?xí)斐晒πУ摹傲魇А保ブ兴幍谋倔w特征。例如中藥“伏龍肝”，碳酸鈣和碳酸鎂是其主要的化學(xué)成分，如果單從主要物質(zhì)及藥理作用來講，其主要的功能是增加腸蠕動，應(yīng)具備瀉下功能[8]，而中醫(yī)認(rèn)為其可溫中降逆，止吐，止血，主治應(yīng)為虛寒泄瀉，嘔吐反胃，崩帶等癥，如《本草便讀》中記載：“伏龍肝即灶心土…….，其功專入脾胃，有扶陽退陰散結(jié)除邪之意。凡諸血病，由脾胃陽虛而不能統(tǒng)攝者，皆可用之。《金匱》黃土湯即此意”，現(xiàn)代的臨床研究也證實了伏龍肝的傳統(tǒng)功效的可靠性[9-12]。這也在一定程度上提示中藥和西藥治療具有靶標(biāo)差異，而以傳統(tǒng)功效出發(fā)有助于闡釋這種差異，同時豐富傳統(tǒng)中藥的功效“內(nèi)涵”。

由于理論體系不同，中醫(yī)與西醫(yī)對人體的功能、器官的認(rèn)識和藥物的使用有所差異，且中藥與西藥在治療同一疾病過程中對應(yīng)的靶點并不一致，例如清熱解毒法對肝癌的治療，從中醫(yī)腎藏精主骨生髓理論采用補(bǔ)腎藥治療骨質(zhì)疏松，從肝主筋角度利用活血舒筋藥治療椎間盤退變等均取得了顯著的臨床療效[13-15]。中藥的藥效注釋遵守了中醫(yī)的宏觀整體辯證，藥與證的對應(yīng)關(guān)系在中藥的使用中特點突出。即使針對同樣的疾病，中藥的治療和西藥的療效雖然“同歸”，但很有可能是“殊途”，因此，基于傳統(tǒng)的中藥功效，與現(xiàn)代適應(yīng)疾病相關(guān)聯(lián)，有助于發(fā)現(xiàn)具有原創(chuàng)性的藥物新靶標(biāo)?；谝陨纤伎迹菊n題組前期以藥材麥冬作為研究對象，基于其清心潤肺，生津養(yǎng)陰的傳統(tǒng)功效，對于陰虛內(nèi)熱而致的血瘀證具有良好的改善作用，結(jié)合現(xiàn)代臨床麥冬具有較好的抗血栓療效，課題組前期利用系列親和色譜，識別出麥冬皂苷抗血栓活性成分魯斯可皂苷元及特異性結(jié)合蛋白為非肌肉肌球蛋白重鏈IIA，利用基因過表達(dá)技術(shù)及RNA干擾，在體內(nèi)外水平確證了NMMHC-IIA與腫瘤壞死因子受體2的相互作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)Akt/GSK3β-NF-kB信號通路，調(diào)控相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，最終抑制血栓形成[16]。以上的研究為體現(xiàn)中藥特色的靶標(biāo)和物質(zhì)發(fā)現(xiàn)研究提供了一定思路，同時也證實了基于傳統(tǒng)功效結(jié)合現(xiàn)代臨床適應(yīng)病癥的中藥藥效物質(zhì)靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)的可能性。

3 中藥的傳統(tǒng)功效與現(xiàn)代功效具有相關(guān)性

中藥的傳統(tǒng)功效是根據(jù)長期、大量的臨床實踐進(jìn)行總結(jié)的，對其功效的解釋體現(xiàn)了中藥的有效性和安全性。從一定程度上來講，可以將中藥的傳統(tǒng)功效和現(xiàn)代臨床應(yīng)用分別作為針對證和病，以證的表現(xiàn)形式與病的病理特點進(jìn)行相關(guān)，而中藥的使用中也確證了傳統(tǒng)功效和現(xiàn)代應(yīng)用的“證-病”相關(guān)性。同時，通過對中藥的功效總結(jié)和研究即可發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代的臨床功效改善的病癥表現(xiàn)多與傳統(tǒng)的功效表述有類似之處。例如任鈞國等對547味中藥的傳統(tǒng)功效和藥理作用進(jìn)行關(guān)聯(lián)性研究，發(fā)現(xiàn)清熱藥多具有抗細(xì)菌、抗炎作用，瀉下藥與致瀉具有高相關(guān)性[17]。下面本文主要從具有代表性和使用較為廣泛的活血化瘀藥，清熱藥，補(bǔ)益藥三類進(jìn)行舉例說明傳統(tǒng)功效和現(xiàn)代臨床功效的關(guān)系。

3.1 活血化瘀藥的現(xiàn)代功效

凡以通暢血脈、消除瘀血為主的藥物統(tǒng)稱為活血化瘀藥，此類藥物具有調(diào)經(jīng)止痛、消腫療傷、活血消癰等功效。活血化瘀藥對應(yīng)的則是血瘀證，根據(jù)強(qiáng)弱又具有和血行血、活血散瘀及破血逐瘀的功效區(qū)別。但凡有瘀血阻滯之證皆可辯證采用活血化瘀藥，因此該類藥物使用范圍很廣[18]。常用的藥物包括：丹參，紅花，川芎，牛膝，血竭，斑蝥等等。其中，丹參其傳統(tǒng)功效為活血調(diào)經(jīng)，祛瘀止痛，早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中便有記載，列為草木上品，《本草便讀》又有：“丹參，功同四物，能祛瘀以生新，善療風(fēng)而散結(jié)，性平和而走血……丹參雖有參名，但補(bǔ)血之力不足，活血之力有余，為調(diào)理血分之首藥?！被瘜W(xué)成分研究表明，丹參中主要含有丹參酮類和丹參素等?，F(xiàn)代臨床主要用于心血管疾病的治療，如復(fù)方丹參滴丸，可顯著降低患者的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，改善血液流變學(xué)特性，抑制血小板聚集，減輕冠心病的心絞痛和改善心電圖異常，有效的起到了祛瘀養(yǎng)血，活血通絡(luò)的作用，確證了傳統(tǒng)功效[19]；川芎祛瘀作用廣泛，《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載其“主中風(fēng)入腦頭痛，寒痹，痙攣緩急，金創(chuàng)，婦人血閉無子?！钡於舜ㄜ骸靶袣饣钛敝Φ幕A(chǔ)，唐代《婦科千金方》中四物湯治營血虛滯、婦人月經(jīng)不調(diào)及崩中漏下，佐川芎，活血行氣，與君臣共奏補(bǔ)血調(diào)血之功，至明清年間，以川芎為君的組合方劑以廣泛應(yīng)用于臨床，著重發(fā)揮活血祛瘀之效[20]?，F(xiàn)代研究表明川芎嗪為川芎中的主要藥效物質(zhì)，基于此研究開發(fā)的鹽酸川芎嗪注射液和丹參川芎嗪注射液具有擴(kuò)張血管，降血壓和增加冠脈血流量，抗血栓形成等功效，應(yīng)用于冠心病，心絞痛，腦梗死，急性缺血性腦血管病，肺心病等疾病，臨床療效顯著[21-24]。

3.2 清熱藥的現(xiàn)代功效

清熱藥是以清解里熱、治療里熱證為主的一類藥物，《內(nèi)經(jīng)》謂“熱者寒之”，《本經(jīng)》：“療熱以寒藥”。因此該類藥物性多寒涼，通過清熱瀉火、涼血、解毒及清虛熱等不同作用，使機(jī)體之熱得以清解。清熱藥的中醫(yī)主治為氣分熱盛證、熱度熾盛證、血熱證、陰虛內(nèi)熱證等，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要用于治療里熱證的各類因素，可用于感染階段和非感染階段，如濕疹，細(xì)菌性痢疾，慢性氣管炎等等[25]。不同清熱藥的作用特點各有差異，代表性的藥物有石膏，黃連，板藍(lán)根，生地黃，玄參，青蒿、苦參等[25]?？鄥⑹纵d于《神農(nóng)本草經(jīng)》，認(rèn)為其“主心腹氣結(jié)，癥瘕積聚，黃疸，尿有余瀝，逐水，除癰腫……”，《本草綱目》載其可治腸風(fēng)、瀉血并熱痢[26]。主治之證與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實踐基本一致，例如現(xiàn)代臨床利用苦參單味藥煎劑治療細(xì)菌性痢疾、沙門氏菌屬感染或細(xì)菌性急性腸胃炎效果顯著?？鄥⒌幕瘜W(xué)物質(zhì)研究表明，其中以苦參堿類生物堿為主要藥效成分，現(xiàn)代臨床制劑中以苦參堿和氧化苦參堿為主，因其具有良好的抗炎，抗腫瘤，抗病毒活性廣泛用于治療銀屑病、病毒性肝炎[27]；板藍(lán)根又名靛青根，《分類草藥性》中記載其：“解諸毒惡瘡，散毒去火”，現(xiàn)認(rèn)為其功效主要為清熱解毒，涼血利咽，現(xiàn)代臨床應(yīng)用主要是上呼吸道感染，尤其是病毒性感染，板藍(lán)根類制劑如板藍(lán)根顆粒，板藍(lán)根注射液等主要用于預(yù)防和治療流感，扁桃體炎，咽炎等[28]，此外板藍(lán)根對乙肝病毒和皰疹病毒也有明顯的抑制作用[29]。

3.3 補(bǔ)虛藥的現(xiàn)代功效

補(bǔ)虛藥是指補(bǔ)益人體之氣血陰陽不足，治療虛證為主的藥物[30]。虛證范圍較廣，主要分氣虛，陰虛，血虛，陽虛等不同類型，因而此類中藥根據(jù)其功效即可分為補(bǔ)陽藥，補(bǔ)陰藥，補(bǔ)血藥和補(bǔ)氣藥。此類藥物應(yīng)用廣泛，其中山藥，大棗，蜂蜜等更是被列為藥食同源。補(bǔ)氣藥中如人參，功效記載其大補(bǔ)元氣，補(bǔ)脾益肺，生津，安神益智。其主要成分為人參皂苷和糖類，目前對于人參的研究較為深入，其藥理研究表明人參主要對心血管系統(tǒng)，消化系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用，同時發(fā)現(xiàn)其具有抗腫瘤，調(diào)節(jié)免疫等多種活性?，F(xiàn)代臨床應(yīng)用研究表明，人參主要應(yīng)用于心絞痛，慢性肝炎，神經(jīng)衰弱，糖尿病等具有顯著療效[31]。同時，人參注射液可顯著改善心氣虛患者的低左心泵力、血液流變學(xué)和微循環(huán)等[32]。補(bǔ)血藥中當(dāng)歸所含的揮發(fā)性成分和非揮發(fā)性成分對造血系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)均有明顯的藥理作用，臨床所用的復(fù)方制劑如當(dāng)歸補(bǔ)血口服液，當(dāng)歸補(bǔ)血湯也主要用于化療后的骨髓抑制，貧血等均屬于中醫(yī)“血虛”范疇，并取得顯著的臨床療效[33,34]。

以上研究實例表明，中藥的應(yīng)用須注重于從傳統(tǒng)功效出發(fā)，應(yīng)追本溯源的對其功效和用法加以挖掘和提高，現(xiàn)代的臨床報道表明，中藥的現(xiàn)代藥效與傳統(tǒng)功效具有很強(qiáng)的相關(guān)性，利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段研究傳統(tǒng)功效與現(xiàn)代藥效的相關(guān)性，并對其藥效物質(zhì)，作用機(jī)理進(jìn)行科學(xué)解釋，有利于開闊新的研究方向，同時為中藥新藥的開發(fā)和臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)。

4 傳統(tǒng)功效結(jié)合現(xiàn)代臨床應(yīng)用可作為原創(chuàng)性藥物的研發(fā)的切入點

中醫(yī)藥發(fā)展歷史悠久，形成了一系列原創(chuàng)性的著作，這些中醫(yī)理論和歷代文獻(xiàn)記載的本草，方劑，醫(yī)理，對于中藥功效的記載是經(jīng)過臨床實踐檢驗所總結(jié)得到的寶貴經(jīng)驗，也使得中藥成為最具有原始創(chuàng)新特色的藥物，對于其傳統(tǒng)功效物質(zhì)和機(jī)理的研究更是中藥新藥的重要來源。例如青蒿素的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用，屠呦呦研究員領(lǐng)導(dǎo)的課題組接受抗瘧藥創(chuàng)制研究任務(wù)后，對歷代醫(yī)籍、本草、驗方進(jìn)行了系統(tǒng)的整理和挖掘，其中從《肘后備急方》發(fā)現(xiàn)關(guān)于青蒿抗瘧的記載：“青蒿一握，水一升漬，絞取汁，盡服之”，在此啟示之下，將青蒿葉采用低沸點溶劑冷浸制得青蒿素，并證實了其為青蒿截瘧主要活性成分，青蒿素系列藥物的開發(fā)和應(yīng)用被譽(yù)為“拯救2億人口”的發(fā)現(xiàn)。青蒿素的成功給了廣大中醫(yī)藥研究者很好的啟示和指導(dǎo)，中藥的現(xiàn)代研究在中醫(yī)藥整體發(fā)展歷史進(jìn)程中是短暫的，因此，中藥新藥的現(xiàn)代研究的過程中同樣需要重視對中藥傳統(tǒng)的用法和功效進(jìn)行深入挖掘和考證，從考證中辨別，從繼承中創(chuàng)新。

目前國外大量的科研機(jī)構(gòu)和企業(yè)開展基于天然藥物和中草藥的新藥開發(fā)，尤其注重于對中醫(yī)藥古籍的廣泛深入研究，如早在上世紀(jì)70年代，日本開發(fā)我國中醫(yī)古籍《金匱要略》、《傷寒論》等中的200余個處方，并大力商業(yè)化取得了很大的成功[35]。有關(guān)數(shù)據(jù)表明，2011-2015年獲得批準(zhǔn)生產(chǎn)的中藥新藥（1-6類）的數(shù)量共95個，其中78項為6類新藥，說明我國中藥原創(chuàng)藥研制步伐仍然滯后，創(chuàng)新開發(fā)水平有待提高[36]。在過去的幾十年中，我國中藥的研究也取得了一系列的成果，特別是對于其物質(zhì)基礎(chǔ)的闡明，成為中藥新藥創(chuàng)制的重要途徑，如通過基于傳統(tǒng)功效的活性物質(zhì)基礎(chǔ)篩選模式成功開發(fā)的川芎嗪，穿心蓮內(nèi)酯等至今仍使用在臨床一線，同時，基于對中藥單味藥或復(fù)方的有效部位或有效成分組分開發(fā)成的新藥也成為了中藥新藥創(chuàng)制的重要途徑[37]。與化學(xué)藥和生物藥品相比，中藥新藥的研究開發(fā)是“源于臨床，應(yīng)用于臨床”的過程，核心始終關(guān)注于臨床，落腳于臨床，其研究模式體現(xiàn)了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的基本思維，但中醫(yī)所辨的“證”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于疾病的觀察點不同，且證候又具有動態(tài)變化的特點，單純的基于證的表型來進(jìn)行藥物研究存在困難，而將中藥現(xiàn)代應(yīng)用疾病及病理過程與傳統(tǒng)功效相結(jié)合，探究現(xiàn)代藥效物質(zhì)基礎(chǔ)可作為研究的切入點。本課題組研究團(tuán)隊在經(jīng)典復(fù)方生脈散的傳統(tǒng)功效基礎(chǔ)之上，結(jié)合生脈制劑防治心肌缺血性疾病的臨床研究，針對其疾病的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)，綜合利用信息學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)等多學(xué)科技術(shù)，建立由病及證，由證及方，方劑治療指征與方藥化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)的藥理作用特點相關(guān)分析的信息挖掘模式，構(gòu)建慢性間歇性缺氧小鼠模型，模擬氣陰兩虛證主要臨床特征，同時利用缺氧復(fù)氧誘導(dǎo)心肌細(xì)胞損傷的細(xì)胞水平模型，通過處方配比與有效性研究，逐步實現(xiàn)從提取物到有效部位再到有效成分群的系列研究思路[38,39]。此外，課題組前期利用多種相關(guān)藥理研究模型結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析手段，篩選并確定生脈制劑抗心肌缺血性疾病最佳活性成分配比（人參皂苷Rb1：魯斯科皂苷元：五味子醇甲=6:0.75:6），進(jìn)一步確認(rèn)“新組方”與原方具有較高的網(wǎng)絡(luò)蛋白覆蓋度，并實驗驗證其作用機(jī)制，使篩選得到的有效成分群組成生脈散“新組方”[40-42]。本研究為基于傳統(tǒng)功效與現(xiàn)代應(yīng)用的經(jīng)典名方二次開發(fā)提供一定思路，同時也為創(chuàng)制成分明確，機(jī)理清晰的自主知識產(chǎn)權(quán)新藥奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。

堅實的臨床經(jīng)驗篩選使中藥作為滿足重大疾病需求的新藥開發(fā)源頭具有天然優(yōu)勢，同時物質(zhì)基礎(chǔ)和作用靶點的不明確性既是制約中藥原創(chuàng)藥開發(fā)的瓶頸也是中藥原創(chuàng)藥開發(fā)發(fā)展的機(jī)遇，而將中藥傳統(tǒng)功效和結(jié)合現(xiàn)代臨床應(yīng)用作為研究的切入點，利用疾病發(fā)展關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)建立或采用相關(guān)體內(nèi)外藥理研究模型，基于此可能發(fā)現(xiàn)具有更加新穎的物質(zhì)類型和作用靶標(biāo)，同時對中藥及經(jīng)典名方的二次開發(fā)及物質(zhì)明確、靶點依賴性轉(zhuǎn)型的中藥原創(chuàng)新藥研發(fā)具有深遠(yuǎn)意義。

5 總結(jié)

中藥新藥的研發(fā)與化學(xué)藥和生物藥不同，中藥特別是復(fù)方形式是中醫(yī)用藥的特色，具有中醫(yī)理論和大量的臨床實踐作為支持，保障了中藥療效的可靠，同時，由于中醫(yī)診療模式與西醫(yī)存在廣泛差異，中藥的作用特點與現(xiàn)有的西藥不同，基于此追本溯源的挖掘中藥傳統(tǒng)功效和方法，并結(jié)合現(xiàn)代臨床應(yīng)用作為研究切入點，探究其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制，有利于加快中藥原創(chuàng)藥研發(fā)的步伐。

1 常惟智,趙文靜,旺建偉,等.淺析中藥傳統(tǒng)功效作用的內(nèi)涵.2008臨床中藥學(xué)學(xué)術(shù)研討會論文集.2008.

2 周筠胺.正確認(rèn)識中醫(yī)和西醫(yī).云南中醫(yī)中藥雜志,2008,29(5):81-82.

3 申維璽,孫燕.中醫(yī)診斷和治療疾病的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)原理.醫(yī)學(xué)與哲學(xué),2004,25(1):55-56.

4 湯朝暉,魯法庭,嚴(yán)石林.從中醫(yī)辨證論治的層次看“異病同證”和“同證異治”.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2008,10(1):22-23.

5 趙琰,韋姍姍,續(xù)潔琨,等.從異病同證角度探討證候的生物學(xué)基礎(chǔ).中醫(yī)雜志,2014,55(10):829-831.

6 劉暢.基于代謝組學(xué)方法的濕熱證“異病同證”物質(zhì)基礎(chǔ)研究.遼寧:遼寧中醫(yī)藥大學(xué),2015.

7 毛靜遠(yuǎn),牛子長,張伯禮.近40年冠心病中醫(yī)證候特征研究文獻(xiàn)分析.中醫(yī)雜志,2011,52(11):958-961.

8 胡本祥.關(guān)于中醫(yī)藥研究方法的思考.陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2015,38(6):1-4.

9 鞏江,駱蓉芳,高昂,等.伏龍肝藥學(xué)研究概況.安徽農(nóng)業(yè)科學(xué),2010,38(35):20496-20496.

10鄭舜華.灶心土加味治療急性遠(yuǎn)血癥40例療效觀察.上海中醫(yī)藥雜志,1994(8):30-31.

11黨彩風(fēng),薛文翰,張桂瓊,等.中藥灶心土防治胃腸腫瘤術(shù)后輔助化療消化道反應(yīng)的臨床研究.甘肅醫(yī)藥,2012,31(6):418-419.

12過偉峰.伏龍肝治療小兒服藥嘔吐.南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,1987(2):55

13魯恒心,方肇勤.清熱解毒治法的現(xiàn)代研究進(jìn)展及其在肝癌中的應(yīng)用概況.江蘇中醫(yī)藥,2001,22(4):43-45.

14金珉廷,鄭洪新.中醫(yī)腎藏精生髓主骨理論與骨質(zhì)疏松癥.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2009,11(3).

15陳艦艦,周臨東,謝林.基于“肝主筋”理論治療椎間盤退變探討.浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2013(6):832-834.

16 Zhai K F,Tang Y M,Zhang Y Y,et al.NMMHCIIA inhibition impedes tissue factor expression and venous thrombosis via Akt/GSK3β-NF-κB signalling pathways in the endothelium.Thrombosis&Haemostasis,2015,114(1):173.

17任鈞國,王冬芝,雷蕾,等.中藥傳統(tǒng)功效與現(xiàn)代藥理作用之間關(guān)系的分析.中國中藥雜志,2017,42(10):1979-1983.

18李展,陳業(yè)強(qiáng).活血化瘀藥臨床應(yīng)用的中西醫(yī)結(jié)合思考.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,21(21):2363-2365.

19張文君,李洪波,陳浩宏.丹參臨床應(yīng)用研究進(jìn)展.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2004,13(12):1657-1658.

20劉珮,王輝,王靜,等.川芎功用古今考究.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2017,13(10):55-58.

21邊華,張杰民.川芎嗪治療不穩(wěn)定性心絞痛臨床療效觀察.中華綜合醫(yī)學(xué),2001(4):374-374.

22江美芳.川芎嗪注射液的臨床應(yīng)用進(jìn)展.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2008,2(9):109-110.

23陳輝,劉菊.丹參川芎嗪注射液治療腦梗死60例臨床觀察.中國中醫(yī)急癥,2009,18(8):1216-1216.

24徐國良,李海峰,孫楠,等.川芎嗪注射液治療冠心病心絞痛78例臨床觀察.長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2002,18(2):18-19.

25高學(xué)敏.中藥學(xué).北京:中國中醫(yī)藥出版社,2003.

26杜治宏.苦參的研究概況.現(xiàn)代中醫(yī)藥,1989(5):22-24.

27貝潤浦.從中醫(yī)傳統(tǒng)經(jīng)驗和現(xiàn)代實驗研究談苦參的臨床運用.上海中醫(yī)藥雜志,1981(1):28-29

28許雪燕,周鵬.板藍(lán)根的藥理作用及臨床應(yīng)用.海峽藥學(xué),2014,26(8):33-35.

29胡興昌,沈琳.板藍(lán)根活性物質(zhì)抗流感和乙型肝炎病毒實驗研究.中華國際醫(yī)學(xué)雜志,2004(6):366-367.

30黃志輝,吳康郁,張建環(huán),等.常用補(bǔ)虛藥的歸經(jīng)分析.云南中醫(yī)中藥雜志,2014,35(7):89-90.

31馮彥.人參藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展.中醫(yī)臨床研究,2013(6):121-122.

32韓明向,周宜軒,倪恩榮,等.人參注射液治療心氣虛證的臨床研究.中醫(yī)雜志,1992(2):43-45.

33張尚智,朱田田,晉玲,等.當(dāng)歸單體成分與復(fù)合制劑功效研究進(jìn)展.中國中醫(yī)藥信息雜志,2016,23(12):128-132.

34宗紅心,李競,趙鈺,等.當(dāng)歸補(bǔ)血口服液臨床療效觀察.中成藥,1999(3):132-133.

35黃瑋,張文生,孟繁蘊(yùn),等.發(fā)揮中醫(yī)藥原創(chuàng)優(yōu)勢促進(jìn)行業(yè)自主創(chuàng)新——中藥創(chuàng)制時代的思考.中國醫(yī)藥技術(shù)經(jīng)濟(jì)與管理,2008,2(4):5-12.

36佟笑,陳玉文.2010-2015年我國中藥新藥注冊申報審批情況分析.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2017,48(1):125-129.

37楊鳴華,劉祎,孔令義.基于中藥有效單體成分的新藥研究.世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2016,18(3):329-336.

38莫蔚蘭,莊先飛,柴程芝,等.慢性間歇性缺氧模型與氣陰兩虛型心臟病的相關(guān)性研究.世界中西醫(yī)結(jié)合雜志,2014,9(12):1292-1295.

39王文萍,柴程芝,寇俊萍,等.2種慢性間歇性缺氧小鼠模型模擬氣陰兩虛證臨床指征的比較研究.中國實驗方劑學(xué)雜志,2011,17(17):171-176.

40 Cao G S,Li S X,Wang Y,et al.A combination of four effective components derived from Sheng-mai san attenuates hydrogen peroxideinduced injury in PC12 cells through inhibiting Akt and MAPK signalingpathways.Chin JNat Med,2016,14(7):508-517.

41 Li F,Lv Y N,Tan Y S,et al.An integrated pathway interaction network for the combination of four effective compounds from ShengMai preparations in the treatment of cardio-cerebral ischemic diseases.Acta Pharmacologica Sinica,2015,36(11):1337-1348.

42 Guo Z S,Cao G S,Yang H P,et al.A combination of four active compounds alleviates cerebral ischemia- reperfusion injury in correlation with inhibition of autophagy and modulation of AMPK/mTORand JNK pathways.JNeurosci Res,2014,92(10):1295.

The Research of Modern Pharmacodynamic Material Basis Based on the Traditional Efficacy of Traditional Chinses Medicine is the Source for Original Research

Gong Puyang,Qi Jin,Yu Boyang
(Jiangsu key laboratory of TCMevaluation and Translational Research,China Pharmaceutical University,Nanjing 211198,China)

The traditional efficacy of traditional Chinese medicine(TCM)is to summarize the clinical efficacy of TCM under the guidance of TCM theory,and it possess important guiding significance for the clinical use of TCM.Comparing with the modern medical system,the TCMsystem was different from western medicine in diagnosis and treatment modes,and the disease targets of TCM maybe more extensive than that of western medicine.Based on the traditional efficacy of TCM,combined with modern means of science and technology,the research on material basis and pharmacological mechanism of TCM was beneficial to discovery the new targets,new mechanism,new material and the secondary development of new drug of TCM.Furthermore,it also has far-reaching significance on interpret the modern scientific connotation of TCM efficacy.Therefore,deriving from the traditional efficacy of TCM,the research of modern pharmacodynamic material basisisthesource for original research.

Traditional Chinesemedicine(TCM);Traditional efficacy;Pharmacodynamic substances;Newdrug discovery

10.11842/wst.2017.09.001

R09

A

2017-08-11

修回日期：2017-09-05

＊ 國家自然科學(xué)基金面上項目（81774150）：以生脈制劑為例探討名方制劑“病-證相關(guān)”精準(zhǔn)治療生物學(xué)基礎(chǔ)的研究方法，負(fù)責(zé)人：余伯陽。

＊＊ 通訊作者：余伯陽，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：中藥及復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制研究。

（責(zé)任編輯：張娜娜，責(zé)任譯審：王 晶）