IgG4相關(guān)性疾病3例特征及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

武加標(biāo)　任敏　趙東寶

【關(guān)鍵詞】 IgG相關(guān)性疾病；自身免疫性胰腺炎；IgG4相關(guān)性腎??；IgG4相關(guān)性肺疾病

IgG4相關(guān)性疾?。↖gG4-related disease，IgG4-RD）

近年被陸續(xù)報(bào)道，臨床表現(xiàn)多樣，可累及呼吸系統(tǒng)、腎臟、肺、垂體等多個(gè)臟器，主要特征為血中IgG4升高，組織中IgG4陽(yáng)性的漿細(xì)胞浸潤(rùn)等共同特征的全身性疾病。本文回顧分析3例IgG4-RD患者臨床表現(xiàn)和特征，以期提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)及診療水平。

1 病例資料

【病案1】患者，男，38歲，以間斷發(fā)作性胸痛胸悶11個(gè)月余于2014年8月2日入院?；颊?014年4月初因感冒后出現(xiàn)咳嗽、咳黃膿痰，并發(fā)左側(cè)牽拉性胸痛，胸悶不適，發(fā)作呈持續(xù)性，疼痛隨呼吸加重，左側(cè)臥位后疼痛癥狀酌減輕，外院行胸部CT示右下肺占位，肺癌待排。予CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)病理：纖維組織增生伴有玻璃樣變，灶區(qū)肺泡上皮增生伴有多量急、慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)?？紤]肉芽腫性炎，先后給予抗炎、四聯(lián)抗癆治療1個(gè)月欠佳。2014年5月13日外院診斷考慮嗜酸性腸炎肺累及可能，給予醋酸潑尼松30 mg，每日1次，口服，每2周遞減5 mg維持40 d，發(fā)作性胸痛無(wú)好轉(zhuǎn)，行支氣管鏡病理傾向炎癥性病變，抗感染仍無(wú)緩解。于2014年8月2日就診本院，既往史：曾于2012年因腸梗阻行回盲部切除術(shù)，病理提示嗜酸性腸炎。生命體征平穩(wěn)，左肋下壓痛，雙肺呼吸音清晰，未聞及明顯干濕啰音，心率

84次·min-1，律齊，未聞及病理性雜音。腹軟，右下腹正中線旁2 cm見(jiàn)一長(zhǎng)10 cm的手術(shù)瘢痕，肝脾肋下未及，雙下肢無(wú)水腫。血常規(guī)示白細(xì)胞（WBC）5.54×109·L-1，血紅蛋白（Hb）106 g·L-1，血小板計(jì)數(shù)（PLT）405×109·L-1；二便常規(guī)正常，紅細(xì)胞沉降率（ESR）53 mm·h-1，C-反應(yīng)蛋白（CRP）79.2 mg·L-1，IgG 16.8 g·L-1（參考值7～

16 g·L-1），IgG4亞型2.25 g·L-1（參考值0.03～

2.00 g·L-1）。肝腎功能，TSPOT.TB陰性，ANA、

抗ENA譜、ANCA及自身免疫性肝炎全套均正常，胸部CT示右肺中葉炎癥。肺穿刺病理：免疫熒光顯示IgG4 + 陽(yáng)性細(xì)胞 > 50個(gè)·HP-1，IgG4+/IgG+ > 40%。右中肺及原單位穿刺免疫組化診斷：（右中肺）送檢穿刺組織2次均見(jiàn)纖維組織增生，少量淋巴細(xì)胞灶性浸潤(rùn)較多漿細(xì)胞浸潤(rùn)，結(jié)合回盲部病變免疫組化及免疫熒光檢測(cè)考慮IgG4相關(guān)硬化病可能，比對(duì)2012年腸梗阻病理切片與肺穿刺病理切片行免疫組化及熒光，綜合考慮IgG免疫相關(guān)性肺疾病。診斷：IgG4相關(guān)性肺疾病。給予甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊每月1次，共11次，總劑量達(dá)10.8 g，復(fù)查ESR、CRP、IgG4

正?！，F(xiàn)激素為甲潑尼龍片4 mg，隔日1次維持，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，偶有吸氣時(shí)胸痛。一直門診隨訪。

【病案2】患者，男，54歲，因間斷性眼瞼水腫2年余于2014年12月8日入院?；颊?年前無(wú)誘因出現(xiàn)眼瞼水腫，無(wú)腰痛、乏力，當(dāng)時(shí)未處理水腫自行消退。23 d前因受涼感冒就診予阿奇霉素治療，眼瞼水腫再發(fā)，查血常規(guī)示嗜酸性粒細(xì)胞2.32×109·L-1，血肌酐（Scr）148 μmol·L-1（參考值50～110 μmol·L-1），尿素氮（BUN）13.1 mmol·L-1

（參考值2.5～6.5 mmol·L-1），IgG 36.80 g·L-1，

IgG4 31.40 g·L-1，ANA、ENA譜、ANCA陰性，診斷為慢性腎衰竭（CKD3期），予醋酸潑尼松35 mg，復(fù)方α-酮酸片，碳酸氫鈉治療，擬IgG4-RD收治入院。既往有支氣管哮喘病史

21年，予沙美特羅替卡松吸入劑治療。曾有過(guò)敏性支氣管肺曲霉菌病史10年，間斷口服伊曲康唑200 mg，每日2次。查體：生命體征平穩(wěn)，精神萎靡，兩肺呼吸音粗糙，未聞及干濕啰音，雙下肢無(wú)水腫。實(shí)驗(yàn)室及特殊檢查：WBC 10.13×109·L-1，

Hb 111 g·L-1，PLT 211×109·L-1，二便常規(guī)正常，ESR 58 mm·h-1，CRP 2.99 mg·L-1，類風(fēng)濕因子（RF）784 IU·mL-1，IgG 36.8 g·L-1，IgA 0.51 g·L-1（參考值0.7～4.0 g·L-1），C3 0.14 g·L-1（參考值0.79～1.50 g·L-1），C4 0.14 g·L-1（參考值0.14～

0.38 g·L-1），IgG4亞型27.4 g·L-1。肝功能、血脂、尿酸正常。腎功能：BUN 12.8 mmol·L-1，Scr

148 μmol·L-1。ANA、抗ENA譜、ANCA及自身免疫性肝炎全套均正常。腮腺ECT示右側(cè)腮腺功能正常。胸部CT示雙肺炎癥，兩側(cè)局部間質(zhì)纖維化，胸膜局部增厚。腎鏡檢示個(gè)別腎小球體積大，細(xì)胞數(shù)80～100個(gè)/球，毛細(xì)血管袢開(kāi)放良好，未硬化腎小球系膜細(xì)胞及基質(zhì)局灶性節(jié)段性輕至中度增生，偶見(jiàn)成對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞，無(wú)明顯球囊粘連，系膜區(qū)、內(nèi)皮下及上皮下未見(jiàn)明顯嗜復(fù)紅蛋白沉積，毛細(xì)血管壁無(wú)明顯增厚，腎小球上皮細(xì)胞胞漿腫脹、顆粒變性，可見(jiàn)灶狀分布萎縮的腎小管，部分代償性擴(kuò)張，腎間質(zhì)灶性水腫，見(jiàn)較多IgG4陽(yáng)性的細(xì)胞浸潤(rùn)（每高倍鏡視野 > 30個(gè)），偶見(jiàn)嗜酸粒細(xì)胞，面積 < 25%，小動(dòng)脈無(wú)明顯增厚。免疫熒光：IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q、Fib、κ、λ、IgG4、IgG1、HBcAg均陰性。COIV沿腎小球、鮑曼氏囊壁及腎小管壁陽(yáng)性，病理診斷考慮IgG相關(guān)性疾病。診斷：①IgG4相關(guān)性腎疾??；②慢性腎臟病3期；③過(guò)敏性支氣管肺曲霉菌病；④支氣管哮喘。給予醋酸潑尼松40 mg，每日1次；并加用硫唑嘌呤50 mg，每日2次；伊曲康唑20 mL，每日2次，口服治療。

2015年6月20日復(fù)查腎功能：BUN 11.9 mmol·L-1，

Scr 112 μmol·L-1，IgG4 7.81 g·L-1。以醋酸潑尼松20 mg，每日1次；硫唑嘌呤50 mg，每日2次維持。病情平穩(wěn)，門診隨訪中。

【病案3】患者，女，62歲，因惡心乏力1個(gè)月，

腹痛伴皮膚鞏膜黃染10 d于2015年3月21日入院。患者1個(gè)月來(lái)出現(xiàn)惡心、乏力，10 d來(lái)出現(xiàn)上腹持續(xù)性隱痛，無(wú)放射痛，伴皮膚鞏膜黃染，尿色呈濃茶色，外院查肝功能：總膽紅素（TBIL）170 μmol·L-1（參考值2～18 μmol·L-1），谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）1502 U·L-1，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST） 1278 U·L-1，堿性磷酸酶（ALP）252 U·L-1。腹部CT：膽囊炎伴膽囊周圍積液，回盲部腸壁及右側(cè)結(jié)腸旁筋膜增厚，胰頭形態(tài)飽滿?？紤]為梗阻性黃疸，予禁食、抗感染、保肝并減輕膽汁淤積、糾正電解質(zhì)紊亂對(duì)癥支持，癥狀無(wú)緩解，多次復(fù)查肝功能示TBIL進(jìn)行性上升，收治入院。既往闌尾切除術(shù)后10年，查體：全身皮膚黏膜黃染，鞏膜黃染，腹平軟，右上腹及劍突下有壓痛反跳痛，肝區(qū)叩擊痛陽(yáng)性，肝臟可觸及，肋下2 cm，Murphy征陰性，腸鳴音4次·min-1。雙下肢無(wú)水腫。2015年

3月22日實(shí)驗(yàn)室及特殊檢查：尿常規(guī)示pH = 7.0，尿膽紅素150 μmol·L-1，尿蛋白陰性，尿蛋白/肌酐0.45（參考值0.2）；血常規(guī)、大便常規(guī)正常，ESR、CRP正常，血淀粉酶95 U·L-1，血脂肪酶

571.3 U·L-1，IgG 20.5 g·L-1，IgM 4.43 g·L-1（參考值0.46～3.04 g·L-1），C3 0.35 g·L-1，C4正常，IgG4亞型3.4 g·L-1。肝功能：TBIL 314.4 μmol·L-1，

直接膽紅素243 μmol·L-1，ALT 526 U·L -1，AST 509 U·L-1，ALP 150 U·L-1，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶150 U·L-1，腎功能、血脂、LDH、甲戊肝抗體、乙肝均正常，腫瘤標(biāo)志物CA199等正常，ANA陽(yáng)性，均質(zhì)型，抗RNP抗體陽(yáng)性，抗肝腎微粒體抗體陽(yáng)性，抗早幼粒細(xì)胞白血病蛋白抗體（anti-PML）陽(yáng)性，抗線粒體抗體M2亞型（AMA-M2）、抗線粒體BPO抗體（anti-BPO）、抗SSA抗體、抗SSB抗體均陰性。MRCP：膽囊結(jié)石，膽總管無(wú)明顯擴(kuò)張，胰管彌漫性狹窄，腹腔少量積液，腹壁皮下氣腫。診斷：①IgG4相關(guān)性疾?。ㄗ陨砻庖咝砸认傺?/p>

1型，自身免疫性肝炎）；②膽囊結(jié)石伴急性膽囊炎。急診留觀予禁食，抗感染，抑酸護(hù)胃，醋酸奧曲肽抑酶，同時(shí)保肝、退黃，后予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，每日1次，治療4 d；再每日

2次，治療4 d；再每日1次，治療8 d。硫唑嘌呤

50 mg，每日2次，口服；熊去氧膽酸軟膠囊

200 mg，每日2次，口服；補(bǔ)鈣對(duì)癥支持。

2015年4月16日復(fù)查肝功能：TBIL 115.2 μmol·L-1，

ALT 77 U·L-1，AST 58 U·L-1，ALP 121 U·L-1，皮膚鞏膜黃染明顯好轉(zhuǎn)。隨訪至今，血清IgG4水平和肝功能正常，激素維持為甲潑尼龍片16 mg，每日1次，口服；硫唑嘌呤50 mg，每日2次，口服。持續(xù)隨訪中。

2 討 論

早在1961年法國(guó)Sarles等首次描述1例胰腺炎與自身免疫相關(guān)伴有高球蛋白血癥；隨后1978年

NaKano等報(bào)道1例米庫(kù)利茲病自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP），且激素對(duì)其治療有效[1]；直到2001年Hamano認(rèn)為與IgG4相關(guān)；10年后提出IgG4-RD共識(shí)，發(fā)病多為50歲以上男性（男女之比為3.7～5.7∶1），至今國(guó)內(nèi)未有流行病學(xué)研究。IgG4-RD發(fā)病機(jī)制尚不明確，但普遍認(rèn)為是Th2及調(diào)劑性T細(xì)胞起重要作用[2]。

IgG4-RD診斷需組織病理學(xué)和血清學(xué)及臨床表現(xiàn)（臟器的腫大），2011年日本學(xué)者把血清IgG4 > 1.35 g·L-1納入診斷標(biāo)準(zhǔn)。然這并非特異，因淋巴細(xì)胞的異常激活，增加的IgG4也可見(jiàn)于異位性皮炎、天皰瘡、哮喘、多中心性Castleman病和腫瘤等，組織病理上IgG4與漿細(xì)胞可以在各樣非特異性炎癥疾病中被發(fā)現(xiàn)[3]。診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：①單個(gè)或多個(gè)器官?gòu)浡阅[脹。②血清學(xué)提示升高的IgG4（ > 135 mg·dL-1）。③病理組織學(xué)：淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化，IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)明顯（IgG4+/IgG+細(xì)胞 > 40%）。明確診斷IgG4-RD需滿足以上3條。本病對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好[4]。

IgG4-RD受累的臟器不同臨床表現(xiàn)呈多樣化，許多疾病都與其相關(guān)聯(lián)，如累及肺可以表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎，腎臟的間質(zhì)性腎炎、膀胱炎等，消化系統(tǒng)的自身免疫性胰腺炎和硬化性膽管炎等，其他疾病和臟器如腹膜后纖維化、主動(dòng)脈周圍炎、米庫(kù)利茲病、甲狀腺和垂體等均可波及。以本文3例患者的特征分析如下。

病案1為肺部受累的IgG4-RD（IgG4-related lung disease，IgG4-RLD），易誤診為其他肺疾?。ㄈ缃Y(jié)核、肺癌）[5]，影像學(xué)IgG4-RD肺病變的胸腔內(nèi)受累包括肺實(shí)質(zhì)、氣道、胸膜及縱膈，可累及

1個(gè)或多個(gè)部位。IgG4-RLD影像表現(xiàn)有實(shí)質(zhì)結(jié)節(jié)團(tuán)塊型、圓形磨玻璃型、肺泡間質(zhì)型和支氣管血管

4種形態(tài)[6]。后2種系間質(zhì)肺變，即支氣管血管束、小葉間隔及肺泡間隔等處，發(fā)生明顯的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化，病變部位與肺內(nèi)淋巴系統(tǒng)分布一致。典型影像學(xué)改變是支氣管型。CT主要表現(xiàn)為支氣管束腫大、小葉間隔肥厚，反映各支氣管血管束和小葉間隔壁的細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化等。需鑒別的疾病有多中心Castelman病和結(jié)節(jié)病，但僅從影像學(xué)無(wú)法和其他肺疾病鑒別[7]，需結(jié)合IgG4血清水平和組織病理方可甄別。肺活檢組織病理學(xué)有助于證實(shí)疾病的診斷。

IgG4相關(guān)的腎病變（IgG4-related kidney disease，IgG4-RKD）指IgG4相關(guān)性疾病的腎實(shí)質(zhì)及腎盂發(fā)生的病變。IgG4相關(guān)腎臟疾病有多種形式，最常累及小管間質(zhì)性腎炎[8]，腎小球疾病特別是膜性腎小球腎炎也可看到。其他共存的腎小球疾病如IgA腎病，膜性增生性腎炎被標(biāo)識(shí)[9]。與IgG4-RD相似，IgG4-RKD亦發(fā)生于中老年患者，對(duì)類固醇治療反應(yīng)良好[10]。IgG4-RKD的診斷必須有組織學(xué)特點(diǎn)，即富含漿細(xì)胞浸潤(rùn)且IgG4陽(yáng)性的漿細(xì)胞增多的間質(zhì)性腎炎，同時(shí)至少有以下特征之一（含影像學(xué)、血清學(xué)或其他器官受累的）[11]。而病案2中IgG4-RKD有特征性腎小管間質(zhì)病變對(duì)診斷本病至關(guān)重要，即組織學(xué)表現(xiàn)為間質(zhì)明顯的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，IgG4的漿細(xì)胞浸潤(rùn)是其特征。臨床表現(xiàn)常為腎功能不全起病或腫塊病變，因合并有過(guò)敏性支氣管肺曲霉菌病，治療也是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合伊曲康唑可以緩解和消除急性加重期癥狀，而IgG4-RKD一般為中等劑量激素（醋酸潑尼松30～40 mg·d-1）控制。免疫抑制劑雖會(huì)導(dǎo)致感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，但對(duì)于誘導(dǎo)緩解、防止復(fù)發(fā)有益。筆者隨訪提示，IgG4明顯下降，癥狀明顯緩解，激素聯(lián)合硫唑嘌呤治療顯效，未有復(fù)發(fā)。

IgG4-RD最初被描述為一種胰腺疾病，AIP是自身免疫介導(dǎo)的以胰腺腫大、主胰管不規(guī)則狹窄、血清IgG4升高或自身抗體陽(yáng)性，對(duì)糖皮質(zhì)激素療效好為特征的慢性胰腺炎。2002年日本首次提出AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即主胰管彌漫性不規(guī)則狹窄及胰腺?gòu)浡阅[大，血清學(xué)高球蛋白IgG升高，組織學(xué)有淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)及胰腺纖維化。AIP主要與胰腺癌進(jìn)行鑒別，日本學(xué)者提出體質(zhì)量下降見(jiàn)于胰腺癌，而波動(dòng)性黃疸與唾液腺累及常見(jiàn)于AIP。病案3為老年患者，突出表現(xiàn)為中上腹痛、黃疸癥狀，淀粉酶增高，脂肪酶 > 3倍上限，CT提示胰頭腫大，MRCP未提示膽總管壓迫梗阻，IgG4增高，自身抗體陽(yáng)性，對(duì)激素治療有反應(yīng)，且除外胰腺惡性腫瘤，均印證了AIP診斷?？诜に厥侵委烝IP首選且有效的方法，報(bào)道認(rèn)為糖皮質(zhì)激素不僅可以證實(shí)AIP的診斷，亦可緩解梗阻性黃疸等癥狀、改善組織結(jié)構(gòu)的異常?？紤]到胰腺組織活檢和患者接受困難，治療期間監(jiān)測(cè)IgG4水平，形態(tài)學(xué)變化和血清學(xué)水平正?？梢允峭Ｋ幍闹刚?。3年內(nèi)停用激素。低劑量的激素維持治療可以減少?gòu)?fù)發(fā)。我們的隨訪患者肝功能趨于正常，激素低劑量維持中，有報(bào)道預(yù)后雖好于其他慢性胰腺炎，但有復(fù)發(fā)可能，提醒需長(zhǎng)期嚴(yán)密隨訪發(fā)生胰腺癌的可能。

迄今沒(méi)有隨機(jī)對(duì)照研究治療IgG4-RD的循證依據(jù)，一致的共識(shí)是糖皮質(zhì)激素治療IgG4-RD反應(yīng)良好。日本推薦醋酸潑尼松0.6 mg·kg-1維持2～4周，逐漸減少到每日5 mg維持3～6個(gè)月，然后每日2.5～5 mg維持3年。而美國(guó)梅奧診所推薦短期方案，前4周每日40 mg，后7周每周減5 mg，至11周末完全撤掉激素。也有報(bào)道對(duì)激素抵抗或治療無(wú)反應(yīng)或疾病進(jìn)展的需盡早加用免疫抑制劑（甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和嗎替麥考酚酯），甚至利妥昔單抗和阿達(dá)木單抗均取得理想效果[12-13]；且國(guó)內(nèi)有報(bào)道甲氨蝶呤聯(lián)合雷公藤多苷助力激素減量治療IgG4-RD[14]。文中病案是激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，尤其是病案1除了累及肺，累及結(jié)腸亦與IgG4相關(guān)，系統(tǒng)性運(yùn)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑防止復(fù)發(fā)。筆者選用每月環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)緩解，迄今預(yù)后可，無(wú)復(fù)發(fā)。對(duì)IgG4-RLD患者需時(shí)刻警惕相關(guān)腫瘤的發(fā)生，尤其是肺癌。隨訪血清IgG4水平常常預(yù)示著復(fù)發(fā)，尤其AIH患者，復(fù)發(fā)率在25%～50%。從后續(xù)的隨訪及藥物證實(shí)：病案1隨訪7個(gè)月癥狀有緩解，IgG4降至正常，提示治療有效。病案2，3隨訪均未提示疾病

復(fù)發(fā)。

總之，IgG4-RD是一組臨床綜合征。隨著研究的深入，不斷被報(bào)道和認(rèn)識(shí)。然具體每個(gè)臟器（如肺、腎臟、胰腺）需鑒別相關(guān)疾病，尤其是排除腫瘤或合并腫瘤時(shí)需時(shí)刻警惕。激素對(duì)IgG4-RD的維持治療應(yīng)是最優(yōu)的治療策略。隨著樣本量的增多，需評(píng)估IgG4-RD可供量化，疾病活動(dòng)標(biāo)志物。另外，必須看到，本病病因未闡明，雖近年研究認(rèn)識(shí)不斷深入，然而不可否認(rèn)對(duì)治療的反應(yīng)缺乏長(zhǎng)期隨訪，預(yù)后尚不清，尚缺大規(guī)模循證依據(jù)支持。

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收稿日期：2016-07-14；修回日期：2016-08-21