中晚期可切除食管癌術(shù)后放化療與單純手術(shù)對(duì)比的Meta分析

張遠(yuǎn)凈++++++吳雙++++++岳國(guó)軍++++++柏玉舉++++++馬虎++++++王榮桃++++++李寧

[摘要] 目的 對(duì)比中晚期可切除食管癌術(shù)后放化療與單純手術(shù)兩種治療模式的療效及安全性，尋找更有效的治療模式，為指導(dǎo)臨床實(shí)踐提供理論依據(jù)。 方法 計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library、Embase、PubMed、Web of Science、CBM、CNKI，同時(shí)輔佐其他檢索途徑，檢索2016年10月20日前所有關(guān)于對(duì)比食管癌術(shù)后放化療與單純手術(shù)的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（RCT）。采用Cochrane質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Review Manager 5.3軟件。 結(jié)果 共納入5個(gè)RCTs，Meta分析結(jié)果顯示：1年生存率（OR=1.63，95%CI：1.17～2.28，P=0.004）、3年生存率（OR=2.18，95%CI：1.60～2.97，P < 0.00001）、5年生存率（OR=2.08，95%CI：1.48～2.92，P < 0.0001）、10年生存率（OR=2.20，95%CI：1.21～4.01，P=0.010）及局部復(fù)發(fā)率（OR=0.28，95%CI：0.18～0.43，P < 0.00001），兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后放化療組優(yōu)于單純手術(shù)組；術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率（OR=1.10，95%CI：0.61～1.97，P=0.75）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（OR=0.75，95%CI：0.49～1.14，P=0.18），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組相似。 結(jié)論 中晚期可切除食管癌術(shù)后放化療療效及安全性優(yōu)于單純手術(shù)治療，但仍需多中心、大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

[關(guān)鍵詞] 食管癌；術(shù)后放化療；單純手術(shù)；隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)；Meta分析

[中圖分類號(hào)] R734 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）02（b）-0094-05

[Abstract] Objective To compare the effectiveness and safety of postoperative chemoradiation versus surgery alone for locally advanced esophageal cancer， find a more effective treatment mode， in order to provide theoretical basis for clinical practice. Methods A meta-analysis was performed using trials identified through the Cochrane Library， Embase， PubMed， Web of Science， CBM， CNKI， as well as other auxiliary retrieval， and collected the RCTs comparing postoperative chemoradiation with surgery alone in locally advanced esophageal cancer until 20 October 2016. The quality of study was evaluated with Cochrane quality standards， and statistical analysis was performed using Review Manager software， version 5.3. Results 5 RCTs were analyzed in the study. Meta-analysis showed that the differences of 1-year survival rate （OR=1.63， 95%CI： 1.17-2.28， P=0.004）， 3-year survival rate （OR=2.18， 95%CI： 1.60-2.97， P < 0.00001）， 5-year survival rate （OR=2.08， 95%CI： 1.48-2.92， P < 0.0001）， 10-year survival rate （OR=2.20， 95%CI： 1.21-4.01， P=0.010）， local recurrence rate （OR=0.28， 95%CI： 0.18-0.43， P < 0.00001） were statistically significant between the two groups， which in the postoperative chemoradiation group were superior to the surgery alone group. The differences of surgical complication rate （OR=1.10， 95%CI： 0.61-1.97， P=0.75）， distant metastasis rate （OR=0.75， 95%CI： 0.49-1.14， P=0.18） were not statistically significant between the two groups. Conclusion The postoperative chemoradiation can provide benefits in effectiveness and safety for locally advanced esophageal cancer than surgery alone， but it is still required for verification through multi-center and large sample randomized clinical trials.

[Key words] Esophageal cancer； Postoperative chemoradiation； Surgery alone； Randomize controlled trial； Meta-analysis

食管癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一[1-5]，惡性程度高，預(yù)后差，總體5年生存率不足20%[6-7]，局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致治療失敗的主要原因[8]。Tis-1N0M0食管癌患者可行單純手術(shù)治療[9-10]，而中晚期可切除食管癌單純手術(shù)效果不佳，單純手術(shù)的局部復(fù)發(fā)率近50%[11]，需結(jié)合放化療[12]提高療效。在國(guó)外，中晚期可切除的食管癌新輔助放化療廣泛開展，Meta分析顯示，新輔助放化療較單純手術(shù)，可明顯提高R0切除率，延長(zhǎng)總生存期（OS）[13-14]。因食管癌存在明顯地域性[15]，國(guó)外以腺癌居多，國(guó)內(nèi)以鱗癌居多，食管癌的診治指南[9-10]也不盡相同，目前國(guó)內(nèi)絕大多數(shù)中晚期可切除食管癌初始的治療方式仍為手術(shù)治療。

中晚期可切除食管癌的治療模式存在較大爭(zhēng)議，多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)認(rèn)為，術(shù)后放化療可提高生存率、降低局部復(fù)發(fā)率[16-18]，但《中國(guó)食管癌規(guī)范化診治指南》[9]僅推薦術(shù)后病理殘端鏡下陽(yáng)性或切除長(zhǎng)度不足需進(jìn)行術(shù)后放療或術(shù)后放化療，其中中上段傾向于放化療，下段傾向于觀察。國(guó)外僅推薦非R0切除者行術(shù)后放化療（限術(shù)前未行放化療）[10]。本文旨在對(duì)比中晚期可切除食管癌術(shù)后放化療與單純手術(shù)的療效及安全性，尋找治療食管癌的有效模式。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究對(duì)象（P）：中晚期可切除食管癌患者；干預(yù)措施（I）：治療方式為術(shù)后放化療或單純手術(shù)治療；對(duì)照方案（C）：術(shù)后放化療對(duì)比單純手術(shù)；結(jié)局指標(biāo)（O）：生存率、局部復(fù)發(fā)率等；研究類型（S）：公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，語(yǔ)種為中文和英文。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①中晚期不可切除食管癌患者；②干預(yù)措施不是術(shù)后放化療對(duì)比單純手術(shù)；③不是隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，如綜述、非隨機(jī)臨床對(duì)照研究等；④研究的結(jié)局指標(biāo)和本Meta分析所關(guān)注的不一致。

1.2 檢索方法及策略

計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library、Embase、PubMed、Web of Science、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（China Biology Medicine，CBM）、中國(guó)知網(wǎng)（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索詞包括“esophageal Neoplasm，esophagus cancer，postoperative chemoradiation，radiochemotherapy，surgery，術(shù)后放化療，輔助放化療，同期放化療，手術(shù)”等。采用自由詞與主題詞相結(jié)合，并根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)實(shí)際情況調(diào)整。另外，通過(guò)Google Scholar、百度學(xué)術(shù)等查找相關(guān)的文獻(xiàn)，最后一次檢索日期為2016年10月20日。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1 文獻(xiàn)篩選 將檢索結(jié)果導(dǎo)入“醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)王”中，由2名研究者獨(dú)立篩選，并交叉核查，若意見(jiàn)不一致時(shí)征求第3名研究者意見(jiàn)，確定最終納入文獻(xiàn)。

1.3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)由2名研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)，采用Cochrane質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、不完全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇性結(jié)局報(bào)告和其他偏倚6個(gè)方面。

1.4 發(fā)表偏倚

對(duì)納入的研究行漏斗圖分析，5項(xiàng)研究的散點(diǎn)圖分布基本對(duì)稱，存在發(fā)表偏倚可能性小。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Manager 5.3行Meta分析。如P > 0.10，I2 < 50%，表明各研究間同質(zhì)（無(wú)異質(zhì)性），選擇固定效應(yīng)模型；若P < 0.10，I2 > 50%，則各研究間存在異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來(lái)源，必要時(shí)做敏感性分析，盡量消除異質(zhì)性，對(duì)異質(zhì)性來(lái)源文獻(xiàn)仍無(wú)法消除的可選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。以比值比（OR）及95%可信區(qū)間（CI）表示各效應(yīng)量的合并結(jié)果，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初次檢索共1155篇文獻(xiàn)，導(dǎo)入“醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)王”刪除重復(fù)文獻(xiàn)后剩1147篇，閱讀文題及摘要后刪除113篇綜述或系統(tǒng)評(píng)價(jià)、82篇研究對(duì)象不符合文獻(xiàn)、947篇干預(yù)措施不符合要求文獻(xiàn)，最終納入5篇[16-20]隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（RCT）。

2.2 納入文獻(xiàn)基本情況

共納入5項(xiàng)[16-20]研究，術(shù)后放化療組467例，單純手術(shù)組380例，兩組基線資料具可比性。納入研究的基本情況，見(jiàn)表1。

2.3 研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

各研究組間一般情況基本匹配，具可比性。所有納入研究均寫明隨機(jī)分組，1項(xiàng)[18]研究采用計(jì)算機(jī)生成隨機(jī)數(shù)字法分組，余研究文中信息未描述隨機(jī)分組方法；所有研究中均未描述分配隱藏相關(guān)信息；對(duì)受試者、研究人員與結(jié)局評(píng)價(jià)者是否施盲，納入的文獻(xiàn)沒(méi)有相關(guān)信息；在不完全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)報(bào)道的評(píng)價(jià)中，有1項(xiàng)[20]研究失訪人數(shù)較多，可能對(duì)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)有輕微影響；所有研究均認(rèn)為沒(méi)有選擇性結(jié)局報(bào)告風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)圖1。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 生存率

2.4.1.1 總體1、3、5、10年生存率 有5項(xiàng)[16-20]研究統(tǒng)計(jì)了兩治療組1、3、5年生存率，2項(xiàng)[17-18]研究統(tǒng)計(jì)了10年生存率，異質(zhì)性檢驗(yàn)均提示無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，1年生存率（OR=1.63，95%CI：1.17～2.28，P=0.004）、3年生存率（OR=2.18，95%CI：1.60～2.97，P < 0.000 01）、5年生存率（OR=2.08，95%CI：1.48～2.92，P < 0.0001）、10年生存率（OR=2.20，95%CI：1.21～4.01，P=0.010），兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后放化療組優(yōu)于單純手術(shù)組。見(jiàn)圖2。

2.4.1.2 生存率亞組分析 將根治術(shù)、姑息術(shù)1、3、5年生存率分別合并[19-20]。異質(zhì)性檢驗(yàn)均提示無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。根治術(shù)1年生存率（OR=1.46，95%CI：0.84～2.52，P=0.18）、根治術(shù)3年生存率（OR=1.72，95%CI：0.96～3.09，P=0.07），兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；根治術(shù)5年生存率（OR=2.32，95%CI：1.13～4.74，P=0.02），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后放化療組優(yōu)于單純手術(shù)組。見(jiàn)圖3A～C。

姑息術(shù)1年生存率（OR=2.02，95%CI：1.15～3.56，P=0.01）、姑息術(shù)3年生存率（OR=8.35，95%CI：2.82～24.70，P=0.0001）、姑息術(shù)5年生存率（OR=19.52，95%CI：2.48～153.39，P=0.005），兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后放化療組優(yōu)于單純手術(shù)組。見(jiàn)圖3D～F。

2.4.2 安全性

2項(xiàng)[16-18]研究報(bào)道了術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，4項(xiàng)[16-18，20]研究報(bào)道了局部復(fù)發(fā)率，3項(xiàng)[16-18]研究報(bào)道了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，異質(zhì)性檢驗(yàn)均提示無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率（OR=1.10，95%CI：0.61～1.97，P=0.75），兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；局部復(fù)發(fā)率（OR=0.28，95%CI：0.18～0.43，P < 0.00001），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，單純手術(shù)組高于術(shù)后放化療組；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（OR=0.75，95%CI：0.49～1.14，P=0.18），兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖4。

3 討論

目前國(guó)內(nèi)大多數(shù)可切除的中晚期食管癌初始的治療方式為手術(shù)治療，對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性的推薦行術(shù)后放化療[9]；國(guó)外推薦非R0切除者行術(shù)后放化療（限術(shù)前未行放化療）[10]。本次Meta分析共納入5項(xiàng)RCTs（4項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究、1項(xiàng)國(guó)外研究），鱗癌567例，占已知病理類型的100%。Meta分析顯示：①與單純手術(shù)相比，中晚期可切除食管癌術(shù)后放化療可提高1、3、5、10年生存率，降低局部復(fù)發(fā)率，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率兩組相似，總體來(lái)說(shuō)中晚期可切除食管癌術(shù)后放化療優(yōu)于單純手術(shù)。②亞組分析顯示：根治術(shù)1、3年生存率兩組相似，根治術(shù)5年生存率術(shù)后放化療組優(yōu)于單純手術(shù)組；而姑息術(shù)1、3、5年生存率術(shù)后放化療組均優(yōu)于單純手術(shù)組，故建議行術(shù)后放化療，特別是姑息術(shù)后。根據(jù)本次Meta分析結(jié)果，推薦術(shù)后放化療用于中晚期可切除食管癌患者，以提高生存率、降低局部復(fù)發(fā)率。

影響本次Meta分析論證強(qiáng)度的因素有：①納入的其中1項(xiàng)[20]研究，失訪人數(shù)多，使結(jié)果可信度降低。②亞組分析根治術(shù)、姑息術(shù)生存率時(shí)，僅2項(xiàng)[19-20]研究可合并相關(guān)數(shù)據(jù)，使該項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)可信度降低。③Meta分析遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、局部并發(fā)癥發(fā)生率時(shí)，因納入研究少，使該項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)可信度降低。④受檢索語(yǔ)言限制等因素，可能存在漏檢文獻(xiàn)。

綜上所述，中晚期可切除食管癌推薦行術(shù)后放化療，可延長(zhǎng)生存率，降低局部復(fù)發(fā)率，但仍需多中心、大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

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