重組人腦利鈉肽對慢性心力衰竭患者血漿sRAGE、NF—κB及心功能的影響

谷晨星++++++黃黨生++++++孫紅巖

[摘要] 目的 探討重組人腦利鈉肽（rhBNP）對慢性心力衰竭患者血漿可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（sRAGE）、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）及心功能的影響。 方法 選取2014年1月～2016年2月于解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院住院治療的86例慢性心力衰竭患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（n=43）和rhBNP組（n=43）。對照組給予硝酸甘油治療，rhBNP組在對照組基礎(chǔ)上加用rhBNP治療。觀察兩組的臨床療效及不良反應(yīng)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血漿sRAGE、NF-κB水平，分析兩組患者治療前后心功能及血漿sRAGE、NF-κB水平。 結(jié)果 rhBNP組總有效率（83.7%）顯著高于對照組（65.1%）（P < 0.05）。兩組治療后左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室內(nèi)徑（LADD）明顯低于治療前（P < 0.01），心指數(shù)（CI）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）明顯高于治療前（P < 0.05或P < 0.01）。與對照組治療后比較，rhBNP組各心功能指標(biāo)改善更明顯（P < 0.05或P < 0.01）。兩組治療后血漿sRAGE、NF-κB較治療前降低（P < 0.05或P < 0.01）；與對照組治療后比較，rhBNP組血漿sRAGE、NF-κB水平改善更明顯（P < 0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 rhBNP治療可有效改善心功能，降低慢性心力衰竭患者血漿sRAGE、NF-κB水平。

[關(guān)鍵詞] 重組人腦利鈉肽；慢性心力衰竭；可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體；核轉(zhuǎn)錄因子-κB

[中圖分類號] R541.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）02（b）-0063-04

[Abstract] Objective To investigate the influence of recombinant human brain sodium peptide （rhBNP） on plasma soluble receptor for advanced glycation endproducts （sRAGE）， nuclear factor-κB （NF-κB） and heart function in patients with chronic heart failure. Methods 86 patients with chronic heart failure from January 2014 to February 2016 in the First Affiliated Hospital of General Hospital of PLA were enrolled and randomly divided into control group （n=43） and rhBNP group （n=43）. Nitroglycerin was used in control group， rhBNP was applied in rhBNP group on the basis of control group. Clinical effects and adverse drug reactions were observed in two groups. The levels of plasma sRAGE and NF-κB were measured by ELISA. The cardiac function and plasma sRAGE， NF-κB levels before and after treatment in two groups were analyzed. Results Total effective rate in rhBNP group （83.7%） was higher than that in control group （65.1%） （P < 0.05）. After treatment， LVESD， LVEDD and LADD in two groups were significantly lower than before treatment （P < 0.01）， CI and LVEF in two groups were significantly higher than before treatment （P < 0.05 or P < 0.01）. Compared with control group after treatment， improvement of cardiac function index in rhBNP group was more obvious （P < 0.05 or P < 0.01）. After treatment， the levels of plasma sRAGE and NF-κB in two groups were significantly lower than before treatment （P < 0.05 or P < 0.01）. Compared with control group after treatment， improvement of plasma sRAGE and NF-κB in rhBNP group were more obvious （P < 0.05）. There was no significant difference in incidence rate of adverse reaction between two groups （P > 0.05）. Conclusion rhBNP may improve cardiac function， and reduce the levels of plasma sRAGE and NF-κB in the patients with chronic heart failure.

[Key words] Recombinant human brain sodium peptide； Chronic heart failure； Soluble receptor for advanced glycation endproducts； Nuclear factor-κB

慢性心力衰竭（CHF）是各種心血管疾病發(fā)展的最后階段，患者常在休息或輕微活動后，即出現(xiàn)心力衰竭癥狀，表現(xiàn)為胸悶、氣喘、呼吸困難、咳嗽咳痰等，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，目前尚無藥物能逆轉(zhuǎn)其疾病進(jìn)展，死亡率較高。近年來，隨著抗心力衰竭藥物重組人腦利鈉肽（rhBNP）的廣泛應(yīng)用，有關(guān)rhBNP治療急慢性心力衰竭以及相關(guān)機(jī)制的研究逐漸成為熱點。有研究表明，心力衰竭患者血漿可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（sRAGE）、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）明顯增高，與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[1-4]。目前有關(guān)rhBNP對心力衰竭患者sRAGE、NF-κB的影響未見報道。本研究將通過觀察CHF患者應(yīng)用rhBNP治療后對心功能及血漿sRAGE、NF-κB的影響，探討其治療CHF的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月～2016年2月于解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科住院的CHF患者86例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為rhBNP組和對照組，各組43例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)過病史、體檢、心電圖、心臟彩超、胸部X線片等常規(guī)檢查后確診，符合2005年AHA/ACC成人慢性心力衰竭診斷和治療指南；②患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重肝腎功能不全、瓣膜性心臟病以及急性心肌梗死或不穩(wěn)定性心絞痛患者；②有嚴(yán)重心律失常、急性感染、惡性腫瘤等疾病患者。所有患者根據(jù)紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級，經(jīng)超聲心動圖檢測確診，NYHA Ⅱ級29例，Ⅲ級34例，Ⅳ及23例。rhBNP組43例，男29例，女14例，年齡51～82歲，平均（69.4±8.5）歲，NYHA Ⅱ級17例，Ⅲ級16例，Ⅳ級10例；對照組43例，男26例，女17例，年齡53～78歲，平均（68.3±7.6）歲，NYHA Ⅱ級12例，Ⅲ級18例，Ⅳ級13例。兩組患者性別、年齡、心功能分級比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意。

1.2 治療方案

所有患者均給予常規(guī)抗心力衰竭治療，包括臥床休息、吸氧、控制液體入量、強(qiáng)心、利尿劑、血管擴(kuò)張劑、血管轉(zhuǎn)換酶抑制劑以及對照支持等治療。對照組給予硝酸甘油5 μg/（kg·min），持續(xù)泵入，根據(jù)血壓調(diào)整泵速，療程為7 d。rhBNP組在常規(guī)治療及對照組基礎(chǔ)上，給予rhBNP注射液（成都諾迪康生物制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20150204），先以1.5～2 μg/kg負(fù)荷量進(jìn)行推注，再以0.0075～0.01 μg/（kg·min），24 h持續(xù)泵入，根據(jù)血壓調(diào)整泵速，療程為7 d。

1.3 療效判定

根據(jù)文獻(xiàn)報道[5]，判定標(biāo)準(zhǔn)如下。①顯效：心功能改善2級或以上，癥狀及體征基本消失；②有效：心功能改善1級，癥狀及體征減輕；③無效：心功能無改善或者惡化，癥狀及體征無改善?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 心臟功能檢查

所有患者行彩色多普勒超聲心動圖（GE VIVID7）檢查，觀察患者治療前及治療后7 d的左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室內(nèi)徑（LADD）、心指數(shù)（CI）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.5 sRAGE、NF-κB檢測

所有患者在治療前及治療后7 d分別空腹采集靜脈血5 mL，3000 r/min（離心半徑8 cm），離心10 min，取上清分裝于-80℃冰箱保存，集中待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血漿sRAGE、NF-κB含量，試劑盒由北京易科攀博生物科技有限公司提供。嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

rhBNP組顯效13例，有效23例，無效7例，總有效率為83.7%；對照組顯效10例，有效18例，無效15例，總有效率為65.1%；rhBNP組總有效率明顯高于對照組（P < 0.05）。

2.2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較

兩組患者治療后LVESD、LVEDD、LADD明顯低于治療前（P < 0.01），CI、LVEF明顯高于治療前（P < 0.05或P < 0.01）；與對照組治療后比較，rhBNP組患者相關(guān)心功能指標(biāo)改善更明顯（P < 0.05或P < 0.01）。見表1。

2.3 兩組患者治療前后血漿sRAGE、NF-κB水平比較

兩組患者治療后血漿sRAGE、NF-κB較治療前降低（P < 0.05或P < 0.01）；與對照組治療后比較，rhBNP組患者血漿sRAGE、NF-κB水平改善更明顯（P < 0.05）。見表2。

2.4 不良反應(yīng)

兩組患者均無變態(tài)反應(yīng)發(fā)生，rhBNP組低血壓4例，頭痛2例；對照組低血壓3例，頭痛1例；rhBNP組不良反應(yīng)發(fā)生率（14.0%）與對照組（9.3%）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。

3 討論

心力衰竭是心臟疾病發(fā)展到最后的終末階段，臨床上應(yīng)用利尿劑、洋地黃類藥物、擴(kuò)血管藥物等治療，效果一般。rhBNP藥物是一種利用基因重組DNA技術(shù)，從大腸埃希菌中提取合成的無菌凍干制劑[6]。rhBNP是一種人工合成的內(nèi)源性激素，具有排鈉利尿、擴(kuò)張血管、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活及交感神經(jīng)系統(tǒng)、改善腎血流及腎小管功能的作用[7]。近年來，rhBNP治療急慢性心力衰竭的臨床研究越來越多，能有效改善患者心功能，療效較好[8-9]。張霞等[10]研究表明，應(yīng)用rhBNP治療CHF有效率為85.7%，顯著高于對照組的63.5%。熊峰等[11]研究表明，rhBNP可顯著降低CHF患者白細(xì)胞介素-6（IL-6）濃度，機(jī)制可能與其擴(kuò)張全身動靜脈，降低心肌氧耗以及擴(kuò)張冠狀動脈，增加心肌供血供氧，改善心肌缺血情況下炎性細(xì)胞因子釋放有關(guān)。張彬等[12]研究表明，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用凍干rhBNP治療急性心肌梗死合并心力衰竭患者，降低NT-proBNP、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，改善心功能，值得臨床推廣。此外，rhBNP除了改善心力衰竭癥狀、減少水鈉潴留、緩解利尿劑抵抗、降低再入院率外，同時也減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[13-14]。本研究結(jié)果顯示，rhBNP組總有效率明顯高于對照組，兩組治療后LVESD、LVEDD、LADD均明顯降低，CI、LVEF明顯升高，與對照組比較，rhBNP組各心功能指標(biāo)改善更明顯。表明加用rhBNP能顯著提高臨床療效，減輕心室肥厚，明顯改善心功能。

RAGE是一種多配體受體，在多種細(xì)胞表面都有表達(dá)，正常情況下表達(dá)極低，當(dāng)出現(xiàn)病理變化時，如炎癥、血管損傷等，RAGE表達(dá)明顯增加[15]。當(dāng)心肌細(xì)胞受損時，RAGE表達(dá)增加，與配體結(jié)合后引起鈣代謝損害，血管收縮，心肌纖維化等，從而引起心肌收縮舒張功能障礙[16]。郭新穎等[1]研究證實，心力衰竭患者血漿sRAGE水平增高，與心力衰竭的嚴(yán)重程度相關(guān)。表明sRAGE在心力衰竭過程中起一定的作用。Mahajan等[17]研究發(fā)現(xiàn)，sRAGE可減輕氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)，降低血管通透性。心力衰竭時，sRAGE水平增加，具有保護(hù)心肌細(xì)胞的作用[18-19]。NF-κB最初是從B淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的能與免疫球蛋白κ、輕鏈基因κB序列特異性結(jié)合的NF-κB，靜息狀態(tài)下，以同源或異源二聚體形成存在于胞漿中，與抑制性蛋白κB結(jié)合在一起無活性[20]。在病毒、炎性因子等刺激下可激活NF-κB，參與了氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)[21]。研究證實，NF-κB在心力衰竭發(fā)生、發(fā)展過程中起重要的作用[22-23]。CHF患者外周血NF-κB表達(dá)水平顯著增加，與CHF患者心室重構(gòu)嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，也是CHF患者心室重構(gòu)嚴(yán)重程度的獨立影響因素[24-25]。糖基化終末產(chǎn)物通過與RAGE相互作用，可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激，激活多個信號傳導(dǎo)途徑，包括P38通路、NF-κB，造成血管內(nèi)皮損傷[26]。由此也造成sRAGE分泌增多，加劇心肌細(xì)胞損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠心肌組織中NF-κB、RAGE呈高表達(dá)[27]。NF-κB是RAGE的一個啟動子，與RAGE形成正反饋，參與了糖尿病心肌病的進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)充血性心力衰竭。本研究結(jié)果顯示，慢性心力衰竭患者予以治療后，sRAGE、NF-κB水平明顯降低，且rhBNP組下降更為明顯。表明rhBNP可有效降低血漿sRAGE、NF-κB水平，從而減輕炎性反應(yīng)，保護(hù)心肌細(xì)胞。

綜上所述，rhBNP治療CHF效果好，有效改善心功能，降低CHF患者血漿sRAGE、NF-κB水平，可能對心肌細(xì)胞有一定的保護(hù)作用。

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